柴胡滴丸治疗普通感冒的多中心随机对照临床试验

　　普通感冒是最常见的急性呼吸道感染性疾病。成人每年患普通感冒平均2～6次，儿童平均6～8次。普通感冒可以造成严重的社会和经济负担。2010年对京沪两地79家医院治疗普通感冒的调查发现，京沪两地普通门诊看1次普通感冒的平均药费分别为91.07元和97.67元，且患者门诊候诊时间长[]。普通感冒可加重支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等原有疾病，并可产生严重的并发症，甚至威胁生命[]。

　　由于普通感冒目前尚无特效的抗病毒药物，故以对症治疗、缓解感冒症状为主，同时注意休息、适当补充水分、保持室内空气流通，避免继发细菌感染[]。2006年广州市居民普通感冒就诊行为分析显示，感冒后自行买药者占绝大多数，达60.32%[]。中国哮喘联盟与中国循证医学中心共同组织的普通感冒的诊治现状与认知程度的调查显示，22.11%的感冒患者经常需要药物治疗，33.49%的患者每次感冒后均需要口服药物治疗；43.77%的患者在药店自选购买感冒药，18.08%的普通感冒患者首选中成药治疗[]。

　　鉴于普通感冒的治疗原则以及普通感冒患者的就诊行为，抗感冒药物的有效性及安全性尤其重要。循证医学证据表明，中医药具有良好的安全性，能改善普通感冒患者的全身症状，缩短病程，提高临床疗效，对感冒风热证患者的疗效更佳[]。柴胡滴丸为天津天士力制药股份有限公司研制的中成药，系已上市的部颁标准药物，本研究按照国家中药品种保护审评委员会关于中药保护品种延长保护期的临床试验要求[]，受天津天士力制药股份有限公司委托，由四川大学华西医院为负责单位，天津医科大学总医院、长春中医药大学附属医院、吉林省中西医结合医院、辽宁中医药大学附属第二医院、上海中医药大学附属曙光医院、江西中医学院附属医院、福建省中医药研究院为参加单位，于2011年2月－8月对柴胡滴丸治疗普通感冒（风热证）有效性和安全性进行随机、双盲双模拟、阳性药对照、多中心临床再评价试验。

　　普通感冒西医诊断标准参照陆再英等[]主编的《内科学》第7版中“急性上呼吸道感染·普通感冒”相关内容制定。中医感冒风热证辨证标准参照《中药新药治疗感冒的临床研究指导原则》制定[]。

　　① 符合普通感冒的西医诊断标准；② 符合感冒风热证的中医辨证标准；③ 发病后48 h内；④ 年龄18～65岁；⑤ 受试者知情同意并签署知情同意书，获取知情同意书的过程符合药品临床试验管理规范的要求[]。

　　① 伴有急性病毒性咽炎和喉炎、急性疱疹性咽峡炎、急性咽结膜炎、急性咽扁桃体炎等其他急性上呼吸道感染疾病者；② 伴发严重基础疾病及糖尿病者；③ 实验室检查结果异常：白细胞计数＜3.0×109/L或＞10.0×109/L，中性粒细胞百分率＞80%，谷丙转氨酶＞1.5倍正常参考值上限，血肌酐升高，尿蛋白定性＞＋；④ 发病后已使用过治疗本病的药物者；⑤ 体温＞39.0℃者；⑥ 妊娠或准备妊娠以及哺乳期妇女；⑦ 过敏体质或对试验药物（柴胡滴丸或银柴颗粒）已知成分过敏者；⑧ 精神上或法律上的残疾患者；⑨ 近3个月内参加过药物临床试验者。

　　① 纳入后发现不符合纳入标准者；② 未按试验要求服用研究药物，依从性＜80%或＞120%者；③ 不能合作者。

　　① 出现病情加重者，根据医生判断可退出临床试验，该病例按无效处理，最后一次数据转接进入全分析集（FAS）；② 出现不良事件或严重不良事件者，根据医生判断可退出临床试验；③ 受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验者，可退出临床试验。

