耗资50亿美元的两款阿尔兹海默症药物，未能显著影响患者认知衰退
撰文 | 王聪
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。
目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。
令人遗憾的是，阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白沉积造成神经元大量死亡。然而，近年来靶向这两个靶点的阿尔兹海默症药物临床试验鲜有成功。
例如，礼来公司开发的靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的阿尔茨海默症药物试验solanezumab在2016年宣布失败。罗氏公司开发的靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的阿尔茨海默症药物试验gantenerumab在2020年宣布失败。据悉，这两款实验性药物研发成本高达50亿美元。
但他们并未对这两款药物完全放弃，对显性遗传性阿尔茨海默症（DIAD）进行进一步临床试验。
2021年6月21日，美国华盛顿大学、布朗大学、印第安纳大学，以及礼来公司、罗氏公司等机构的研究人员合作，在 Nature Medicine 期刊发表了题为：A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease 的临床实验论文。
这项2/3期临床试验显示，罗氏公司开发的预防阿尔茨海默病的试验性药物gantenerumab，及礼来公司开发的预防阿尔茨海默病的试验性药物solanezumab，对显性遗传性阿尔茨海默症（DIAD）患者的认知功能衰退没有显著影响。
显性遗传性阿尔茨海默症（DIAD），是阿尔茨海默症（AD）的一种罕见形式，预计在阿尔兹海默症中的占比不到1%。DIAD患者携带容易罹患此病的基因，其表现出的特征有助于对阿尔兹海默症中无症状和有症状阶段进行干预的研究，了解干预手段是否能延缓或减慢疾病进展。这些特征包括会在某个确切年龄发展出阿尔茨海默失智症，在症状出现前几年就具有该病的病理特征，以及出现导致认知衰退的其他症状的可能性较低。
研究团队让144名显性遗传性阿尔茨海默症（DIAD）患者接受gantenerumab或solanezumab或安慰剂治疗，并进行了7年的对照研究。
虽然这两种药物都能作用于它们的靶标，但与安慰剂组相比，这两种药物都无法明显减缓或预防阿尔兹海默症。不过，由于无症状安慰剂组未出现认知功能衰退，这些药物的治疗潜力仍有待明晰。
此外，虽然无法观察到认知或临床获益是研发有效阿尔兹海默症药物道路上的潜在拦路虎，但gantenerumab组阿尔兹海默症患者的许多生物学特征显著减少，说明对显性遗传性阿尔茨海默症（DIAD）进行早期治疗的潜在益处。
作者最后表示，该试验凸显出有必要对无症状患者群体进行更优化、更灵敏的认知测量，并在更长时间内使用更高剂量以增加药物与靶点的作用。
2021年6月7日，FDA宣布加速审批渤健的单抗药物aducanumab上市，用于治疗阿尔兹海默症源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔兹海默症。这是自2003年以来，FDA批准的首个阿尔兹海默症治疗新药，也是首个能阻止疾病进展的药物。但该药获批后引发巨大争议，多名FDA评审专家辞职抗议。
虽然，aducanumab备受争议，但它的获批对阿尔兹海默症药物研发起到了极大的提振作用。
FDA批准aducanumab仅仅两天之后，阿尔兹海默症药物研发企业 Acumen Pharmaceuticals 递交了IPO申请，计划在纳斯达克上市。
Acumen 此前一直致力于阿尔兹海默症新药研发，其主要候选药物ACU193是选择性靶向可溶性淀粉样蛋白-β 寡聚体的人源化单克隆抗体，预计在2021年启动首次临床试验，用于治疗轻度痴呆症或阿尔茨海默症导致的轻度认知障碍，并计划在明年年底之前产生有关安全性、耐受性的临床数据。
2021年6月14日，Axon Neuroscience 公司在 Nature 子刊 Nature Aging 期刊发表了题为：ADAMANT: a placebo-controlled randomized phase 2 study of AADvac1, an active immunotherapy against pathological tau in Alzheimer’s disease 的临床试验报告。
这项2期临床试验结果显示，靶向Tau蛋白的AADvac1疫苗安全性良好，而且能在轻度阿尔茨海默症患者体内诱导免疫应答。但目前还无法确定AADvac1疫苗对阿尔兹海默症患者认知功能衰退的具体影响。
此外，礼来公司还在积极进行阿尔兹海默症药物研发，2021年3月13日，礼来公司在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Donanemab in Early Alzheimer’s Disease 的2期临床试验论文。
礼来开发的靶向结合N端第2位焦谷氨酸化修饰的β-淀粉样蛋白（Aβ）的Donanemab单克隆抗体，在257例阿尔兹海默症患者参与的2期临床试验中，有131例接受礼来公司开发的Donanemab单抗治疗，剩余126例接受安慰剂治疗，治疗时间为72周。
试验结果表明，患者大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积得到了有效清除，Donanemab单抗达到了其主要终点，认知和日常功能方面，这些有症状的早期阿尔茨海默氏病患者的认知和日常功能的综合量度（iADRS）下降速度减缓了32%。
礼来公司首席科学官 Daniel Skovronsky博士表示对这项研究结果充满信心，这是阿尔茨海默氏病的第一个晚期研究，在初步分析中就达到了其主要终点。Donanemab单抗有可能成为阿尔茨海默氏病的非常重要的治疗方法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01369-8
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708?query=featured_home
来源：E药世界
举报/反馈