综述｜血压变异性与脑小血管病总负荷评分研究进展
原标题：综述|血压变异性与脑小血管病总负荷评分研究进展
【引用格式】龙晓月,毛文静,米唤金，等.血压变异性与脑小血管病总负荷评分研究进展[J]. 中国神经精神疾病杂志，2023，49（1）：50-54.
【Cite this article】LONG X Y,MAO W J,MI H J,et al.Research progress of blood pressure variability and brain MRI total load score in patients with cerebral small vessel disease[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2023，49（1）：50-54.
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血压变异性与脑小血管病总负荷评分研究进展☆
龙晓月 毛文静 米唤金 孟琳 孙宝莹 刘斌
华北理工大学附属医院神经内一科
摘 要目前研究认为高血压是脑小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）发生及进展的独立危险因素，而血压变异性作为衡量血压变化的重要指标，与脑小血管病的发病机制如脑组织低灌注、血管内皮细胞损害及炎症反应等密切相关，其可以更好地反应靶器官的受损情况，且不同类型的血压变异性指标对脑小血管病总负荷评分影响存在差异。但是，血压变异性与CSVD总负荷的关系尚不清楚。本文通过对血压变异性与脑小血管病总负荷评分之间的研究进展进行综述，发现血压变异性尤其是24 h收缩压变异性、夜间收缩压变异性等与脑小血管病总负荷之间密切相关，并且通过控制血压波动可能会减轻脑小血管病总负荷且改善脑小血管病患者认知功能障碍，为早期识别、干预及改善脑小血管病患者的预后提供更多思路。
关键词
脑小血管病； 影像学标志物； 总负荷； 血压变异性； 血压昼夜节律性
脑小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）是一组以老年患者较多见的全脑功能紊乱性疾病，主要累及颅内小血管如小动脉、小静脉等，当其损伤时，可引起认知及运动障碍等相关综合征[1]。目前研究认为CSVD临床诊断高度依赖于神经影像学结果[2]，尤其是脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）。CSVD在MRI上主要表现为腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、脑白质高信号（white matter lesion，WML）、微出血（cerebral microbleeds, CMBs）、血管周围间隙增宽（enlarged perivascular spaces，EPVs）及脑萎缩等。国外一项研究显示，上述影像学标志物常单独、相继或同时出现[3]，并且2014年STAALS等[4]将WML、CMBs、EPVS及LI作为CSVD总负荷评分指标，来评估CSVD引起的整体脑功能损伤，这也避免了对单个MRI特征的过度依赖[5]，通过量化CSVD整体负荷并评估其在全脑的严重程度，可能更有利于对脑小血管病患者进行危险分层、最大风险预测，并为卒中预防策略的制定提供更多的指导[6]。脑小血管病的危险因素较多，其中血压是导致CSVD发生的独立危险因素。而血压变异性作为反映血压波动程度的重要指标，与脑小血管病密切相关，并且持续性增高的血压作用于小血管所造成的累积损伤可能也是联系血压变异性与CSVD总负荷的关键[7]。因此，对患者进行早期动态血压监测，积极干预血压的过度波动，可能有助于脑小血管病的早期识别、预防及相应治疗。
1血压变异性概述
1.1 血压变异性概念 高血压（hypertension, HTN）是脑小血管病的主要危险因素，可导致脑小血管动脉硬化和功能改变，同时也是导致神经功能受损较常见的原因。然而，越来越多证据表明相对于平均血压而言，血压波动较大的患者其靶器官损害更严重[8]。因此，有学者为表示血压波动的程度提出血压变异性这一概念[9]。血压变异性（blood pressure variablity，BPV）是指血压在一定时间内的波动程度，是神经体液系统为适应外界刺激的动态调节以及心血管调节机制相互作用的结果[10]，其与心脑血管病变密切相关。正常人的血压存在昼夜节律性变化，呈现出“双峰一谷”的血压波动趋势，对于心脑血管系统起重要的保护作用，这种血压类型为“杓型血压”。随着年龄增加、大动脉及肌型小动脉失去弹性，动脉粥样硬化程度也随之增加，则容易出现血压非正常的波动。2013年国外一项研究显示较高的昼夜收缩压和舒张压变异性与脑小血管病严重程度相关[11]，从另一角度证明与单纯的高血压相比，血压的波动对血管壁的损伤更大，其加速了血压与脑小血管病之间的病理级联反应。BPV的生理病理调节机制十分复杂，且目前BPV和脑小血管病的研究大多只集中在一种MRI标志物上，未来需要探讨脑小血管病总负荷与BPV的关系，以控制脑小血管病进展。
1.2血压水平与昼夜节律评估
1.2.1 血压水平监测方法 目前BPV的监测方法主要包括两大类：时域法（time domain analysis）和频域法（frequency domain analysis）[12]。时域法是目前国内外应用最多的方法，包括：短时BPV（数分钟至数小时），主要为24 h动态血压监测（24 h ABPM）BPV；长时BPV（数天至数周），家庭自测或者随诊间的BPV。频域法主要包括特定频段光谱峰值检测和宽谱光谱分析，目前应用较少。
