AntibodyPlus：未来抗体药发展新趋势

　　2021年4月， FDA批准了第100个单抗药——GSK的anti-PD1单抗dostarlimab。这是一个重要的里程碑：35年，从0到100。回顾单抗药开发和获批的历史，我们会发现在早期，获批的单抗药以传统（“canonical”）抗体或天然抗体为主要形式。而近几年来出现了越来越多的非传统抗体形式，包括双特异性抗体、抗体片段和抗体偶联药物（ADC）等。FDA迄今已批准了12个ADC药物，而双抗药占所有处于临床阶段的在研抗体药的20%。

　　

　　图1. FDA批准的100个单抗药获批时间和格式的分布。“其它”格式包括携带放射性同位素的抗体和携带免疫毒素的抗体。图片来源：参考资料8

　　展望未来，我们预测这种非传统抗体将逐渐占据市场的主导地位。除了单独成药外，抗体将成为其它多种治疗方式的重要成分。 抗体药与其它多种治疗方式的融合在未来5-10年也将不断增强——它们或帮助特异性地递送小分子、核酸、细胞因子、酶等，或为改造过的、治疗性的细胞装备上精准靶向导航系统，或改善其它形式药物的安全性、药效、PK/PD、成药性等。

　　为了反映这一未来重要发展趋势，华人抗体协会隆重推出AntibodyPlusTM（又称为抗体加TM, Antibody+TM和抗体+TM）概念，涵盖了包含抗体的各类复合药物（图2）。AntibodyPlusTM药物主要分为四大类：抗体+细胞、抗体+核酸、抗体+小分子、抗体+蛋白/多肽。另外，抗体+糖基化多肽可单独算作一类（2021年8月25日，礼来宣布和建立在LYTAC技术上的Lycia公司达成合作协议）。抗体这里定义的范围比较广，包括抗体、抗体片段、Fc区域、和结合域（binder）。我们把CAR-T和CAR-NK等含有抗体成分的细胞治疗也纳入抗体加家族，而这类治疗并没有被包括在图1中。抗体加药物家族绝不仅局限于图2列举出的成员，它是动态的，随着新的技术和创新产品的开发，它的范围也需要不断更新。

　　

　　图2.AntibodyPlusTM药物家族一览。每大类AntibodyPlusTM药物又包括几小类复合药，比如抗体+核酸又包括Ab-siRNA、Ab-ASO（反义寡核苷酸）、Ab-saRNA（小激活RNA）和抗体-纳米粒子 (装有基因）等。(缩写：gpp – glycopolypeptide; LYTAC – lysosome-targeting chimera; bsAb – bispecificAntibody; msAb – multispecific antibody; protac – proteolysis-targeting chimera;ARC – antibody-siRNA conjugate; ASO – antisense oligonucleotide; ADC –antibody-drug conjugate; siRNA – small interference RNA; saRNA – small activatingRNA; CAR-MA – CAR macrophage; CAR-NK – CAR natural killer cell )

　　各类AntibodyPlusTM药物的发展成熟程度相差很大，有的已经在市场上立足，比如ADC和双抗；有的还只是在理论上是一种可能，比如抗体和saRNA的偶联物。

　　抗体之所以在复合药物中拥有如此广泛的应用前景，是因为它拥有五大优势：

　　１. 能够高特异性、高亲和力地结合靶点。

　　２. 全长抗体在体内半衰期长。

　　３. 人源化或全人源抗体在体内具有低免疫原性。

　　４. 同小分子药相比，单抗药的研发周期短，从（验证过的）靶点到IND申报有时仅需一、两年的时间。

　　５. 和小分子化学药相比，其开发成功率更高。

　　正是由于这些优势，抗体成分在AntibodyPlusTM复合药物中有着“变废为宝”的赋能潜力。具体来说，它可以发挥以下作用：

　　１. 帮助特异性地递送有效药物成分。ADC就是这样的一个例子：ADC中的抗体部分靶向肿瘤细胞表面的抗原，ADC分子被肿瘤细胞内吞后再释放化疗药，精准歼灭肿瘤细胞，避免滥伤无辜。再比如，核酸药的有效靶向递送一直是阻碍其发展的一个障碍，而以抗体为递送载体解决了这一问题，在细胞和动物实验中取得了良好的数据。