　　① 出现严重不良事件；② 发现试验药物不具有临床应用价值；③ 发现临床试验方案有重大失误难以评价试验药物效应；④ 临床试验方案在实施过程中发生了重大偏差，如盲底泄露；⑤ 药品监督管理部门因某种原因勒令终止试验；⑥ 申办者要求终止。

　　采用随机、双盲双模拟、阳性药对照多中心临床试验方法。

　　① 试验组与对照组样本含量按3︰1的比例分配；② 样本含量的初步估算：根据统计学要求，采用双侧检验，α=0.05，β=0.2（功效=80%），预设试验组体温改善总有效率95%，比对照组优10%，用DAS 2.2.1软件估算其样本量为试验组282例，对照组94例。根据《中药品种保护审评技术指导原则》试验的样本数应符合统计学要求，且试验组病例数一般不少于300例。同时考虑脱落因素，拟定本次试验例数为试验组360例，对照组120例。

　　按中心进行分层，运用SAS 6.12 Proc PLAN程序步，给定种子数480例，产生随机数及相应的药物及病例分配方案。随机号采用不透光信封密闭，由8个试验中心分别集中管理，每个中心60例。

　　根据《中药品种保护指导原则》[]关于临床试验设计的要求，选择阳性对照。根据阳性对照药的选择原则“公认、同类、择优”的要求，选用银柴颗粒为阳性对照药。银柴颗粒由太极集团重庆中药二厂生产，国药准字：Z50020382，由忍冬藤、柴胡、枇杷叶、薄荷、芦根组成，辅料为蔗糖、糊精。具有清热、解表、止咳功效，用于风热感冒、发热咳嗽。

　　本试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的法律法规[]。临床试验方案经临床试验负责单位四川大学华西医院伦理委员会批准后实施。每位受试者入选前均签署知情同意书。

　　试验组：柴胡滴丸（天津天士力制药股份有限公司生产，0.551 g/袋，国药准字Z19990024；生产批号：100203）0.551 g/次，3次/d，口服；银柴颗粒模拟剂（天津天士力制药股份有限公司提供，12 g/袋）12 g/次，3次/d，温水冲服。

　　对照组：银柴颗粒（太极集团重庆中药二厂生产，12 g/袋，国药准字Z50020382；生产批号：1005008）12 g/次，3次/d，温水冲服；柴胡滴丸模拟剂（天津天士力制药股份有限公司提供，0.551 g/袋）0.551 g/次，3次/d，口服。

　　疗程均为3 d，观察1个疗程。临床试验期间，两组受试者均不能使用其他治疗普通感冒的药品。服药24 h后体温≥39 ℃者，可加服酚麻美敏片（商品名：泰诺）并在病例报告表中详细记录，作为无效病例处理。

　　给药前及给药后第2、4天详细观察受试者的症状、体征变化并记录分值[]。症状：发热微恶寒、咽部不适或咽痛、肢体酸痛、头痛、身热面赤、鼻塞、流涕、口渴、咳嗽。体征：舌象、脉象。

　　给药前行胸部X线片检查，育龄期妇女行尿妊娠实验；给药前及停药后行血及大小便常规、肝肾功能（谷丙转氨酶、血尿素氮、肌酐）和心电图检查。

　　密切观察各种不良事件和不良反应，详细记录其发生时间、表现程度、处理经过及结果，注意有无严重不良事件和不良反应的发生。

　　普通感冒疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定[]，并经临床协调会议讨论通过，按痊愈、显效、有效、无效4级评定。痊愈：治疗3 d以内体温恢复正常，普通感冒症状积分减少≥95%；显效：治疗3 d以内体温恢复正常，普通感冒症状积分减少≥70%；有效：治疗3 d以内体温较前降低，普通感冒症状积分减少≥30%；无效：治疗3 d以内体温未恢复正常，普通感冒症状积分减少＜30%。

