女性生育力保存相关伦理问题及对策
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(6)：618-621
DOI：10.19538/j.fk2022060111
【引用本文】史潇，全松.女性生育力保存相关伦理问题及对策［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(6)：618-621.
作者：史潇，全松
基金项目：国家自然科学基金（82171656）
作者单位：南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心，广东 广州 510515
通讯作者：全松，电子信箱：quansong@smu.edu.cn女性生育力（fertility）是指女性生育后代的能力，其中卵巢功能在女性生殖中起着最为关键的作用。卵巢相关疾病、肿瘤放化疗等因素可引起患者的卵巢功能减退甚至衰竭，严重影响女性生育力；环境污染、整体生育年龄推迟及社会与生活压力加剧也可导致女性生育力下降，并呈叠加效应。随着肿瘤诊疗技术的进步，肿瘤患者生存率逐渐得到提高。许多年轻的女性患者在肿瘤治愈后仍有生育的意愿。医生对生育力保存的重视和患者对生育力保存的意识逐渐增强。因此，女性生育力保存的临床需求也越来越大，规范开展女性生育力保存势在必行。生育力保存（fertility preservation）是指采用手术、药物或实验室技术对存在不孕风险的成人或儿童提供帮助，保护和保存其产生遗传学后代的能力。近年来，辅助生殖技术（assisted reproductive tachnique，ART）的不断改善和提高，以及卵巢组织冷冻、卵子冷冻和胚胎冷冻保存技术安全性、有效性的研究取得进展，为女性生育力保存和后续助孕治疗提供了技术支撑，促进了女性生育力保存的开展和应用，与此同时也引发不少伦理问题及争议，亟待深入探讨及妥善解决。
1 女性生育力保存初始阶段的相关伦理问题及对策
1.1 女性生育力保存的适应证与相关伦理问题及对策 女性卵巢对内外环境变化非常敏感，易受到各种理化因素和疾病的损害。另外，年龄对卵巢功能有显著的影响，35岁后卵子的数量和质量呈明显下降趋势，导致生育力减退。因此，女性生育力保存的适应证包括医学指征和社会指征，前者系指患有影响卵巢功能的相关性疾病或肿瘤需要行放化疗的妇女，后者系指预防年龄相关生育力下降。女性因医学指征行生育力保存的伦理问题和争议较少，伦理考量的重点是落实知情同意、不伤害、有利和保护后代等原则；而因社会指征行女性生育力保存的伦理争议不断，因为此类女性属于健康人群，不存在影响生育力的器质性疾病，其生育力保存并非“医疗性需要”，而是“社会性诉求”，多数医学、伦理学和社会学专家不赞同社会指征的卵子冷冻，其用于生育力保存的适应证仍限于医学指征的需要。此外，卵子冷冻保存生育力并非都能获得妊娠，尤其是高龄女性冷冻卵子的“生育力保存”也未必有效，即使获得妊娠，也会显著增加母儿围产期疾病风险，有违不伤害、有利、最优化、双重效应、社会公益和保护后代等原则。因此，社会指征的女性生育力保存势必误导适龄生育的女性将冷冻卵子视为“时尚”，推迟婚育年龄、改变婚育观念；势必增加高龄女性生育的占比，不利于优生优育。