　　AntibodyPlusTM药物不但能选择性地进入某类细胞，还可以选择性地进入特定的器官或组织。比如日本的JCR Pharmaceuticals开发的J-Brain Cargo技术推出一系列抗体-酶偶联药物，其抗体成分为anti-transferrin receptor (anti-TfR1)。这类融合蛋白药可突破血脑屏障，治疗众多的酶缺陷型中枢神经系统疾病。

　　２. 提高治疗指数。由于抗体模块的导航，AntibodyPlusTM分子改善了有效载荷的安全性，增加了其特异的杀伤性或局部功能。Calicheamicins、auristatins和maytansinoids等一些小分子化合物由于毒性太大无法作为单一化疗药使用，但和抗体偶联后在血液瘤和实体瘤中成为有效的治疗手段。又比如抗体-细胞因子偶联药中的anti-PD1-IL2v（Roche）避免了IL-2系统给药引起的毒性，尤其是毛细血管渗漏综合征（CLS）。

　　

　　图3. 治疗指数示意图。 抗体模块的引入往往增加了治疗指数，扩大了治疗窗口。图片来源：medimoon.com

　　３. 产生新功能（obligate effects）。理想的复合药可以带来新功能，而这种新功能是无论其组分药如何联用都无法产生的。这在双抗药中比较常见，比如T细胞导向双抗。

　　４. 延长药物在体内的半衰期。比如寡核苷酸在体内极易被降解，与抗体偶联后提高了其稳定性，在血浆中的半衰期从1.9天延长至5.7天。

　　从抗体到AntibodyPlusTM的演化，反映了学术界和工业界在创新道路上的探索、积累和突破：从单一到组合、从元件到系统、从科学到工程、从模仿自然到超越自然。人类智慧的升华在医药行业的迅猛发展上体现得淋漓尽致。

　　特邀评点

　　何苗壮（Dr. Mitchell Ho）

　　Antibody Therapeutics 创刊主编， 华人抗体协会和The Antibody Society董事，美国国立卫生研究院所属国立癌症研究所终身高级研究员)

　　抗体药物从一开始就不同于作为生物试剂的抗体，是分子生物学、细胞生物学和免疫学的重要研究成果。以治疗肿瘤的抗体药物为例，从最早的trastuzumab开始，就是在研究细胞表面受体生物学的基础上，结合了基因工程、细胞工程以及蛋白结构生物学，而创造了抑制肿瘤细胞生长的抗体，并同时结合了抗体本身固有的免疫作用机制。由此应运而生的抗体工程是肿瘤治疗研究中的基础研究部分。但是，对肿瘤这样复杂的现代生物医学难题，光靠抗体本身的作用机制已经无法有效地治愈大部分恶性肿瘤。抗体加（AntibodyPlus) 的概念很好地诠释了未来抗体药物多学科交叉的研究方向。抗体药物将具有多机制、多功能的特点以增强杀死肿瘤细胞的能力，而这种多学科交叉的发展方向将使抗体药物的设计更广泛、更深入地涵盖生物、数学、化学、物理等几乎所有的科学领域，甚至超出了生物学本身的研究范畴。抗体加从某种程度上来说应该可以理解成BiologyPlus。

　　周朝晖 (Dr. Sunny Zhou)

　　美国东北大学教授、华人抗体协会旗下期刊Antibody Therapeutics 编委

　　I am thrilled about the launch of AntibodyPlus campaign by Chinese Antibody Society (CAS). In fact, I have long championed the concept of “Hybrid Modality Engineering of Proteins”, which introduces non-canonical chemical moieties and/or scaffolds into peptides and proteins to confer novel functions (mode of action, MoA) otherwise unavailable via recombinant technology. Representing the platform, AntibodyPlus may provide the most exciting therapies for years to come.

　　We will host a special panel discussion on AntibodyPlus in the coming CAS annual meeting in October. In addition, CAS will publish a series of articles reviewing different AntibodyPlus categories. As a preview for the panel discussion and the articles, here are some new AntibodyPlus technologies/modalities I am particularly excited about:

　　One new modality exemplifies this concept is LYTACs (Dr. Carolyn Bertozzi and Lycia Therapeutics) and AbTAC (Dr. Jim Wells). Both contain an antibody that binds the proteins of interest (POIs), and also an element that induce protein degradation—in LYTACs via lysosome targeting receptors (LTRs), and in AbTAC via membrane-bound E3 ligase. Both lend to a new mode of action that degrades extracellular and membrane-bound proteins, which has not been possible heretofore. They also complement nicely with PROTACs.

