16岁少女反复咯血近2年，肺部浸润病灶进行性增多，灌洗液中可见肺含铁血黄素……多
特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一种病因未明的弥漫性肺泡毛细血管出血性疾病，好发于1～7岁儿童，成人少见。该病的病因尚不明确，目前研究多认为其与免疫功能异常相关，此外还可能与遗传、发育、环境和过敏相关[1-2]。肺含铁血黄素沉着症分为原发性肺含铁血黄素沉着症和继发性肺含铁血黄素沉着症，前者包括IPH和肺出血肾炎综合征，后者又包括风湿性心瓣膜病以及其他引起肺内出血的疾患。该病的临床特点为反复发作的咳嗽、呼吸困难、咯血，以及不明原因的缺铁性贫血，影像学多表现为肺实质浸润[3]。IPH目前尚无特效治疗方法，预后不佳，死亡率较高，约为50%[1]，多数患者最终死于肺出血及呼吸衰竭，因此早期诊断、早期治疗尤为重要。现分享我院一例IPH病例的诊治过程，以期增加大家对IPH的认识。
临床资料
患者女，16岁，在校学生，2021年1月6日因「反复咯血近2年，6 d前咯血症状加重，间有气促」就诊并收入我院。2019年5月首次出现咯血，发病后曾辗转就诊于当地多家医院，未能明确咯血病因，2020年11月于外院就诊，行纤维支气管镜（简称纤支镜）检查及肺泡灌洗术，灌洗液中可见肺含铁血黄素，疑诊为IPH，予泼尼松40 mg 1次/d诊断性治疗，自觉效果不佳，期间仍有反复咯血，咯暗红色血块，间有咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，无畏寒、发热、胸闷、胸痛、呕血、便血。
入院后完善实验室检查：血常规：血红蛋白101.0 g/L（低于参考范围低限），白细胞计数8.95×109/L（低于参考范围低限）；凝血功能：凝血酶原时间16.2 s（高于参考范围高限），国际标准化比值1.29（高于参考范围高限），凝血酶原活动度67%（低于参考范围低限）；血管炎指标中抗髓过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3抗体未见异常；甲状腺功能、红细胞沉降率、心肌酶、肝肾功能、血脂、抗肾小球基底膜抗体、C反应蛋白、抗核抗体均未见异常。2021年1月7日胸部CT：① 双肺弥漫分布磨玻璃及网格状高密度伴多发小囊状低密度，纵隔及双肺门多发肿大淋巴结；② 双侧胸膜稍肥厚（图1）。肺功能检查提示肺通气功能在正常范围。
图1：2021年1月7日胸部CT检查像
双肺弥漫分布磨玻璃及网格状高密度伴多发小囊状低密度。
2021年1月11日于局部麻醉下行纤支镜检查，镜下见：左右主支气管及各段支气管通畅，黏膜光滑，黏膜表面散在血性分泌物黏附，未见新生物（图2），于右肺中叶外侧段行肺泡灌洗术，回收血性灌洗液33 mL送检；于右肺下叶前基底段行肺活检术，取3块肺组织活检。2021年1月14日术后病理回报：肺组织活检标本（右肺下叶前基底段肺组织活检）假复层纤毛柱状上皮黏膜显急性及慢性炎。黏膜固有层及肺泡腔内见吞噬含铁血黄素的组织细胞聚集；另见炎性渗出及软骨组织（图3）。肺泡灌洗液细胞学检查：镜下见大量红细胞、少量中性粒细胞、偶见纤毛柱状上皮及较多吞噬含铁血黄素的组织细胞（图4）。确诊IPH。
图2：2021年1月11日纤支镜检查像
气管黏膜表面散在血性分泌物黏附。
图3：肺活检组织病理检查像（苏木精–伊红×100）
黏膜固有层及肺泡腔内见吞噬含铁血黄素的组织细胞聚集。
图4：肺泡灌洗液病理检查像（苏木精–伊红×400）
镜下见较多吞噬含铁血黄素的组织细胞。
2021年1月14日开始予泼尼松75 mg 1次/d治疗，并予护胃、补钙预防骨质疏松等对症治疗。2021年1月25日治疗后复查胸部CT：对比2021年1月7日胸部CT，双肺弥漫分布磨玻璃影背景中有边界模糊小结节影，见散在分布小囊状低密度影；双侧胸膜稍肥厚大致同前（图5）。患者咯血症状较前减少，间有咯咖啡色样血块，于2021年1月26日出院。2021年2月8日、2021年3月4日患者在门诊复诊，复查胸部CT提示双肺弥漫分布磨玻璃及网格状密度灶均较前范围缩小、减少，患者仍有咯少量咖啡色样血块，予调整泼尼松为90 mg 1次/d治疗，2021年4月2日再次复诊，胸部CT提示双肺弥漫分布磨玻璃及网格状密度灶较前明显吸收，患者已无咯血，继续原方案维持治疗，随访至今，患者无再发咯血。
图5：2021年1月25日胸部 CT检查像
