新冠欲抬头，如何应对二次感染
自从去年12月份新冠病毒感染防控政策实施全面放开以来，我国经历了一轮全国范围的新冠病毒感染高峰。目前，我国疫情呈现局部零星散发状态，新冠病毒依然在人群中的持续传播。2023年4月15日，中疾控发布的全国新型冠状病毒感染疫情情况显示新冠阳性率略有反弹（最近三周阳性率分别为2.3%、2.6%和2.6%）。此外，我国首次检测出15例XBB.1.16，一个被世界卫生组织（WHO）列为“监测下的新变种病毒（VUM）”的具有强免疫逃逸能力的突变株?[1]。人们对可能出现的第二轮新冠病毒感染极为关注。
二次感染是每一轮新冠病毒流行的一个关注热点，如二次感染是否会带来更高的重症率和死亡率以及二次感染的治疗方案，都是热门讨论话题。
图1 全国哨点医院流感样病例新冠和流感病毒阳性率变化趋势
（数据来源于402家网络实验室）
根据WHO建议，将“二次感染”定义为(1)两次感染的?qRT-PCR检测结果均呈阳性，或符合WHO病例定义的等效抗原检测结果为阳性，且发病间隔至少为?90 天；?(2)如果间隔不到3个月，但发现了感染不同分支的证据，也可判定为二次感染[2]。
Omicron二次感染率更高，产生的免疫屏障保护力较弱
随着新冠病毒不断变异，其病毒传播力、致病力和免疫逃逸能力也随之变化。虽然新冠病毒多种毒株（Alpha、Beta、Gamma）的初次感染对二次感染具有较强的预防作用，但目前主要流行的Omicron病毒株免疫逃逸更显著，不仅可拮抗中和抗体，并能逃逸自然感染后的免疫保护效应，具有更高的二次感染率[3]。Alpha和Delta二次感染率分别为0.46%和1.16%，而Omicron二次感染的发生率为13%，为Alpha变异株的30倍，Delta变异株的10倍［4］。Omicron更易发生二次感染，是因为Omicron在S蛋白中有超过30个突变，其增加了病毒入侵宿主细胞的能力和传播力?[3]。
距初次感染的时间越长，人体内的抗体滴度会逐渐降低[5]，直至不足以抵御病毒侵入，就会引发二次感染。一项观察性研究显示，患者距离初次感染6个月、9个月、12个月、15个月和18个月时的再感染风险分别为0.76%、1.36%、4.96%、16.68%和18.86%[6]；另外一项研究发现，平均二次感染风险从5%上升到50%，仅需13个月（感染后4个月到17个月）[7]。因此，距初次感染的时间越长，发生二次感染可能风险越大。
一项研究显示感染野生型毒株、Alpha和Delta变异株产生的免疫屏障对二次感染的保护力在第4周时可达到85.2%，40周时将下隆至78.6%。相比之下，感染Omicron BA.1变异株对二次感染的保护作用下降得更快，在40周时保护力仅为36.1%?[8]。说明初次感染产生的免疫屏障对二次感染的保护作用随着时间的推移而下降，感染Omicron产生的免疫屏障对二次感染的保护作用可能下降更快。
多次感染增加不良结局风险与疾病负担
相比于首次感染者，二次感染者在二次感染后表现出更高的死亡、住院和后遗症风险。不良结局的风险随着感染次数的增加而增加。首次感染后发生至少一种后遗症的HR为1.37，负担为108.88/1000人/年；感染两次后遗症的HR为2.07，负担为260.41/1000人/年，感染3次及以上患者的后遗症HR可升高至2.35，负担为305.44/1000人/年?[9]。
免疫缺陷人群重复感染也可能会导致不良结局风险增加。有多项病例报告显示，免疫抑制人群或是合并多种疾病的老年患者再感染的后果比初次感染更加严重，甚至可能导致死亡[10-13]。
COVID-19的预防策略
目前，洗手、戴口罩和物理隔离这三种公共卫生预防措施都能降低新冠的发病率[14]，但是长期施行公共卫生预防措施，对社会和个人也会带来不良的影响，例如口罩会污染环境，物理隔离影响心理健康状况。接种新冠病毒疫苗是预防新冠病毒感染及降低危害的重要策略，但不同人群的免疫水平及依从性存在差距，会引发不同的临床结局。在此前疫情中，未感染且尚未完成既定免疫程序的人群，依然是新冠病毒感染重症高风险人群；已感染且未完成基础免疫的人群，由于疫苗或病毒诱导的抗原刺激不足，免疫保护效果也明显弱于完成基础免疫后再感染获得的混合免疫。加之保护性抗体会随时间延长发生衰减，现阶段部分人群仍需接种疫苗，进一步强化自身免疫能力，补齐免疫水平差距，降低未来可能出现的重症和死亡风险[15]。此外，中和抗体也是新冠病毒暴露后/暴露前预防的有效武器，但病毒变异或导致其疗效降低[16]。
再次感染新冠的治疗
