“少子化”趋势下如何提升人口质量？ —— 优生优育遗传学发展机会初探
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孕前基因检测
主要包括对备孕夫妇的染色体、基因遗传病方面的基因筛查，做好风险防控措施隔绝基因遗传路径；以及对不孕不育夫妇的基因筛查，判断不孕不育原因从而进行治疗，提高生殖成功率两方面。
遗传病是指由遗传物质（包括基因及染色体）改变所形成的先天疾病，往往通过父母双方所携带的遗传病基因以生殖的方式传递，具有先天性、终身性等特点，影响下一代的健康。在中国，遗传病发病率高，根据上海遗传学会对国内多个广泛医学调查的结果汇总，中国的单基因遗传病患病率超过4%、多基因遗传病患病率超过3%，潜在患病人群庞大。一般而言，如果有显著的家庭遗传病病史人群，医生往往会通过第三代试管婴儿（PGS/PGD）的方式来挑选健康胚胎进行受孕，降低遗传病传递风险。但有大量人群拥有隐性基因遗传病，并没有明显的家族遗传史，传统的产检手段难以发现，而试管婴儿成本高、耗时长，不可能所有备孕人群都采用试管婴儿的方式来隔绝风险。因此，在孕前对备孕夫妇采取基因筛查的方式检查致病基因，可以预知疾病的发生风险，指导未来的受孕方式，防止缺陷儿童的出生。
另一方面，对于一些不孕不育的夫妇，虽然大部分是由于器官病变所导致的，但也有大量患者是由于基因突变导致的难以受孕。通过基因筛查的手段也能尽早发现不孕不育原因，避免反复无效的药物或手术治疗，寻找新的受孕方式。截至目前，已经有多个基因突变被证实和不孕不育高度相关，例如女性progrins黄体激素受体突变将有可能导致胚胎在子宫着床率降低、男性AZF基因缺失或Hiwi基因突变将有可能导致无精症或弱精症等。
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胚胎基因检测
辅助生殖手段中采用遗传检验技术的为第三代试管婴儿，即胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）。其属于“体外受精—胚胎移植技术”中的一种，指的是在胚胎移植前，提取胚胎DNA进行检测，从而筛选健康胚胎进行移植，提高怀孕率，并防止遗传病传递。
PGS和PGD是两种不同的检测手段：
?胚胎植入前遗传学筛查（PGS）
胚胎植入前遗传学筛查（PGS），主要检测对象是体外受精胚胎的染色体，包括对胚胎染色体数目、结构等异常情况进行筛查，从而挑选正常胚胎，提高受孕率。已经有多项临床数据表明PGS能够有效提高受孕率，因此其主要针对高龄产妇、不孕不育人群等。
?胚胎植入前遗传学诊断（PGD）
胚胎植入前遗传学诊断（PGD），其主要是在备孕夫妇有明确的家族遗传病史情况下，对胚胎进行相关遗传病基因的检测，筛选无遗传病致病基因的健康胚胎进行移植，从而从根本上隔绝遗传病传递，大幅降低缺陷儿童的出生。
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孕中基因检测
在产妇孕中早期10-20周阶段，可以通过获取含有胎儿基因的羊水、绒毛或母亲外周血样本，以基因检验的方式判断胎儿的染色体病变或遗传病风险，确保后续出生胎儿的健康。
过往，在孕中对胎儿的基因检测主要通过羊水穿刺或羊水绒毛取样获得胎儿细胞，这两种方法的检测可检出疾病数量多、检测结果假阴性或假阳性几率低，但问题在于需要对胎盘进行穿刺或进入子宫取样，在胚胎发育早期容易造成流产、胎儿发育不全等问题，具有一定的风险性（1-3%左右的流产、致畸率）。
而近年快速发展、并催生出华大基因、贝瑞基因等上市公司的无创产前诊断（NIPT）技术，则是利用母亲血液中游离的胎儿细胞进行染色体筛查，对胎儿无创，保证了检测的安全性。但问题在于母亲血液中的胎儿游离DNA片段太少，目前只能应用于T13、T18、T21的“三体”异常（分别对应唐氏综合征、爱德华综合征、帕陶综合征），且还有一定的假阴性问题。因此，NIPT行业一直在寻找新的方法学、检测手段来改变原有技术的痛点。
