首个口服胰岛素在国内申报上市争议：海外临床失败，巨头纷纷被“劝退”

　　近日，国家药监局药品审评中心网站显示，合肥天汇生物科技有限公司（下称“天汇生物”）的人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）申报上市，用于治疗口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者。

　　这也是全球范围第一个申报上市的口服胰岛素，胰岛素的口服梦再一次引发关注，但与此同时，对于这款口服胰岛素的有效性等，也出现了许多争议。

　　对此，天汇生物4月27日向界面新闻记者称，这是一个新时代到来，新的技术带来新的给药方式，公司对产品充满信心。

　　那么，胰岛素口服，真的可以吗？

　　海外临床已经失败，国内临床设计“难度更低”

　　今年是人工胰岛素发明的第一百年，从被发明的那一刻起，胰岛素便成为全球数以亿计糖尿病患者维系生命的重要药品。但一直以来，胰岛素都只有注射剂型，日复一日的扎针给糖尿病患者带来了极大的不便。因而，胰岛素能否有口服剂型，一直是许多患者的梦想。

　　但目前，全球范围内暂无获批上市的口服胰岛素剂型。由此，天汇生物的这一款产品也成为了全球首款申报上市的口服胰岛素制剂。

　　所谓“重组人胰岛素肠溶胶囊”，顾名思义，该产品要能在患者口服后穿越胃部来到肠内，继而透过肠道黏膜进入血液，最终发挥胰岛素作用。但胰岛素属于蛋白质类物质，考虑到蛋白质在消化道内可能遭受胃酸的破坏、胃的机械动力碾压、蛋白酶的分解以及肠道的吸收障碍等一系列影响其发挥功能的“关卡”。基于此，口服胰岛素绝非易事。

　　而对于这款口服胰岛素产品的争议首先来自于，其在国外的临床试验已经失败了。

　　天汇生物的这款重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）是一款引进产品，来自于以色列Oramed公司。它同样在海外进行着临床试验。因此，当海外的临床试验给出失败结论，实际也就是对这一产品的临床效果表达了“不看好”的观点。

　　今年1月11日，Oramed公司宣布，其口服胰岛素胶囊ORMD-0801的3期多中心临床试验既没有达到主要终点，也没有达到次要终点。基于临床试验结果，Oramed希望停止该口服胰岛素的II型糖尿病的临床研究。简单来说，Oramed对于这款口服胰岛素的临床试验失败了。

　　而天汇生物则对界面新闻表示，Oramed公司宣布在美国开展的3期临床没有达到主要终点和次要终点，“只是一个研究结果而已，绝对不会影响公司对这个产品的预期”。

　　天汇生物目前没有公开口服胰岛素胶囊ORMD-0801在国内临床试验方案和相关数据。而对于此前报道的其国内临床方案，该公司也没有否认。

　　这一产品在海内外的临床试验方案，主要有三点差异。

　　一是从入组人数上来说，国内临床试验入组522人，国外临床试验入组710人。从统计学来看，样本量越小，研究结果会越不稳定，可信度越低。

　　二是，国内外临床试验患者入组的标准并不一样。国内入组需要患者对1-2种口服降糖药治疗疗效不佳，患者的BMI（身体质量指数）在18.5-30 kg/m2；海外临床试验中则需要患者接受过2-3种口服降糖药治疗，患者BMI为25-40 kg/m2。

　　BMI是目前判断超重及肥胖程度的常用临床指标。理论上，这一数字越大，患者的肥胖程度也越严重，2型糖尿病病情也相对更加重。由此推断，国内试验患者的糖尿病病情，大概率不如海外患者严重。当然，判断糖尿病严重程度的因素非常多。

　　三是，两个试验的用药剂量并不相同。国内患者用药剂量更高，具体为国内药物的规格为16mg，每日3次，每次口服1-3粒；海外试验药物分为两组，第一组为每晚服用一次，每次8mg；第二组为每晚及早餐前15分钟各服用一次，每次8毫克。

　　简而言之，天汇生物在国内的临床试验方案，要比海外的人数更少、病情更轻、但使用的剂量更大。从理论上说，这是个成功难度更低的临床试验。

　　对于前述试验对比，天汇生物表示，国内外的3期临床方案确实不同；其和Oramed公司拥有两个不同的3期研究方案，得到不同的研究结果很正常；从另一个角度说明，天汇生物目前采取的研究方案，其结果更符合试验预期。

　　巨头们的尝试都已失败

　　而不仅是Oramed的临床试验失败了，海外的胰岛素巨头们，此前对于口服胰岛素的研发尝试，都以失败或是放弃而告终。

　　2012年，曾高调宣布将投资36亿美元开发口服胰岛素。四年后，即2016年上半年，宣布完成口服胰岛素项目OI338GT的2a期临床试验，并在2017年美国糖尿病协会科学年会及欧洲糖尿病研究学会年会公布数据，显示OI388GT在控制血糖水平方面与注射甘精胰岛素效果一致。

　　当然，2a期临床试验也意味着，这还只是个早期的临床试验。随后在2016年10月，宣布终止OI338GT项目，官方理由是“出于对前期高昂投入商业运作的考虑”。

　　4月26日，有从事药物生产工艺开发的从业人员向界面新闻解释，口服相对注射来说，生物利用度非低，所以口服用到的胰岛素量会比注射大很多，这会出现产能压力，也就需要投入；另外，由于要达到口服效果，在酸、酶保护以及促渗透方面是添加了诸多辅料，工艺要求非常高，和普通的口服制剂不是一个难度等级，难度大，风险大且投入高。同时，该人士认为，目前关键问题是口服能否达到降糖效果仍是存疑的。

