【医理思】从伦理、伴随诊断和临床不同视角谈如何做好临床试验
烈日炎炎，鸟语蝉鸣！“医理思”系列沙龙，以“从伦理、伴随诊断和临床不同视角谈如何做好临床试验”为题详解临床试验，让我们一起徜徉知识的海洋，共同回顾本期精彩内容吧！
分享：临床研究的伦理审查
讲者：上海交通大学附属胸科医院 陈仲林
临床研究相关的伦理概念
临床试验须同时具备“三要素”
2018年11月，贺建奎“基因编辑婴儿”事件引起轩然大波，也掀起了业界对于伦理底线的广泛讨论。临床试验必须同时具备合规性、伦理性和科学性这三个要素，“三要素”应分别进行专业、严格地审查，而伦理性评价需参考合规性和科学性。科学研究的本质是试错的过程，所有科研都是投入与产出的利益权衡，不允许以健康甚至生命作为投入成本。
医学研究（临床研究）的范畴
2016年国家卫健委发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（生效，以下简称“办法”）第二条定义该办法“适用于各级各类医疗卫生机构开展涉及人的生物医学研究伦理审查工作”。医学研究包含科学收益和伦理原则两个方面，科学收益代表社会的群体利益，而伦理原则代表受试者的个体利益，受试者权益需高于对科学和社会利益的考虑，其中，“伦理委员会”和“知情同意书”是主要保护措施。1979发布的《贝尔蒙报告》（The Belmont Report），阐述了三个重要的伦理指导原则：
尊重——自主决定权，获得知情同意，保密和隐私；尊重不同文化价值观；对弱势群体的特殊保护；
不伤害/有利——风险最小化，利益最大化；受试者的个人健康高于其他一切利益；
公平——研究资源的公平分配社会群体应该分摊试验带来的负担，公平选择受试者。
医学研究的范畴
医学伦理委员会及伦理审查
伦理委员会的构成和审查范围
从事涉及人的生物医学研究的医疗卫生机构应当设立伦理委员会，未设立伦理委员会的医疗卫生机构，不得开展涉及人的生物医学研究工作。伦理委员会的委员应当从生物医学领域和伦理学、法学、社会学等领域的专家和非本机构的社会人士中遴选产生，人数不得少于7人，并且应当有不同性别的委员。伦理审查范围包括：
临床试验的伦理审查（药物、器械、技术、其他）
科研项目的伦理审查
医疗新技术临床应用的伦理审查人体器官移植的伦理审查
伦理审查工作流程和审查标准
伦理审查工作包括初始审查、跟踪审查、结题审查等基本流程，伦理委员会在临床试验的每一个环节都有严格的伦理把关程序，以保护受试者的安全，规范研究者遵守伦理准则。主要的审查形式包括会议审查和快速审查，会议审查由伦理委员会集体组织，快速审查由两名主审委员进行个别审查。伦理审查批准的标准为：
坚持生命伦理的社会价值
研究方案科学
公平选择受试者
合理的风险与受益比例
知情同意书规范
尊重受试者权利
遵守科研诚信规范
临床研究中主要的伦理问题
临床研究&伦理审查先后顺序
常见问题举例
要严格遵守两“先”两“后”原则，即伦理审查在前，开展研究在后（包含前瞻性研究、回顾性研究、论文投稿等），知情同意在前，入组研究在后。根据《办法》条例，违反该原则根据情节轻重给予通报批评、警告，对主要负责人和其他责任人员，依法给予处分。
临床风险vs研究风险
常见问题举例
常见问题举例
《办法》规定，伦理审查范围包括在人体上进行的一切研究活动以及涉及受试者权益的一切研究活动，研究者提交伦理审查申请，由伦理委员会判断有无风险、是否涉及伦理问题等。研究方案和知情同意书（或免知情申请）是伦理审查最重要的两项材料。对于既往存档的数据、文件、记录、病理标本或诊断标本等公共资源的收集或研究，可以免除伦理审查；利用以往临床诊疗中获得的医疗记录和生物标本的研究，且符合伦理原则，可以免除知情同意。
需要特别注意的是，临床诊疗风险不等于临床研究风险：
诊疗风险是指存在于患者整个诊疗过程中，可能会导致损害或伤残事件的不确定性，以及可能发生的一切不安全事情；研究风险是指预期的受试者因参加研究带来的额外风险和不便。
空白对照/安慰剂使用
常见问题举例
临床研究中应谨慎应用安慰剂，严控范围。《世界医学大会赫尔辛基宣言》（2016）中规定，一种新的干预措施必须与当前被证明的最佳干预措施进行对照试验（阳性对照），并明确了安慰剂的使用原则：
当没有公认的有效的干预时；
当不采用公认有效的干预，至多使受试者感到暂时的不适或延迟症状的缓解时；当采用一个公认有效的干预作为对照将会产生科学上不可靠的结果，而使用安慰剂不会增加受试者任何严重的或不可逆损害的风险。