美国生殖医学学会不推荐健康女性仅因规避年龄因素选择冷冻卵子，因为尚无数据支持该行为的安全性、有效性、伦理、情绪风险和成本效益。至今，世界上没有哪个国家鼓励年龄相关的选择性生育力保存。然而，一些“中介机构”在利益驱动下，利用“冻龄”的噱头向健康女性营销海外卵子冷冻，除了违背上述ART伦理原则外，还严重违背了严防商业化和严禁技术滥用原则。因此，卫生行政及法律部门应尽快对女性生育力保存的适应证及适用对象做出相关规定或立法，确保女性生育力保存符合医疗原则、伦理原则和法律法规。生殖医学从业人员应做好女性生育力保存的科普宣教，为有生育力保存意愿的妇女提供专业咨询和心理辅导，弘扬正确的婚育观念，倡导女性适龄生育，远离社会指征的生育力保存。
1.2 选择女性生育力保存机构的相关伦理问题及对策 当患者具有生育力保存的医学指征和意愿时，首先面临的是如何选择女性生育力保存机构。由于女性生育力保存中肿瘤患者的占比较大，肿瘤治疗多数在肿瘤专科医院、综合医院进行，只有少数妇科肿瘤患者在妇幼保健院治疗；另外，女性生育力保存后的生育绝大多数需借助ART助孕，而ART在我国属于限制性医疗技术，需在准入的医疗机构方可进行，而肿瘤专科医院无ART的资质，其能否开展女性生育力保存，卫生行政部门尚未对此明文规定。因此，对于女性肿瘤患者的生育力保存，既要发挥肿瘤专科医院治疗肿瘤的优势，又要兼顾具有ART资质的医疗机构在生育力保存和ART助孕的特色与优势，建议前者专注肿瘤治疗，后者提供生育力保存和后续助孕治疗。具体对策是开展多学科会诊，准确评估患者病情的轻重缓急、疗效及预后（生存期和临床治愈率），拟选择的肿瘤治疗方法及时机，明确可用于保存生育力的时间范围，合理选择生育力保存方式，做到医院之间与学科之间的通力合作、相互配合，将肿瘤治疗与生育力保存有机地衔接起来，这样更符合最优化、有利、双重效应和社会公益等伦理原则。值得一提的是，对于开展女性生育力保存技术的医疗机构，医学伦理委员会或生殖医学伦理委员会应严格审查，并对实施过程和结果进行伦理监督与管理，以保障患者的权益和技术的合理应用。
2 女性生育力保存实施阶段的相关伦理问题及对策
2.1 卵巢组织冷冻的伦理问题及对策 卵巢组织中含有大量的卵母细胞，关于卵巢组织冷冻保存、解冻、移植（原位、异位）已有自然受孕和ART助孕成功的报道。目前，人卵巢组织冷冻和自体移植后的活产率为25.4%~30.6%，其适用于肿瘤、非肿瘤性疾病患者的生育力与内分泌功能保存，尤其是青春期前、放化疗无法延迟以及患有激素敏感性肿瘤的患者。然而，卵巢组织冷冻技术起步较晚，不如卵子和胚胎冷冻技术成熟，只有少数具备ART资质的医疗机构能够开展此技术，且存在许多不确定的结果（如移植未存活、助孕未成功等）及风险（如淋巴瘤、白血病、卵巢癌患者的卵巢组织冷冻和移植有可能带来肿瘤的回输）。因此，有必要基于ART伦理原则对卵巢组织冷冻保存生育力进行考量。首先，对于病情严重的肿瘤患者，若在行卵巢刺激后进行卵子冷冻及胚胎冷冻保存生育力，有可能延误肿瘤治疗，影响其预后，选择卵巢组织冷冻保存生育力符合最优原则。其次，对于有生育力保存医学指征的患者却不愿意接受ART助孕的患者，可选择冷冻卵巢组织，符合尊重原则。