　　I am also excited to see the renaissance of immune-radiotherapy. In particular, the pre-targeting approach takes the advantages of the specific targeting of antibodies and rapid pharmacokinetics (PK) of small molecular radioisotope warhead. As such, they are especially powerful to treat heterogenous tumors. Examples include PRIT (Pretargeted RadioImmuoTherapy) and SADA (Self-Assembling DisAssembling Antibody). Given the radiophobia in certain markets, immune-radiotherapy represents a great opportunity for those who are willing to manage these perceived risks.

　　Nature, of course, is a source of inspiration. After many years of optimization, Dr. Mitchell Ho at NCI has finally come up with a series of simplified immunotoxins that combine the most specific binders in antibodies and most potent naturally existing killers in bacterial toxins. Of course, the hybrid modalities also bring up added complexity and complication, such as immunogenicity due to the toxins. Similarly, Dr. Wen Jin Wu (Antibody Therapeutics) reported additional binding and toxicity by the payload of antibody drug conjugate (ADC, ado-transtuzumab emtansine).

　　To address some of these limitations, particularly on-target off-tissue (off-disease) toxicity, conditional activations, such as tumor microenvironment (TME) activation, have made greatstrides in recent years. In the antibody space, Xilio, CytomX (Probody) and other companies should have clinical data soon.

　　Stay tuned!

　　参考资料：

　　Allahyari H, Heidari S, Ghamgosha M, Saffarian P, Amani J. Immunotoxin: A new tool for cancer therapy. Tumour Biol. 2017;39(2):1010428317692226.

　　Rosenblum D, Joshi N, Tao W, Karp JM, Peer D. Progress and challenges towards targeted delivery of cancer therapeutics. Nat Commun. 2018;9(1):1410.

　　Dugal-Tessier J, Thirumalairajan S, Jain N. Antibody-Oligonucleotide Conjugates: A Twist to Antibody-Drug Conjugates. J Clin Med. 2021;10(4).

　　Parakh S, Parslow AC, Gan HK, Scott AM. Antibody-mediated delivery of therapeutics for cancer therapy. Expert Opin Drug Deliv. 2016;13(3):401-19.

　　Carradori D, Balducci C, Re F, Brambilla D, Le Droumaguet B, Flores O, et al. Antibody-functionalized polymer nanoparticle leading to memory recovery in Alzheimer's disease-like transgenic mouse model. Nanomedicine. 2018;14(2):609-18.

　　Steiner M, Neri D. Antibody-radionuclide conjugates for cancer therapy: historical considerations and new trends. Clin Cancer Res. 2011;17(20):6406-16.

　　Maneiro MA, Forte N, Shchepinova MM, Kounde CS, Chudasama V, Baker JR, et al. Antibody-PROTAC Conjugates Enable HER2-Dependent Targeted Protein Degradation of BRD4. ACS chemical biology. 2020;15(6):1306-12.

　　Mullard A. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nature reviews Drug discovery. 2021;20(7):491-5.

　　Umana P. PD1-IL2v: a Next Generation, PD-1-targeted IL-2R Agonist for Cancer Immunotherapy. SITC 2020.

　　Banik SM, Pedram K, Wisnovsky S, Ahn G,Riley NM, Bertozzi CR. Lysosome-targeting chimaeras for degradation ofextracellular proteins. Nature. 2020;584(7820):291-7.

　　作者：金掏沙拣

　　审阅：黄蕾 王守业

　　评点：何苗壮 (Mitchell Ho)周朝晖 (Sunny Zhou)

　　编辑：张琳

　　关于华人抗体协会

　　华人抗体协会是一个非营利、非政府的公益性组织，是第一个也是目前唯一一个全球性华人抗体专业组织。协会侧重关注治疗性抗体，并致力于创建一个全球性平台，以促进在治疗性抗体研发，生产以及商业化等领域的合作与交流。华人抗体协会与牛津大学出版社合作，出版发行同行评审英文专业期刊: Antibody Therapeutics。

　　Antibody Therapeutics网站：https://academic.oup.com/abt

　　华人抗体协会网站：

　　https://www.chineseantibody.org

　　为了进一步营造全球抗体药物研发生态社区，华人抗体协会推出全新招聘网站：https://chineseantibody.net，为众多抗体药物企业及研究机构提供垂直人才招聘平台，同时也为抗体同仁们提供更多优质的全球专业领域职位信息，加速全球抗体药物研发效率。