柳叶刀子刊重磅研究：偏头痛新靶点药物安全有效，亚洲患者将迎来治疗新选择！
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偏头痛治疗药物三期实验结果疗效显著！
撰文 | 鹿其临
偏头痛是一种慢性神经系统疾病，其特征是以周期性发作为特点的单侧中度至重度头痛，常为搏动性发作，伴有恶心、呕吐、畏光或恐音。
具统计，全球有11亿人被偏头痛所困扰，包括约9.3%的成年中国人（约1.516亿人）。与不患有病的人相比，偏头痛患者的学习和工作均受到严重影响，家庭、社会活动减少，生活质量下降，给患者造成了巨大的身心负担。
目前临床上偏头痛治疗的常用药物有：抗偏头痛药物、中成药、传统中草药及其他替代药物。但至少有40%的偏头痛患者认为他们目前使用的急性治疗药物效果不佳。因此，国内研究方向指向为：针对降钙素基因相关肽（CGRP）靶点的偏头痛急性治疗药物，此类药物目前在国内还未有同类型获批。
近日，于生元教授团队于Lancet Neurology发表了一篇研究，探究了口服小分子CGRP拮抗剂瑞美吉泮对中国和韩国偏头痛患者急性治疗的安全性和有效性，取得了可喜的成果。“医学界神经病学频道”有幸邀请到于教授亲自为大家进行这项新出炉研究的解读！
跨国合作：
探索适合亚洲人的新靶点药物
瑞美吉泮是一种口服小分子CGRP受体拮抗剂，它是如何发挥治疗作用的呢？
于教授介绍道：“偏头痛的三叉神经血管反射学说认为：偏头痛是三叉神经传入纤维末梢释放的物质，影响传出神经并作用于颅内外血管，引起头痛和血管扩张，而CGRP则是其中一种有强力作用的神经肽，且在中枢也有分布，是一个很重要的靶点。CGRP在偏头痛发作时释放增多，使用CGRP拮抗剂能抑制三叉神经血管反射，起到减轻头痛的作用。”
瑞美吉泮的临床试验已在欧美完成，美国、欧盟和英国均已获批上市，用于偏头痛急性治疗和发作性偏头痛的预防性治疗。
因此这次在中国和韩国进行的跨国多中心3期临床研究，目的是观察该药的使用是否会有人种上的差异，对亚洲人群是否安全有效。谈到跨国合作，于教授还感叹如今互联网的高效便捷，多中心研究方案的讨论也基本在线上完成。
安慰剂对照结果：
单剂有效，安全耐受
这项双盲、随机、安慰剂对照的多中心3期临床试验在86家医院和学术医疗中心门诊进行（中国73家，韩国13家）。 参与者满足条件： 成年人（≥18岁），至少有1年偏头痛史，在筛查前3个月内每月有2-8次中度或重度发作，每月头痛少于15天。 参与者被1:1随机分配至瑞美吉泮组（75 mg）或安慰剂组。
对校正意向性治疗分析（mITT）人群（随机分配的参与者，他们服用了治疗中度或重度偏头痛的研究药物，并在治疗后提供了至少一个疗效数据点）的共同主要终点进行评估：给药后2小时无疼痛和无最痛苦症状（恶心、恐声或畏光）。对所有接受瑞美吉泮或安慰剂的参与者进行安全性评估。
该研究共筛查1648人，最终1431名（87%）参与者接受了治疗，其中716名（50%）参与者被分配到瑞美吉泮组，715名（50%）参与者被分配到安慰剂组。瑞美吉泮组有668名（93%）参与者接受了治疗，安慰剂组674名（94%）。最终，1340名参与者被纳入mITT分析，其中瑞美吉泮组666名（93%），安慰剂组674名（94%）。
参与者的中位年龄为37.8岁[四分位距（IQR）=30.0–44.0]，大多数是女性[1088/1340（81%）]，其中1074人（80%）居住在中国（n=1340）；每月中度或重度偏头痛发作次数的中位数为3.3（IQR 2.6-4.3），最常见的伴随症状是恶心[729/1340人（54%）]。
结果显示，在给药后2小时，瑞美吉泮组在无疼痛[132/666（20%）vs 72/674（11%），危险差9.2，95%置信区间（CI）=5.4-13.0；p<0.0001）]和无最痛苦症状[336/666例（50%）vs 241/672（36%），危险差14.8，95%Cl=9.6-20.0；p>0.0001]方面优于安慰剂组。
而在安全性方面，瑞美吉泮组[108/668（16%）]和安慰剂组[115/674（17%）]的不良事件总发生率相似。最常见（≥1%）的不良事件是蛋白尿[瑞美吉泮组8/668（1%），安慰剂组7/674（1%）]、恶心[7/668（1%）vs 18/674（3%）]和尿路感染[5/668（1%）vs 8/674（1%）]。治疗过程中未出现与瑞美吉泮相关的严重不良事件。
该研究的结果表明，对于在中国或韩国生活的成年人中，单剂量75 mg瑞美吉泮对偏头痛的急性治疗是有效的，且安全性和耐受性与安慰剂相似。
于教授充满希望地说道：“瑞美吉泮可能成为中国和韩国急性治疗偏头痛药物的新的补充，但仍需要进一步的研究来支持其长期疗效和安全性，并将瑞美吉泮与其他药物在患者人群中急性治疗偏头痛进行比较。”
瑞美吉泮的独特优势
于教授介绍道，瑞美吉泮作为一种CGRP拮抗剂，有着该靶点独特的优势。
近年来，治疗偏头痛的新药大大改善了患者的预后，其中包括代表性的曲坦类药物，但这类药物属于5-羟色胺（5-HT）1B/1D受体激动剂，理论上具有收缩血管的作用，因此对有心血管疾病或风险的患者不太安全。“尽管曲坦类药物在实际应用中发生的问题并不太多，但毕竟是个隐患。而CGRP拮抗剂就没有这种风险。”于教授强调。
其次，曲坦类药物在反复应用后可能会出现药物过量性头痛，也就是说如果患者用药的频率太高，其偏头痛发作的频率可能会增加。而瑞美吉泮反复应用不仅不会增加发作，反而能使发作频率降低，起到预防的作用。“因此我们下一步的工作，主要就是观察瑞美吉泮是否能对偏头痛起到预防作用，目前该项研究已经启动了。”于教授说道。
于教授对该药的应用前景充满期待！瑞美吉泮的靶点明确、安全性较高，还克服了原有偏头痛急性治疗药物的一些限制。未来，当非特异性药物如非甾体类药物、特异性药物如曲坦类药物的治疗效果不佳的情况下，瑞美吉泮或许能成为广大患者更好的选择。
专家简介
于生元教授
解放军总医院神经内科医学部主任、主任医师、教授
中国医师协会理事、神经内科医师分会会长
中华医学会疼痛学分会前任主任委员
中国研究型医院协会疼痛与感觉障碍委员会主任委员
国际头痛学会理事
科技部重大专项首席科学家
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参考文献：
[1]Yu S, Kim BK, Guo A, Kim MH, Zhang M, Wang Z, Liu J, Moon HS, Tan G, Yang Q, McGrath D, Hanna M, Stock DA, Gao Y, Croop R, Lu Z. Safety and efficacy of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine in China and South Korea: a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2023 Jun;22(6):476-484. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00126-6. PMID: 37210098.
责任编辑丨香菜
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