第三，针对移植冷冻卵巢组织有肿瘤回输风险的患者，可尝试未成熟卵母细胞冷冻保存生育力，再经体外成熟培养（in vitro maturation，IVM）助孕，已有成功妊娠的报道，符合不伤害原则。第四，对需要切除子宫的恶性肿瘤患者是否可进行卵巢组织冷冻存在争议，待临床治愈后移植冷冻卵巢组织，对保持卵巢的内分泌功能有一定价值，可提高患者的生存质量，符合有利原则——但此类患者冷冻卵巢组织生育力保存后，只有通过代孕方能生育，而我国明文禁止代孕，应充分做好知情告知，并落实双重效应原则。第五，针对因患肿瘤行冷冻卵巢组织的未成年人，难以对患者本人进行知情告知和签署知情同意书，应对其监护人进行知情告知并签署知情同意书，落实知情同意原则和保密原则（肿瘤患者的保护性医疗制度），其符合不伤害、有利原则。针对因保护性医疗未被告知患有肿瘤的成年人，若行卵巢组织冷冻保存生育力，如何落实知情同意和保密原则值得深思，因为这两项伦理原则相冲突，难以同时兼顾，应首选重要的原则——知情同意原则加以落实，否则无法实施卵巢组织冷冻。
2.2 卵子冷冻的伦理问题及对策 卵子冻融后的生存率可达80%~95%，所获胚胎的平均临床妊娠率为30%，故多数患者选择卵子冷冻保存生育力。另外，未成熟卵母细胞（GV期或MI期）冷冻也可用于保存生育力，其冻融后的生存率为59.8%，借助IVM所获胚胎的临床妊娠率为10.7%，活产率为8.9%。国际上卵子冷冻限于特殊女性群体：（1）已经确诊为肿瘤的患者，拟接受的放、化疗或外科手术可能影响卵巢储备功能。（2）正接受常规ART的不孕症患者，控制性卵巢刺激周期中已获取卵子，但取卵日无精子可用（取精失败或丈夫无法到场）。（3）未婚女性生育力的保存（＞38岁不推荐）。（4）因特殊宗教、伦理的因素不能行胚胎冷冻的患者。目前，我国只针对前2种女性群体行卵子冷冻。尽管卵子冷冻用于生育力保存多年，但仍存在一些缺陷，从而引发一些伦理问题。鉴于卵子冷冻多为女性肿瘤患者，在其手术、化疗或放疗前，应进行细致的评估，给予详细的咨询及充分的知情告知，告知的内容包括：（1）冷冻卵子的数目、保存时间及费用。（2）卵子冷冻的成功率仍低于胚胎冷冻，尚不能代替胚胎冷冻。（3）卵子冷冻需要促排卵，不适于青春期前患者；促排卵需要一定时间，可能延误肿瘤患者的病情，不适于病情重、急需治疗的肿瘤患者。（4）卵子冷冻不能保存卵巢的内分泌功能。（5）促排卵可能增加卵巢、子宫和乳腺等器官肿瘤复发的风险。（6）卵子冷冻的安全性和有效性仍需要大量数据及长期临床观察进行评估。（7）部分患者可因肿瘤复发或未临床治愈无法使用冷冻卵子。（8）肿瘤患者结婚率低于健康妇女，若女性终身未婚按我国的现有规定也不能使用冷冻卵子生育。（9）部分患者存在用完冷冻卵子仍未受孕的风险。鉴于已婚妇女可选择冷冻卵子或冷冻胚胎保存生育力，冷冻卵子的使用不受婚姻变化的影响，既可以用于自己生育，也可捐赠冷冻卵子，符合有利、社会公益原则。此外，卵子冷冻应根据患者具体情况，选择合适的卵巢刺激方案、药物及剂量，并对此进行充分的知情告知，符合尊重、有利、最优化和双重效应原则。然而，部分肿瘤患者（尚未被告知患肿瘤）行卵子冷冻时，同样存在落实知情同意原则与保密原则的冲突，其对策同前。
