《科学》新发现：通过研究熊的“冬眠”，科学家有望开发出抗血栓新疗法

　　转自：（维权）

　　▎药明康德内容团队编辑（来源：STAT）

　　一直以来，科学家们对动物的冬眠过程都非常感兴趣。他们认为，熊或松鼠这类能够冬眠的哺乳动物具有与人类相似或相同的基因，因此，通过观察它们在活跃时期和冬眠时期的身体变化，或许从能中找到一些能够沿用到人类中的生理机制，从而从全新的角度解决一些人类疾病的治疗难题。

　　来自德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学（Ludwig-Maximilians-University of Munich）的心脏病专家Manuela Thienel博士就是其中之一，她的研究领域是凝血机制。起初，Thienel博士认为自己的研究怎么也不可能会和熊或者冬眠扯上关系，直到有一次她去参加了一个学术会议，在会议上遇到了来自瑞典的心脏病专家Ole Frobert教授。Frobert教授对她建议道，熊可能会对她正在进行的凝血研究产生帮助。

　　熊每年冬眠4-7个月，为什么不会出现血栓？

　　推动Thienel博士对熊进行研究的Frobert教授是研究动物冬眠的先行者。早在二十多年前，Frobert教授就对冬眠动物中存在的一些现象感到好奇。人类如果长时间保持不动，就会导致一系列严重影响身体健康的问题，例如肌肉萎缩、骨质疏松、褥疮、静脉血栓栓塞、肾功能衰竭等等，而冬眠中的动物却能够保持数月不动也不会产生这些问题。为了探究其中的原因，他开始与北欧的斯堪的纳维亚（Scandinavian）棕熊研究项目进行合作，希望能调查出隐藏在冬眠动物中的秘密。

　　Thienel博士在听到Frobert教授的分享后也对熊的冬眠机制产生了好奇，或许真如Frobert教授所说，找出熊冬眠时血液不会凝固的秘密将有望催生出新的疗法，来降低那些由于某些原因而长期无法移动身体的人类出现致命静脉血栓的风险。

　　在Frobert教授的推动下，Thienel博士加入了对熊的研究。2019年2月，她第一次来到了瑞典的一片森林开展研究。在皑皑的白雪中，她看着兽医和护林员走进熊窝为那些正在冬眠的熊进行采血。同年6月，她再次返回这片森林，从活跃状态的棕熊身上采集了血液样本。

　　在进行了总共5次森林探险并进行了一系列的研究后，Thienel博士与她的39名合作者宣布，他们已经找到了熊冬眠时血液不会凝固的原因——一种在熊冬眠时会几乎从其血液中完全消失的蛋白质热休克蛋白47（HSP47）。不久前，研究人员将这项研究的结果发表在了《科学》杂志中，这项庞大的研究涉及了猪、小鼠、脊髓损伤患者和10名自愿帮助欧洲航天局模拟太空飞行生理效应的健康受试者。

　　

　　发现关键蛋白，并在人类中得到证实

　　由于凝血级联网络的复杂性，研究人员一开始获得的发现很少，但他们首先观察到的最直观的现象是，棕熊冬眠时血液中的血小板数量有明显的下降，达到了37.9%！研究人员认为，血小板可能参与了其中的早期信号。

　　随后，研究人员对血小板的蛋白质组学进行了分析，试图找出棕熊冬眠期间与血小板相关的任何显著升高或降低的蛋白质。这时，一个存在于血小板上的蛋白质映进入了研究人员的视野——HSP47。研究人员发现，棕熊冬眠时血液中HSP47的水平相比于夏季活跃期时下降了55倍，而其他任何蛋白质的变化水平都没有这般剧烈！

　　这个发现最初令研究人员感到相当不解。当时，人们普遍认为热休克蛋白只会在应激反应中激活，没人意识到它还能在凝血过程中发挥作用。此前的研究表明，当人们受伤或发生感染时，一般的凝血过程是这样的：血小板会聚集到伤口和感染处，同时激活中性粒细胞产生中性粒细胞胞外陷阱（NET）——一种由DNA和蛋白质编织而成的厚网，NET可以为血小板、红细胞与促凝血分子提供支架，从而完成凝血过程。而这种NET结构在血流不畅的情况下将会促进血栓的形成。

　　通过一系列分子生物学实验和小鼠实验，研究人员发现这种蛋白质对于血小板和中性粒细胞之间的相互配合至关重要。而棕熊正是通过降低它们的HSP47水平来防止NET在它们冬眠时堵塞它们的静脉。研究人员在分娩后固定不动的母猪身上也发现了HSP47水平的下降。

　　同样的机制在人类中似乎也存在。Thienel博士从长期瘫痪的脊髓损伤患者身上采集了血液样本，结果显示，他们血液中的HSP47水平也发生了显著的降低。随后，她还对一些像冬眠的动物一样严格保持不动的健康人进行了研究，这些受试者是帮助欧洲航天局模拟太空飞行生理效应的健康受试者，他们同意在床上躺27天来模拟宇航员在零重力条件下的情况。该项目的研究人员将这项受试者在保持不动之前和之后采集的血液样本分享给了Thienel博士的团队。结果不出所料，这些受试者血液中的HSP47水平在27天内发生了急剧下降。这些人尽管长期保持不动的状态，但都没有发生血栓。

　　这一发现为研究人员开发出阻断HSP47的药物带来了希望，它有望为医生提供一种治疗甚至预防无法移动的患者发生血栓的新工具。“每当我们发现新的机制时，它就会为我们提供一个潜在的新治疗靶点，”麦吉尔大学专注于研究静脉血栓形成的Marc Rodger博士在评价这项同行的研究时说道。

　　研究待完善，有望促成新型抗血栓疗法的诞生

　　在取得初步的成果后，Thienel博士表示将于今年6月再次回到瑞典森林进行后续的研究。这一次，她想破解HSP47水平下降影响血栓形成的确切机制，并观察抑制HSP47是否能帮助到那些具有高静脉血栓形成风险的患者，例如癌症患者。

　　一些初创公司对Thienel博士的研究非常感兴趣，例如Fauna Bio。该公司致力于通过研究动物在适应极端条件（如冬眠）下的保护性生理机制来开发新的治疗方法。Fauna Bio的首席执行官Ashley Zehnder先生表示，他们的研究总是会遇到成果的临床转化问题，但Thienel博士的研究则正面解决了这个问题。

　　

　　不过，对于该成果最终的临床转化，还有非常漫长的路要走。研究人员必须再次明确这种蛋白质与静脉血栓形成之间的联系，然后设计候选药物，并在动物研究和临床试验中对其进行测试。此外，研究人员还必须确认这种药物是否也有几乎所有血液稀释剂都存在的潜在致命缺点——使患者发生致命性出血的风险将大幅度增加。

　　尽管未来要面对的难关还很多，Thienel博士的研究目前已经开了个好头，期待她的成果能够尽快完成转化，造福更多患者。

　　参考资料：

　　[1] Sleep like a bear. Science (2023). DOI: 10.1126/science.adh3276

　　[2] Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human. Science (2023). DOI: 10.1126/science.abo5044

　　[3] Scientists, going on a bear hunt, find a potential way to treat deadly blood clots. Retrieved April 25, 2023, from https://www.statnews.com/2023/04/13/blood-clots-bears-hibernate-potential-cure/

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