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流产组织基因检测
自然流产、胎停的病因复杂多样，包括遗传因素、内分泌、感染、孕妇免疫缺陷、环境等等，但其中以胚胎染色体异常为主要病因，占比达到50%-60%，难以被传统检测方法所发现。流产组织遗传学检测，通过提取流产物质中的绒毛细胞等样本进行基因方面的检测，从而判断胎儿是否存在染色体异常的情况。除此之外，也有一定比例的流产是由于孕妇自身器官功能不足所导致的，同样可以利用基因检测手段，对孕妇的子宫等器官进行检测，判断具体流程原因，最终根据诊断结果来有针对性的指导后续的备孕用药治疗或者直接采取辅助生殖的手段来提高受孕率。
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新生儿基因检测
由于隐性遗传病的存在，有大量备孕夫妇在孕前、孕中时对必要的基因产检不以为意，又或者由于基因筛查假阴性问题，导致携带遗传病的新生儿出生。但此时的遗传病检测并非没有必要，近70%的出生缺陷在新生儿时期是没有显著外在特征的，如软骨发育不全、精神分裂、色盲、高血压、先天性心脏病、癫痫、耳聋、糖尿病等，及早发现遗传病风险，能够更早的对疾病进行治疗和控制，避免后续疾病发展至不可控的状态。
二
优生优育遗传学市场驱动因素
从整个优生优育的环节来看，防治出生缺陷及不孕不育率提升驱使的刚需、国家出生缺陷防治体系奠定的市场基础，共同促进行业的发展。
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刚性化需求
不论是家庭还是国家，都希望通过遗传学手段，更有效的防治出生缺陷率。一方面，带有遗传病患儿的家庭承受非常重的经济负担和社会压力，家家都渴望生育健康的宝宝。另一方面，出生缺陷已经成为已经成为我国儿童最主要的死亡原因，在本身面临少子化危机的情况下，又增加新的问题。同时，也造成每年数百亿的社会经济负担。
我国的出生缺陷或遗传病发病率长期居高不下，是出生缺陷高发国家。根据卫生部的《中国出生缺陷防治报告》显示，我国出生缺陷率约5.6%，远高于世界高收入国家平均4.7%的出生缺陷率，每年新增出生缺陷数约90万例。
除此之外，遗传学手段能够有效降低不孕不育率，为众多有生育意愿的家庭创造机会。卫计委数据显示，1984 年中国适婚人口不孕不育率仅为4.8%，至2016 年已经达到15%，不孕不育患者规模以平均每年增加80 万人的速度迅速扩大，且不断呈现出年轻化的趋势。
不孕不育其实是一种“富贵病”，根据数据显示，现代化程度越高的地区，男性精子质量下降速度越快、女性生殖年龄越晚，国外发达国家的不孕不育率基本在10%-20%之间，如加拿大11-15%、英国约17%、澳大利亚约20%、美国约15%。短期来看，现代社会的生活方式难以改变，仅凭自然生育，中国的不孕不育问题难有解决的可能。
男性的不孕不育主要是由于精子量减少或质量变差所造成的，有部分是由于先天疾病造成的，但大多数是由于后天不良生活习惯所引起，如久坐、缺乏运动、抽烟、喝酒、熬夜等。根据数据，我国男性精液量、精子密度、精子活跃度等都出现较大比例的下滑，缺精、少精、死精已经成为男性不育的最主要原因。
对于女性群体来说，生育年龄普遍推迟，性生活开始过早和流产次数过多成为不孕症的主要原因。21 世纪以来，我国女性受教育程度和社会地位提高等因素影响，生育年龄较上世纪呈现阶跃式提升并逐渐逼近生育危险区；同时，性观念的开放也使得我国女性人流次数逐年攀升。据卫计委披露，中国每年人流量已经超过1000万次，育龄夫妇流产率高达6.2%。远高于欧美国家；此外，缺乏正确避孕知识，滥用紧急避孕药、频繁人流导致的内分泌失调或多囊卵巢综合症也是不孕症高发的原因之一。
虽然不孕不育率在攀升，但中国有传宗接代的观念，居民的生育意愿还是非常强烈。据国家研究中心的统计，在对北京市1000个离婚者进行的调查结果显示，有近30％的人是因为不能生育的原因而导致离婚的。虽然都在说中国年轻人的生育意愿在下降，但从实际数据来看，传统社会观念还是根深蒂固难以改变。因此，采用基因检测来辅助生殖，提高生育成功率是众多家庭的必要选择。