　　不良事件与试验药物关系的因果关系判断按原卫生部药品不良反应监测中心制订标准进行评定。

　　分析数据集的选择包括FAS、符合方案集（PPS）、安全数据集（SS）。统计软件采用SAS 9.1.3软件。对计量资料采用均数±标准差进行描述，对计数资料采用频率（构成比）进行描述。计量资料采用t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验。所有的统计检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。为消除不同医院的中心效应混杂因素对两组总疗效比较的影响，通过SAS软件进行CMH统计分析，对中心效应进行校正。

　　本临床试验共入组普通感冒（风热证）病例479例，其中试验组359例，对照组120例。剔除病例2例（1例入组时尿糖阳性，1例入组时谷丙转氨酶207 U/L，均未用药），均为试验组。脱落病例16例，其中试验组13例，对照组3例。完成观察的合格病例461例，其中试验组344例，对照组117例。随机对照试验流程图见。

　　试验组与对照组在性别、年龄、体温、病程、病情严重程度指标的比较，组间差别无统计学意义（P＞0.05）。入组前中医证候积分两组比较差异有统计学意义（P=0.011），但病情严重程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。可认为两组基线具有可比性，见。

　　试验组和对照组的痊愈率分别为32.4%、20.2%（FAS分析）和32.6%、20.5%（PPS分析），总有效率分别为96.3%、87.4%（FAS分析）和96.5%、87.2%（PPS分析），两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见。

　　服用柴胡滴丸后受试者血尿常规、肝功能、心电图检测结果无明显异常。

　　试验组共有2例不良事件。1例受试者服药后当天出现阵发性轻度牙痛，继续用药，持续2 d后症状消失无后遗症；另1例受试者服药1 d后出现阵发性轻度尿频，稍有排尿灼热感，继续用药，持续3 d后症状消失无后遗症。上述2例受试者均未破盲，未退出临床试验，与试验药物因果关系判断为无关。

　　普通感冒的药物治疗以对症治疗药物为主，其中解热镇痛药临床应用相当广泛，主要针对普通感冒患者的发热、咽痛和全身酸痛等症状。该类药物包括对乙酰氨基酚、布洛芬等，但对乙酰氨基酚超量使用可能造成肝损伤甚至肝坏死，布洛芬可增加感染的严重性[]。由于中医药良好的安全性，在普通感冒的治疗中仍有着重要的意义。

　　柴胡始载于《本经》，其味苦、辛，性微寒，归肝胆经，具有解表退热、疏肝解郁、升举清气之功效。柴胡的主要成分为柴胡皂苷，具有解热、镇静、抗炎、免疫调节、抗病毒、止痛、抗菌等药理作用[]。

　　柴胡滴丸是由北柴胡精制而成，主要有效成分为柴胡皂甙和总挥发油，加入适当辅料经特殊制剂过程制成的一种呈高度分散状态的固体分散物，具有解表退热的功效。用于外感发热，症见身热面赤、头痛身楚、口干而渴。该制剂有效成分溶出快，直接经黏膜吸收入血，生物利用度高，临床应用总有效率可达94%[-]。柴胡滴丸有效成分清楚，药理作用明显，创新工艺技术的应用使其药物含量得到进一步的提升，具有高效、速效和安全的优点。

　　本试验采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照方法，结果表明柴胡滴丸对于普通感冒（风热证）疗效的改善优于银柴颗粒。在试验过程中，有2例受试者出现程度轻微的牙痛及尿频，根据不良事件与试验药物的因果关系判断标准，判断与柴胡滴丸无关，为不良事件。受试者服用柴胡滴丸前后血常规、尿常规、便常规、肝肾功能及心电图检查无明显变化。

　　柴胡滴丸的临床试验结果显示柴胡滴丸治疗普通感冒（风热证）疗效确切，未发现明显不良反应，为临床治疗普通感冒提供了新的选择。同时由于剂型的改进，使柴胡滴丸具有剂量小、携带及服用方便等优势，避免了多数复方中药感冒药存在的处方量大、服用量大等缺点。