研究经费相关问题
常见问题举例
常见问题举例
《药物临床试验质量管理规范》（GCP，2020）中明确，申办者应当免费向受试者提供试验用药品，支付与临床试验相关的医学检测费用。应避免对受试者“过度劝诱”，“未获批准”的研究药物，不得收费，而非“免费”，受试者因参加研究而受到伤害，应获得针对这类伤害的免费医疗与经济和其他赔偿。
知情同意书的表述
常见问题举例
常见问题举例
临床研究知情同意是指在医学研究中，医生向受试者告知临床研究的各方面的情况后，受试者自愿同意参加该项临床研究的过程，临床诊疗知情并不等于研究知情。参与临床试验必须是受试者本人的意愿，由受试者本人签署知情同意书，需遵从完全告知、充分理解、自主决定三个原则。知情同意书告知的信息包括：
研究目的、应遵循的试验步骤、试验期限
预期的受试者的因参加研究带来的额外风险和不便
预期的受益。当受试者没有直接受益时，应告知受试者
受试者可获得的备选治疗，以及备选治疗重要的潜在风险和受益
受试者参加研究是否获得报酬
受试者参加研究是否需要承担费用
受试者的权益：参加与退出
寻求帮助的信息
弱势群体是指在政治、经济、文化以及生理健康等方面相对处于弱势地位的人群的总称，临床研究应尽量在非弱势群体中进行，如果是肿瘤患者，应确保对患者的受益大于可能的风险。弱势群体一般包括以下人群：
未成年人（儿童）
集体行为人群：学生、军人、公司员工、囚犯，等等
精神病人
智力低下者
经济条件差和文化程度很低者
孕妇
老人
临床研究涉及弱势群体的原则为：
该项研究在非弱势群体人群中无法开展；
该人群应当能从研究获得的知识、实践或干预措施中获益（赫尔辛基宣言 ）；
如果本人明确拒绝，应当得到尊重。
分享：如何做好临床试验——伴随诊断视角
讲者：艾德生物 朱长斌
什么是伴随诊断？
伴随诊断（CDx）是一类能够提供特定药物应用安全性与有效性等重要信息的体外诊断设备。在诊断设备和对应药物的标签使用说明中规定，伴随诊断与对应治疗药物一起使用，包括同类治疗药物。伴随诊断的预期用途一般有：
识别最有可能从某种治疗产品中获益的患者；
识别可能因使用特定治疗产品而增加严重副作用风险的患者；
监测患者对治疗产品的反应。
伴随诊断试剂的上市途径
体外诊断试剂盒临床用途是伴随诊断最高级别的获批形式，2022年6月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）发布《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》，推进伴随诊断理念，促进抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同期上市。伴随诊断试剂盒上市的三种路径包括：
CTA（临床试验检测）：抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发，共同上市；
CTA：伴随诊断试剂开发滞后，和初始的CTA做桥接；
已批准试剂：已经经过NMPA批准的IVD产品，参与药物的研发过程。变更增加预期用途。
共同开发路径的伴随诊断获批路线
抗肿瘤药物临床试验的检测技术
抗肿瘤药物临床试验中涉及检测的目的通常包括进行患者筛选、分层分析以及生物标志物探索，常用的检测样本为肿瘤组织和外周血，检测方法一般有IHC（免疫组化）、FISH（荧光原位杂交）、高通量测序（NGS）、qPCR（即时聚合酶链式反应）等，从临床研究的角度，应选择对研究目的最有利的检测技术。
常见检测技术
在检测对象明确的前提下，用于患者筛选的检测技术决定了临床试验的成败，总体原则为选择简单、直接、快速的检测技术，得到准确、稳定、易判读的结果，准确性（药物有效性）、成功率（筛选患者数/难易度和样本量）以及检测周期（项目周期/入组速度）这三个因素非常关键。合适的伴随诊断的技术可以保证临床试验在符合预期基础上筛选到最合适人群，并验证药物的临床获益。而在检测对象不明确的情况下，需通过针对伴随诊断生物标志物开发的临床试验来探索后续药物的应用场景。
III期IMvigor010研究评估了阿替利珠单抗（Atezolizumab）对比安慰剂用于ctDNA阳性高危肌层浸润性尿路上皮癌（MIBC）患者术后辅助治疗的疗效，研究提示，术后存在ctDNA残留的患者可能是免疫辅助治疗的获益人群。之后进行的III期IMvigor011研究探索阿替利珠单抗在微小残留病灶（MRD）阳性膀胱癌患者中的疗效，使用了MRD作为伴随诊断。在III期MERMAID-1研究中，MRD作为可手术切除的NSCLC术后免疫辅助治疗的伴随诊断。未来，伴随诊断生物标志物的技术创新须做好生物样本的系统收集，探索性研究部分应尽可能完善组学检测。