1.2.2 血压昼夜节律评估方法 根据夜间收缩压下降的幅度，血压昼夜节律变化的分类标准为：①杓型（生理性BPV），夜间血压均值较日间血压均值降低10%~20%；②非杓型，夜间血压均值下降<10%；③超杓型，夜间血压均值降低>20%；④反杓型，部分患者（特别是老年高血压病患者）夜间血压均值水平高于日间，属于非杓型血压节律变异的一种特殊类型；⑤晨峰高血压，是高血压的一个特殊类型，其是指起床2 h内收缩压平均值与夜间最低收缩压的差值≥37 mmHg（一项关于血压昼夜节律的研究中表明，清晨血压升高可能是通过交感神经活动增加介导的，并与老年人晚期无症状性高血压脑血管缺血密切相关[13]）。
2血压变异性与脑小血管病总负荷之间的关系
2.1 BPV与WML 脑白质高信号（white matter lesion，WML）又称为脑白质变性，是指白质变化的弥散性区域，在颅脑MRI上主要呈现为T2WI和FLAIR序列为高信号，T1WI序列为等信号或低信号，病灶主要分布于脑室周围和皮层下。近年来越来越多证据表明BPV与WML之间存在相关性，且发现BPV与WML体积及病变部位相关，ZHANG等[14]研究结果显示BPV增加尤其是收缩压和舒张压BPV升高与WML体积增加有关，且进一步发现伴BPV的CSVD患者其WML主要存在于脑室周围[15]。另一方面，国外一项研究显示，年龄每增加1岁，WML白质脱髓鞘容量就会增加2.43 mL，而BPV与WML患者白质脱髓鞘容量增加3.47 mL有关，这项发现为BPV对WML影响提供了重要的定量信息[16]。较大的血压变异性可能与脑小血管病伴WML患者认知功能障碍及严重程度有关，KIM等[17]研究发现BPV的增加尤其是夜间收缩压BPV，可以导致WML患者多个领域的认知功能缺陷，包括工作记忆及情景记忆等，并且ZENG等[18]发现BPV引起的WML出现部位主要集中于双侧额极，而额极与认知功能密切相关，上述病理可能的原因是血压波动程度较大，可以影响脑血流量的自动调节，使大脑灌注不足造成微血管系统短暂性缺血，引起室周或深部WML，并且随着Fazekas评分的增加，微结构损伤的严重程度加重，从而引起认知功能障碍并加速其进展，因此，控制BPV在预防CSVD患者认知功能障碍的发生及进展过程具有重要的临床价值。最近，一项关于抗高血压治疗与CSVD进展关系的研究发现，一般人群中，抗高血压治疗与WML的进展延缓相关，并且收缩压水平降低对WML的进展延缓更有效[19]，也就是血压控制越稳定，WML的进展越缓慢，脑白质疏松的程度就越低，则相应的CSVD总负荷评分越低，患者可能预后越好。
2.2 BPV与LI 腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）是指由脑深部穿支动脉闭塞引起的颅内小的梗死灶，病灶直径往往小于20 mm。LI在MRI上主要表现为T1WI序列为低信号，T2WI序列为高信号，FLAIR序列为中心低、外周伴高信号环[6]。BPV是腔隙性脑梗死发生的独立危险因素，且BPV与腔隙性脑梗死病灶分布部位有关[20]。YU等[21]对205例LI患者进行24 h动态血压监测及日常血压随访后发现，收缩压变化的程度与CSVD患者脑深部腔梗数量及严重程度有关。并且另一项研究发现，脑小血管病伴BPV患者，其LI以基底节区、半卵圆中心、脑干及放射冠区的梗死发生率较高[22]，因此，BPV可以作为评估LI发生风险及严重程度的指标，并具有重要的临床意义。此外，BPV在伴腔隙性脑梗死的老年人群中具有预测价值，一项研究对496例伴LI的老年患者抗高血压治疗后进行2年随访，校正年龄、性别等危险因素后，发现较高的BPV与长期死亡率增加有关，并且与长期血压变异性相比，短期的昼夜收缩压变异性具有更好的预测价值[23]。BPV导致腔隙性脑梗死发病率增加可能是由于长期血压波动可以加速血流对内皮细胞损害，引起血压相关的血管壁肥大和纤维蛋白样变性，以及内膜下泡沫细胞堵塞小穿透动脉管腔，从而导致小的皮质下梗死发生[9]，并且随着病变程度的加重，可能会进一步引起颅内LI数量增加，使CSVD总负荷评分上升[24]。因此，对于CSVD尤其是急性腔隙性脑梗死患者而言，调节血压的稳定性，而非平均血压可能更有利于为CSVD患者卒中预防策略的制定提供更多指导。
2.3 BPV与EPVs 血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVs）又称为Virchow-Robin间隙，是小动脉和小静脉等穿支血管周围脑外液腔延伸而形成的腔室[25]，通常在基底神经节下部最为突出。EPVs在MRI上呈点状或线状信号强度，与脑脊液信号相似，直径一般<3 mm，但其可出现局灶性增大，尤其在基底神经节下部可明显增大（最大可达10~20 mm，甚至出现团块效应）。影像学上主要表现为T1WI和FLAIR序列低信号，T2WI序列高信号[26]。近年来研究表明，BPV与EPVs发生及发展密切相关。2017年一项首次探讨ABPM与EPVs之间关系的研究中指出，24 h收缩压的标准差（SD）、收缩压的变异系数（CV）、舒张压的CV以及夜间舒张压的SD均与基底节区EPVS严重程度呈正相关[27]。另外，在一项前瞻性、多中心的基础研究中，ZHANG等[28]发现高血压与脑组织白质（WM）中的EPVs严重程度相关。可能因为较高的血压波动会导致血管壁受到较大的机械应力，使微血管内皮细胞以及血脑屏障受损，而血脑屏障功能障碍首先导致液体和血液产物渗漏到血管壁和血管周围间隙，且随着漏出增加，易引起颅内血管动脉粥样硬化，使血管弹性减弱，脑内扩大的血管周围间隙数量也随之增加，造成CSVD总负荷增加。因此，了解EPVs的危险因素，降低患者的高血压水平和稳定血压对于脑小血管病患者病情进展及控制是非常重要的。