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市场基础奠定
作为新兴医疗手段，必然需要长时间的市场教育和对民众的观念普及才有发展机会。而中国自21世纪初就开始着力建设出生缺陷防治体系，普及优生优育观念，使基因技术在优生优育环节的应用推广更为顺畅。
目前我国的优生优育促进体系涉及到婚前检查、孕中检查、孕后患儿筛查和治疗等多个环节，各项检查的渗透率也不断提高。根据《中国出生缺陷防治报告》，全国婚前医学检查率已经由2005年的不足3%上升至2011年的41%，发达地区已经达到90%以上；产前检查率在2011年达到了93%，远超发展中国家的平均水平（77%）；孕中唐氏综合征2011年筛查率达23%，较2008年提高了7个百分点；新生儿遗传代谢性疾病筛查率已从2002年的15%提高到2011年的70%，发达地区筛查率已经超过90%。在不到10年的时间里面，经过政府的大力度推广和资金投入，优生优育已经被中国居民广泛接受，成为生殖过程中必不可缺的环节。
优生优育观念逐渐深入人心，为一些检测效率更高、安全性更高的检查手段奠定了良好的市场基础。例如NIPT市场，就是借助了优生优育观念普及的东风而腾飞。从发展时间来看，NIPT技术在2008-2010年间开始了大规模的临床试验，至2010年后开始往临床推广，逐步成为孕妇早期筛查的重要手段，市场发展的进度与整体防范出生缺陷体系建设完成的时间重合，至今已经达到了数十亿规模。可以预见的将来，还会有更多更高效、更安全的检测技术被投入到出生缺陷防范的临床应用当中。并且不止在孕中环节，孕前、胚胎、流产物、新生儿等环节的基因检测也将随风而起。
三
优生优育遗传学发展阻碍
虽然基因检测在优生优育领域中的应用对比传统手段有诸多优势，但其发展仍不免受到各方面限制。
首先，基因技术仍处于中早期发展阶段。一方面，基因领域的基础研究尚未到位，目前人类所能解读的内容仅仅是庞大基因库的冰山一角，这造成有大量的检验结果是建立在医学假说之上，只能为患者提供一定统计学意义上的参考价值，有可能造成严重后果。例如NIPT技术的假阴性问题，虽然概率很低，但在庞大使用量的基础上不免导致部分产妇生下缺陷儿，引起医疗事故。并且NIPT也无法满足所有染色体病变、遗传病的检测目的，并非一劳永逸的检测方式，还需要进一步对技术进行改进或寻找到新的方法学进行替代。另一方面，基因检测的成本仍然太高。虽然基因检测的成本近10年来飞速下降，促使应用快速发展，但目前的成本仍然使得其应用只能局限于部分人群，难以实现普及的目的，更无法在短期内承担起人群普查的目的，优势无法体现。
其次，由于其技术尚有一定风险，并没有被列为医学检验的首选手段。由于医疗的严肃性，医生是极度保守的群体，对于任何新技术、新产品的使用都非常小心，对于使用时间长、使用量大的传统技术有惯性依赖。在优生优育环节中，大量的基因检测手段都属于近年新兴，并未被纳入医学指南当中，医生必然不敢大量使用。并且，由于基因检测手段与传统医学检验手段差距较大，解读难度非常高，当前医疗培训对这方面涉及不多，尚未培养出能够熟练掌握基因检测方法的医生。
第三，政策限制抑制了部分领域的需求。由于基因技术涉及到道德、伦理等重大社会议题，担心在该领域涉足过深会导致社会进入“人种改良学”的误区，不论是中国政府还是欧美政府，对于该技术的推广都处于非常谨慎的态度。例如PGS/PGD就受到非常严格的政策限制，目前能够进行该业务的医院约50家，市场供给非常有限。
四
总结
不论从家庭个体还是从国家战略层面角度而言，优生优育都将是一个长期的重要议题。基因技术近20年的发展，为我们提供了更为强大的工具来提升出生率、降低出生缺陷，即使当前其受到各方面因素的限制，但这是一项新技术发展过程中的必经之路，相信随着优生优育的重要性被进一步提升，我国庞大的需求将进一步加快优生优育遗传学的发展。