公共卫生措施、新冠疫苗和中和抗体在很大程度上阻止疫情传播。由于新冠病毒仍旧持续发生突变，并且免疫逃逸能力加强，因此依然会有新冠病毒感染发生的可能。靶向高度保守位点的小分子抗病毒药物展现出优秀的治疗新冠感染患者的能力。目前，我国已有6款小分子抗病毒药物获批，均为3-胰凝乳蛋白酶样抑制剂（3CL蛋白酶抑制剂）和RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂（RdRp抑制剂）。
3CL蛋白酶抑制剂通过作用于病毒进入宿主细胞后的初始复制阶段，抑制3CL蛋白酶的活性，能从源头阻断病毒复制。其次，3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒中“高度保守”，对变异株依然可能有效。此外，人体内不存在与3CL蛋白酶同源的蛋白酶，所以使用3CL蛋白酶抑制剂发生毒副作用风险较小，安全性较高[17,18]。
由中国科学院上海药物所、中国科学院武汉病毒所和先声药业联合开发的先诺特韦片/利托那韦片（先诺欣?），作为我国首款自主研发、具备自主知识产权的3CL蛋白酶靶点抗新冠病毒口服小分子创新药已于今年1月28日在我国获批上市。
先诺特韦片/利托那韦片的获批基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期中国大样本的有效性和安全性临床研究。纳入轻至中度COVID-19阳性，首次感染≤5天且症状发作≤3天成年受试者。给药方案为每12小时一次口服给药，连续服用5天。其中，603名接受了先诺特韦片/利托那韦片，605名接受了安慰剂。主要终点为首次给药至11种COVID-19症状持续恢复【0分】且持续2天的时间，次要终点包括首次给药至11种COVID-19症状持续缓解【0/1分】且持续2天的时间和病毒载量较基线的变化等。
a.COVID-19重症高风险因素包括：年龄≥60岁、肥胖或超重、吸烟、慢性肺病、慢性肾病、慢性肝病、心脑血管疾病、糖尿病、免疫缺陷等
b.11种目标COVID-19症状包括：咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困难、头痛、感觉发热或发热、寒战或颤抖（或畏寒）、肌肉或全身疼痛（或酸痛）、恶心、呕吐、腹泻
c.持续缓解定义为受试者的所有 11 种目标 COVID-19 症状评估为 0 分（无症状）或 1 分（轻度）且持续2天
d.持续恢复定义为受试者的 11 种目标症状评分均为 0 且持续 2 天
图2.?先诺特韦片/利托那韦片II/III期临床研究方案
该研究结果显示，相较安慰剂，先诺特韦片/利托那韦片显著缩短患者症状恢复时间、缩短核酸转阴时间以及降低病毒载量。亚组分析结果显示，先诺特韦片/利托那韦片也能显著缩短高风险人群的症状恢复时间（图3）。此外，先诺特韦片/利托那韦片的安全性、耐受性良好，不良事件均为轻/中度，无4级和5级的不良事件，无死亡病例，生命体征及心电图均无明显异常。
图3.?先诺特韦片/利托那韦片有效性数据
新冠感染后，尽早治疗是关键
指南推荐[19]新冠病毒感染症状出现后，尽早进行抗新冠病毒治疗。研究显示在症状发作时或发病的第一周，患者的呼吸道中可观察到新冠病毒载量峰值[20]，而高病毒载量会导致高炎症状态和严重感染的发生。
一项回顾性队列研究结果显示在确诊后7天内接受抗病毒药物治疗的住院患者，与未使用抗病毒治疗患者相比，死亡风险降低76%（HR=0.24，95%CI：0.19-0.29，P
目前，我们需要遵循科学建议和防控措施（如勤洗手、戴口罩和接种新冠疫苗等），保护自己和他人的健康。面对可能出现的第二波新冠感染高峰，我们也有充足的准备。有先诺特韦片/利托那韦片等小分子抗病毒药物作为武器，能够为轻中度新冠病毒感染成人患者以及重症高风险感染患者带来诸多临床获益。
[1]https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202304/t20230408_264979.html
[2]https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/351761/WHO-2019-nCoV-Surveillance-Guidance-2022.1-chi.pdf
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撰稿|周秀鹃
图文|UgoMedia
编辑|王贤 蒋淑琪
审校|闫睿?温镇成?张莉娟?颜爱竹?曹嵩 张聪