2.4 BPV与CMBs 脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）是CSVD的影像学标志物之一[24]。颅脑MRI表现为，在T2WI和SWI上呈均匀的圆形或椭圆形低信号缺损。组织病理学检查显示血管周围有局灶性含铁血黄素沉积[28]。一项关于脑微出血与高血压患者血压水平关系的研究中显示，BPV与CMBs严重程度之间存在等级相关性（r=0.685，P<0.001），舒张压和收缩压标准差均为CMBs的独立危险因素[29]。CMBs在大脑中有规律的分布，其中皮层、皮层下和基底节区是最常见的发病部位。国外一项研究指出，BPV与幕下深部微出血显著相关，且随着BPV增大脑微出血的数量也随之增加[30]。另外，KWON等[31]研究发现在控制混杂因素后，血压昼夜节律呈反杓型患者更易发生CMBs，且61%的CMBs位于中央灰质，27%位于脑叶，12%位于幕下区域，可能的原因为血压波动可以导致毛细血管稀疏和扭曲，造成血管密度的降低，导致静脉顺应性下降，且由于血压不稳定造成血管内皮的损害，血液内纤维蛋白的成分会由血管内皮受损部位进入到管壁内部，形成相对应的微动脉瘤，引起管壁薄弱，最终可造成出血性改变，随着脑微出血灶的增多，CSVD总负荷也会增加，导致病情进展[32]。所以，进一步探讨BPV与CMBs之间的关系，尤其是长期高血压伴血压控制不稳定的患者，可以减轻脑小血管病患者的脑负荷严重程度，为脑小血管病患者的治疗及预后提供更有用的帮助。
3总结与展望
目前，脑小血管病是影响老年人日常生活及认知能力下降的重要原因。有研究发现，不论是高或低的脑小血管病总负荷均与BPV有密切联系，且随着BPV的升高，CSVD导致的脑损伤也会逐渐累积，也就是血压变异性可以加重CSVD患者的总负荷。而不同类型的BPV与CSVD总负荷之间，哪个关系更密切、导致CSVD总负荷评分更高，尚无明确定论。因此，通过控制危险因素，来预防脑小血管疾病或延缓其进展，对CSVD 患者提出及时的诊疗方案及潜在的治疗靶点尤为重要，并可以为高危人群的血管管理提供相应指导。
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Research progress of blood pressure variability and brain MRI total load score in patients with cerebral small vessel disease
LONG Xiaoyue MAO Wenjing MI Huanjin MENG Lin SUN Baoying LIU Bin
First Department of Neurology,the Affiliated Hospital of North China University of science and technology
Abstract:Current research suggests that high blood pressure is an independent risk factor of occurrence and progression of cerebral small-vessel disease. Blood pressure variability, one of the important indicators to measure blood pressure change, is closely associated with the pathogenesis of CSVD such as cerebral hypoperfusion, vascular endothelial cell damage and inflammation. Therefore, it can better indicate target organ damage. In addition, different types of BPV indicators have different effects on the total brain MRI load score in patients with CSVD. However, the relationship between BPV and total imaging load of CSVD remains unclear. This article reviews the research progress on the relationship between BPV and brain MRI total load score in patients with cerebral small vessel disease to provide more clues for early identification, intervention and improvement of prognosis of patients with CSVD.
Keywords:Cerebral small-vessel disease； Imaging markers； Brain total load score； Blood pressure variability； Circadian rhythm of blood pressure
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初审：李立
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