IMvigor010研究结果
从药物早期开发阶段开始生物标志物及伴随诊断研究
分享：从医生视角看临床试验的经验及教训
讲者：上海交通大学附属胸科医院 张波
合理的剂量
ASCEND-4研究旨在评估塞瑞替尼（Ceritinib）对比标准化疗一线治疗ALK阳性NSCLC患者的有效性与安全性。研究中采用塞瑞替尼750mg空腹给药方式，结果显示，在全组人群中，塞瑞替尼组无进展生存期（PFS）为16.6个月，化疗组为8.1个月，III级及以上治疗相关不良反应（IRAEs）塞瑞替尼组为78%，化疗组为62%，塞瑞替尼组189例患者中有52例（28%）发生需调整剂量或中断给药的胃肠道毒性相关AEs。基于此，随后进行的ASCEND-8研究主要探索塞瑞替尼的给药剂量和给药模式，分别使用塞瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性，结果显示，随着治疗剂量逐渐提高，客观缓解率（ORR）反而下降，分别为82.8%、78.9%，76.9%，可能与450mg随餐组的副作用更小有关系。
ASCEND-4研究各组不良反应
ASCEND-8研究2020年ESMO年会的数据更新
合理的入排
PACIFIC研究旨在接受含铂方案同步放化疗后的局部晚期不可手术的NSCLC患者中探索度伐利尤单抗（Durvalumab）巩固治疗的疗效，结果显示，度伐利尤单抗组疗效显著优于安慰剂组，奠定了同步放化疗联合巩固免疫治疗的基础。PACIFIC研究中主要为高加索人群，驱动基因阳性比例低于亚裔人群，且未包含中国人群的数据，事后亚组分析显示，驱动基因阳性亚组HR为0.85。
PACIFIC研究结果
GEMSTONE-301研究在100%中国接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的III期不可切除NSCLC人群中评估舒格利单抗（Sugemalimab）的疗效。研究中排除了EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变的患者，优选了适用人群，结果显示，在大多数亚组中，舒格利单抗相比于安慰剂相比均可见PFS获益。PACIFIC和GEMSTONE-301研究探索目的相同，但聚焦的人群不同，人群遗传背景差异决定了入排标准不同，这是两项研究均取得阳性结果的重要因素之一。
GEMSTONE-301研究结果
GEMSTONE-301研究结果
合理的假设
临床研究需做合理的疗效假设，过于激进的研究假设可能会使得样本含量较小，把握度不足，从而使研究得到假阴性结果。Pembro-RT研究旨在探索帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗前，在晚期NSCLC患者的单一转移灶加上立体定向放疗的耐受性以及抗肿瘤治疗疗效。该研究中，研究者做了一个非常激进的假设，假设加入局部治疗后可将局部缓解率由20%提高到50%，最终的实际情况是ORR由18%提高到36%，由于这样激进的假设，使得两组的PFS虽然是1.9个月和6.6个月，差异巨大且曲线分开明显，但得到的仍然是统计学上的阴性结果。
Pembro-RT研究结果
KEYNOTE-189研究旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。在此之前，KEYNOTEte-021G研究探索了在标准化疗的基础上联合帕博利珠单抗在晚期肺腺癌患者中的疗效及安全性数据，结果表明，联合治疗组和单纯化疗组的中位PFS分别为24.5个月和9.9个月（HR=0.53），对于驱动基因阴性的患者而言，24.5个月的中位PFS可以说是一个巨大的突破。尽管如此，在之后的KEYNOTE-189研究中，研究者并未采取非常激进的策略，做了非常合理的研究假设（HR=0.7），最终获得阳性结果。
KEYNOTE-021G研究结果
KEYNOTE-189研究结果
— 【 THE END 】—拓麦TalkMED
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