2.3 胚胎冷冻的伦理问题及对策 在女性生育力保存方式中，胚胎冷冻技术最为成熟且成功率高，适用于已婚妇女的生育力保存和不孕症妇女剩余胚胎的保存，符合有利、最优化原则。目前，绝大多数国家允许冷冻胚胎，只有极少数国家由于宗教原因，立法规定不允许冷冻胚胎。在实施胚胎冷冻保存生育力时，需充分告知以下内容：（1）冷冻胚胎的数目、保存时间及费用。（2）胚胎冷冻不能确保不受损害和全部复苏，移植完冷冻胚胎不一定都能受孕、分娩。（3）告知患者夫妇对冷冻胚胎的权力和义务，冷冻胚胎需夫妻双方同意并签署同意书方可使用，一旦发生离婚，则不能用于生育，但复婚后可使用冷冻胚胎。（4）告知女性患者除可选择冷冻胚胎保存生育力外，还可选择冷冻卵子，其对冷冻卵子有支配权，即使发生婚变，再婚或复婚后冷冻卵子均可用于生育。此外，鉴于胚胎冷冻保存生育力需经历控制性卵巢刺激-取卵-受精-胚胎培养-胚胎冷冻的一系列操作，大概耗时2~5周，不适于急需手术、放化疗的患者，此时选择冷冻卵巢组织保存生育力优于胚胎冷冻，更符合尊重、不伤害、有利、最优化和双重效应等伦理原则。
3 女性生育力保存使用阶段的相关伦理问题及对策
3.1 卵巢组织冷冻使用阶段的相关伦理问题及对策 冷冻卵巢组织归患者本人所有和支配，应根据患者本人的意愿决定其用处（生育或改善内分泌功能）或去向（销毁或用于科研）。卵巢组织冷冻保存生育力的对象多为儿童、青少年或未婚患者，卵巢组织冷冻到使用之间年限跨越很大，其保存时限尚无明确规定，建议患者临床治愈后移植冷冻卵巢组织，用于自然妊娠或ART助孕。单纯移植冷冻卵巢组织不受婚姻的影响，若同时行ART助孕必须结婚后才能实施。然而，对于冷冻卵巢组织保存生育力的未婚患者，其婚后使用冷冻卵巢组织并行ART助孕治疗，在落实知情同意原则时，易违背保密（针对患者本人）或保护隐私（针对患者丈夫）的原则，甚至可能影响患者的婚姻。此外，由于一些肿瘤患者不易走入婚姻，晚婚率较高，可能需要延长其保存期限，但使用冷冻卵巢组织生育的患者年龄可参照冷冻胚胎保存时限的专家共识，不应超过52周岁，这样符合有利、不伤害、最优化、双重效应和保护子代等伦理原则。
3.2 卵子冷冻使用阶段的相关伦理问题及对策 冷冻卵子归患者本人所有和支配，其使用和去向不受婚姻的影响，由患者本人决定，可用于自己生育和捐赠。未婚患者若决定将其冷冻卵子用于自己生育，需婚后夫妻双方签署知情同意书方可实施ART助孕，存在违背保密和保护隐私原则的风险，易导致婚姻破裂；但患者再婚后仍可使用冷冻卵子生育。虽然已婚患者不存在上述伦理问题，但也有婚变的可能，其再婚后也可使用冷冻卵子生育。未婚患者自己可决定捐赠冷冻卵子给他人生育，已婚患者最好夫妻协商同意后捐赠，这样符合自主、尊重的原则。若捐赠冷冻卵子给他人用于生育，须经多学科会诊确定其肿瘤发生与遗传的关系，并充分告知接受者，落实尊重、有利、不伤害和保护子代的原则，并遵循捐赠者和接受者间互盲的原则，符合社会公益原则。若捐赠冷冻卵子用于科研，应对其用处和去向进行严格的伦理审查、监管，避免变相买卖冷冻卵子用于生育，尤其不得对冷冻卵子进行基因操作或编辑后再用于生育，落实尊重、社会公益、严防商业化和严禁技术滥用原则。对于冷冻卵子的保存时限，女性生育力保存的专家共识建议进行卵子冷冻保存生育力的时间不超过35岁，使用冻存卵子的时间不超过52周岁，以符合尊重、有利、不伤害、最优化、双重效应和保护子代等伦理原则。