　　除了诺和诺德，折戟的公司还有很多。“劝退”理由中，除了投入端风险的压力，还有是否被临床认可，以及能否达到商业化预期。

　　2006年，美国食品和药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）曾批准上市了首个吸入胰岛素——的Exubera。后来因为给药灵活性差，临床接受度低，产品在第二年就退市了。投入的27亿美元也打了水漂。

　　2014年，FDA又批准了另一款吸入胰岛素——的Afrezza。这款药投入了20亿美元，耗时7年，与研发企业MannKind签订协议，以最高9.25亿美元拿下该产品的研发和销售权，首付款达1.5亿美元。但是，这款药也因为生物活性峰值较低，长期用药还有影响肺功能风险等原因，没有被市场认可。上市前9个月后，销售收入为500万欧元，约合494.8万美元，与年销6亿美元的预期相差巨大，还不抵首付款的零头。2016年，赛诺菲也放弃了这一产品。

　　虽然前述产品是吸入剂型，与口服不一致，但也显示了胰岛素要突破注射剂一事，难度不小。不过，诺和诺德近期又有探索口服剂型的动作。据2019年2月8日《科学》（Science）杂志报道，麻省理工学院、布莱根妇女医院及诺和诺德的研究人员开发出了一种可口服的胰岛素胶囊。

　　天麦生物的糖尿病布局

　　无论是诺和诺德、还是赛诺菲，都是制药企业的头部公司，研发实力强且研发投入高。当前，与它们相比，天汇生物及其合肥天麦生物科技发展有限公司（天麦生物）暂时不在水平。

　　据天眼查，天汇生物是天麦生物参股的公司，持股比例不详，成立于2012年，高小明在天汇生物担任董事长。高小明是天麦生物创始人。

　　作为本土胰岛素企业，从获批产品数量来看，天麦生物远不及和。目前，天麦生物仅拥有四款获批产品。在2021年的胰岛素集采中，该公司全线中标，中标价格为“前三低”，以价换量的意志明显，但也显示了其当前市占率低、话语权弱的状态。

　　因此，天麦生物急需一款产品来证明其在胰岛素行业拥有竞争力。

　　天麦生物的创始人是高小明，他最早是诺和诺德胰岛素产品的代理商，也是诺和诺德第一支胰岛素进入中国的推手之一。十多年代理商生涯后，2005年，高小明成立了合肥生命科技园投资开发有限公司，开启自己的胰岛素生意。

　　2009年，在和以色列BTG团队建立合作关系后，天麦生物也拥有了胰岛素生产的核心技术。胰岛素原料生产拥有一定的专业壁垒，而以色列BTG团队是国际知名掌握胰岛素研发和生产核心技术的“四大家族”之一。也就是，“拿来主义”之后，天麦生物形成了独立的规模化生产胰岛素的能力。

　　2010年，高小明投资了合肥天麦生物科技发展有限公司，也就是天麦生物，专门生产注射胰岛素全系列产品，进一步布局各类产品触达终端市场。2012年，投资了合肥天汇孵化科技有限公司，专门研发口服胰岛素的给药技术，这家公司也就是2015年和以色列Oramed公司合作开发口服胰岛素的公司，也就是当前的天汇生物，发展高端剂型。

　　由此可见，天麦生物正在一步一步布局胰岛素。

　　在2016年11月底，天麦生物遇到“贵人”，和签署战略合作协议，方向是重组人胰岛素领域，开发胰岛素技术及系列产品。

　　当时的刚刚上市，作为华润系内“最年轻”的上市公司，已经是内地最大的非处方制药商、第二大的分销商，但由于业务中缺少生物制药，所以急需填充此方向“弹药”，天麦生物成为了它的选择。

　　这也使得天麦生物打上了“华润持股”的标签，截至目前，华润医药仍然是天麦生物的重要股东。

　　后来，天麦生物也有了上市的想法。例如，2018年6月，拟不少于40亿购天麦生物部分股权引发剧烈关注。当时，天麦生物2017年的营收仅为144.49万元，但在2018年至2020年的承诺合计达到了18亿元。2个月后，这起收购以失败告终。

　　上市理想之下，除了胰岛素，天麦生物也需要涉及更多的糖尿病领域。2018年中期，天麦生物发言要做慢病管理，布局之中，还出现了诊所和互联网医疗。例如，心宜生物、宜糖诊所、天麦宜糖APP等。

　　在2018年接受采访时表示，高小明提出的是，期待天麦生物的口服胰岛素产品在2020年面市。

　　2019年3月27日，天麦生物与以色列Oramed公司在北京举办了口服胰岛素胶囊中国临床试验暨天麦生物和战略合作签约仪式主题活动。

　　活动上，公司不仅宣布口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）获得国家药监局批准即将展开中国地区临床试验，临床试验负责人为宁光院士，还宣布与签署的战略合作协议将建立长期稳定、紧密配合的战略合作伙伴关系实现资源对接和共享。

　　当前，在天麦生物的股东中，华润医药、等均在其中。据天眼查，华润医药投资有限公司持股20%，是天麦生物的大股东；合肥生命科技园投资开发有限公司持股16.72%，该公司法定代表人、董事长兼总经理为高小明，实控人为高晞宸；另外，国药控股0.78%，高晞宸和高小明个人持股分别为2.48%和1.16%。

　　当前，和诸多慢病管理业务相比，口服胰岛素应当是天麦生物最看重的。在接受《21世纪经济报道》2019年采访时，高小明表示，天麦生物投入在胰岛素项目中的资金至少30亿元。这也意味着，当前的口服胰岛素项目一旦失败，将有无数热钱付之东流。