糖皮质激素治疗12 d后，原双肺弥漫分布磨玻璃及网格状密度，现较前范围缩小、减少。
讨论
IPH发病的典型特征是贫血、咯血和肺浸润三联征。大多数患者最先出现的症状是咯血，很容易被误诊为消化道出血和其他出血性疾病。其发病的特点是肺泡毛细血管反复出血，渗出的血液溶血后，其中的珠蛋白部分被吸收，而含铁血黄素沉着于肺组织[4-5]。故IPH的确诊主要依赖肺组织的病理活检。痰、支气管肺泡灌洗液、胃液标本中检出含铁血黄素巨噬细胞亦可诊断。然而其发病的病因尚不明确，相关研究主要集中在遗传、免疫、牛乳过敏、环境因素等，目前研究多倾向于免疫学异常[3, 5-8]。
IPH的治疗目前尚无临床指南，但国内外的研究一致认为糖皮质激素是治疗IPH急性出血期的一线药物[3, 7]，能够快速有效地控制肺部活动性出血。在疾病的间隙缓解期，小剂量应用糖皮质激素可减少肺部出血反复发作，甚至可以减缓肺部纤维化[4, 9]。其作用机制是因为糖皮质激素具有很强的抗炎和免疫抑制作用，可与胞浆中的受体结合形成药物受体复合体，移位到细胞核并与DNA结合，从而与糖皮质激素反应元件和其他转录因子相互作用，抑制炎症基因的转录，如白细胞介素-1、白细胞介素-10和核因子κB。此外，糖皮质激素还可影响细胞因子的翻译后修饰，如白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10和肿瘤坏死因子-α等，导致其分泌减少。最后，糖皮质激素还可抑制前列腺素的产生[10]。虽然糖皮质激素是用于治疗IPH的有效药物，但由于其存在一些不良反应，应尽可能避免长期全身给药，或在疾病控制所需时尽可能保持较低的剂量。待疾病稳定后，针对患者和疾病的个体化进行糖皮质激素剂量调整。对于糖皮质激素治疗效果不佳的患者，可选用免疫抑制剂治疗，其中硫唑嘌呤、羟基氯喹和环磷酰胺，已经显示出对肾上腺糖皮质激素治疗效果不佳患者的益处[2, 10-11]。硫唑嘌呤联合皮质类固醇也被证明在降低IPH复发风险方面有效[12-13]。个别研究中还提到使用静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、肺移植、中医中药等治疗手段[5, 7, 11]。
本患者发病时最先出现的症状就是咯血，后出现进行性增多的肺部浸润病灶，在我院完善各类相关检查以排查肺部出血性疾病，患者无肾脏受累且抗基底膜抗体阴性，可排除肺出血肾炎综合征；患者无风湿病基础病，风湿指标正常及心脏瓣膜无受累，可排除风湿瓣膜病所致肺淤血；后完善经纤支镜肺泡灌洗术和经纤支镜肺活检术，于肺泡灌洗液、肺组织中找到含铁血黄素的巨噬细胞，从而确诊IPH。追溯患者病史寻找病因，该患者无肺间质疾病的家族遗传史，无牛乳及其他乳制品过敏史，无环境暴露因素，故考虑其发病很可能为免疫异常所致。初始治疗选择泼尼松75 mg 1次/d口服治疗，并予质子泵抑制剂护胃、钙片预防骨质疏松，治疗2周后患者咯血及肺部间质改变较前好转，治疗50 d后患者肺部病灶较前好转，但仍有反复少量咯血，考虑糖皮质激素治疗有效但用量不足，予加量为泼尼松90 mg 1次/d继续用药，再次用药1个月后复查患者已无咯血，考虑治疗有效，继续目前用药方案，嘱患者1个月后复查，如复查肺部无新发病灶且无新发咯血，可逐渐减少糖皮质激素用量，如治疗效果欠佳，可加用免疫抑制剂治疗。
本病例印证了糖皮质激素在治疗IPH的有效性，但在治疗中宜个性化地调节用药剂量，同时注意防止长期用药时的不良反应。希望通过本病例加深临床医务工作者对IPH的认识，为临床诊治IPH提供经验。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
参考文献略。
引用本文：杨硕, 钟国泽, 陈正贤. 糖皮质激素治疗特发性肺含铁血黄素沉着症一例. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(7): 513-515. doi: 10.7507/1671-6205.202105096
本文转载自订阅号「中国呼吸与危重监护杂志」
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糖皮质激素治疗特发性肺含铁血黄素沉着症一例
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