3.3 胚胎冷冻使用阶段的相关伦理问题及对策 冷冻胚胎归患者夫妻双方所有和支配，其使用和去向由夫妻双方共同决定。患者临床治愈后经过多学科的评估，在落实知情同意、有利、最优化和保护子代的前提下，尽早移植冷冻胚胎生育。基于ART伦理原则的考量，专家建议冷冻胚胎保存时限一般不超过10年，对于年少者保存时限可延长，但需对保存期间出现的问题或可能发生的事件予以知情告知，并每5年续签知情同意书，女方年龄达到或超过52周岁时，不再保存、复苏和使用胚胎冷冻。冷冻胚胎使用阶段涉及诸多伦理、法律和道德问题，具体如下：（1）恶性肿瘤尚未或难以达到临床治愈，女方愿意“冒死”生育孩子，且夫妻双方要求移植冷冻胚胎结出“爱情之果”，但妊娠、分娩过程会影响肿瘤治疗，加重病情及缩短寿命，此时不应给患者移植冷冻胚胎生育，符合医疗原则和不伤害、有利和保护子代等伦理原则。（2）肿瘤患者冷冻胚胎保存生育力可能发生夫妻一方要求移植冷冻胚胎，另一方不同意的情况，此时不得移植冷冻胚胎，因为冷冻胚胎的使用须夫妻双方意见一致并签署知情同意书，否则伦理上易引发对一方尊重，对另一方不尊重的矛盾。（3）肿瘤患者冷冻胚胎生育力保存对爱情与婚姻是一种考验，难免不发生离婚，患者离婚后或再婚后因不符合我国有关不得为单身妇女实施ART的规定，不得移植冷冻胚胎生育。但患者复婚且双方共同签署知情同意书后仍可移植冷冻胚胎。因此，对于婚姻有顾虑或感情不深的肿瘤患者保存生育力，选择冷冻卵子更佳，既符合有利、最优化原则，也利于落实尊重、自主原则。（4）肿瘤患者生育力保存有时发生一方去世（多为肿瘤患者去世，少为配偶去世），另一方却要求移植冷冻胚胎生育，其涉及的伦理问题更为复杂。如夫妻双方感情至深、不离不弃，但女方病情严重难以治愈或发生复发，预期生命有限，去世前女方签署具有法律效应的遗属同意及授权丈夫使用冷冻胚胎生育，其去世后丈夫要求使用冷冻胚胎生育，能否移植冷冻胚胎？答案是否定的，因为男方只能借助代孕才有可能获得爱情结晶，而我国明令禁止代孕和胚胎赠送的规定，也不符合社会公益和保护子代的伦理原则。（5）夫妻双方去世后冷冻胚胎按双方在知情同意书中的约定进行处置（用医学方法销毁或捐赠用于科研），符合尊重、有利、社会公益及保护子代原则。若捐赠用于科研，需严格对此进行管理，落实伦理监督原则，杜绝发生对冷冻胚胎进行基因操作或编辑后用于生育的重大不良事件。然而，若夫妻双方在知情同意书中未约定冷冻胚胎的处置意见，双方去世后冷冻胚胎能否像“物”一样被继承，我国法律对此没有明确规定，有学者认为胚胎不是一般的“物”，它是可以孕育生命的“伦理物”，不可以作为继承标的。因此，双方去世后的冷冻胚胎的归属及使用值得从法律上和伦理上深入探讨，一旦冷冻胚胎流入社会，难以对其使用进行伦理监督及管理，存在极大的风险与隐患，期望尽早建立相关法律法规，消除冷冻胚胎不当使用带来的风险及伦理争议。总之，女性生育力保存所带来的伦理问题多而复杂，涉及社会、夫妻、个人和子代4个层次，我们应在遵循法律法规的基础上，坚守伦理道德底线，落实辅助生殖技术的各项伦理原则，充分发挥伦理委员会的伦理监督职能，妥善处理冷冻卵巢组织、卵子和胚胎保存生育力的相关伦理问题，促进社会发展进步、家庭幸福和谐及子代健康成长。（参考文献略）
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