“胚胎模型”挑战法律、伦理和生物学概念
年4月，中国的研究人员报告说，他们通过一种看似很像体外受精（IVF）的程序开始了猴子怀孕，其中在培养皿中产生的胚胎被植入食蟹猴的子宫中。这似乎没有什么了不起的 - 除了这不是真正的试管婴儿，因为胚胎不是通过受精产生的。它们是从猴子胚胎干细胞从头开始构建的，不涉及卵子或精子。它们根本不是真正的胚胎，而是许多研究人员所说的胚胎模型（有时是“合成胚胎”）。
由上海神经科学国家重点实验室的Zhen Lu领导的多机构研究团队将体外胚胎模型生长到大约九天的发育阶段，使它们相当于正常胚胎中所谓的囊胚。然后他们将模型转移到八只雌性猴子身上。在其中三只猴子中，模型成功植入子宫并继续发育。然而，没有一次怀孕持续超过几天，然后自然终止。
与此同时，其他研究小组去年展示了这些由干细胞制成的胚胎模型可以向整个生物体发展多远。由剑桥大学的Magdalena Zernicka-Goetz和以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的Jacob Hanna领导的团队都用小鼠干细胞制造了它们，并在充满营养物质的旋转玻璃瓶中培养它们，这就像一种粗糙的人造子宫。大约八天后，有可能辨认出在正常胚胎中会变成脊柱的中心轴，以及新生头部的球状斑点，甚至是原始跳动的心脏。您需要成为专家才能将这些生物体与处于可比发育阶段的真实小鼠胚胎区分开来。
没有人完全确定胚胎模型是什么 - 生物学上，伦理上或法律上 - 或者它们最终会变成什么。它们可能对研究非常有用，揭示了我们以前无法通过实验实现的发展过程的各个方面。它们甚至有一天可能被用来为手术移植提供组织和微型器官。但它们也提出了深刻的伦理和哲学问题。
剑桥大学的Magdalena Zernicka-Goetz是用干细胞创建合成胚胎模型的领导者，他不确定如果没有胎盘的良好替代品，它们的发育可以走多远。
直到最近，胚胎模型与真正的胚胎只有粗略的相似之处，而且只是在生长的最初阶段。但是Zernicka-Goetz，Hanna和其他人的最新实验，包括上海的植入实验，现在迫使我们想知道这些实体在多大程度上可以重现自然胚胎的生长。即使目前这是一个遥远的假设前景，一些研究人员也没有理由认为胚胎模型最终没有潜力一直发育成婴儿。
没有明确的科学或医学理由允许他们这样做，也没有大量的道德和法律理由不允许这样做。但即使将它们用作实验工具也引发了有关监管它们的紧迫问题。在我们停止这项工作之前，胚胎模型应该发展到什么程度？目前没有明确的法规来限制它们的创建，也没有关于新法规应该是什么样子的共识。尽管胚胎模型很有前途，但它们引发了人们的担忧，即这项研究超出了我们决定其伦理极限的能力。
“胚胎模型不仅有望或威胁创建重要人体器官某些部位发育的现实模型，而且可以为所有人体器官和组织提供现实模型，”斯坦福大学生物医学伦理中心法学教授兼指导委员会主席汉克格里利说 - “并且可能， 创造新的婴儿。
但除了伦理问题之外，胚胎模型还提出了关于人格定义以及什么是人类的问题。他们挑战我们如何看待我们是什么。
斯坦福大学的汉克·格里利（Hank Greely）是胚胎研究法律和伦理地位的权威，他认为，如果人类胚胎模型似乎能够产生婴儿，那么它们将应该得到与真实胚胎相同的伦理和法律保护
教科书自信地描述了受精的人类卵子如何逐渐从均匀的细胞球发展到虾形植入胚胎，再到可识别的人类胎儿。但令人不安的是，我们对这个过程知之甚少，因为它的一些细节无法在子宫内研究，而不会损害胚胎的安全性。在许多国家，人类胚胎在体外生长和研究最多只能进行14天是合法的，之后必须终止。
这两个星期的时间点是发育最关键的阶段之一发生的时候，称为原肠胚形成。正如发育生物学家刘易斯·沃尔珀特（Lewis Wolpert）所说，“不是出生、结婚或死亡，而是原肠胚形成，这确实是你生命中最重要的时刻。这时，相当无特征的胚胎细胞开始折叠并重新排列，以获得身体结构的第一丝迹象。细胞开始特化于形成神经、内脏、肠道等的组织。称为原始条纹的中央沟作为脊柱的前身发展，定义了新生身体的双侧对称中心轴。
1990年，根据美国卫生，教育和福利部以及英国沃诺克委员会多年前的报告，许多国家决定在14天时形成原始条纹应该标志着人类胚胎可以在体外维持多长时间的极限。这一14天规则随后在国际干细胞研究学会的指导方针中得到实施，该准则受到全球科学家的广泛遵循。几十年来，这是一个舒适的限制，因为人类胚胎通常在体外停止生长仅五到六天，大约在它们通常植入子宫内膜的阶段。
然而，在2016年，剑桥的Zernicka-Goetz团队和洛克菲勒大学的发育生物学家Ali Brivanlou及其同事都表明，他们可以使用软聚合物凝胶基质作为子宫替代物，将试管婴儿小鼠胚胎一直培养到原肠胚形成阶段。
此外，汉纳和他的同事在 2021 年表明，他们可以在体外培养天然小鼠胚胎，远远超出原肠胚形成。使用他们的旋转生物反应器，其中胚胎在营养液和精确控制的氧气和二氧化碳水平的气氛中维持，该团队将小鼠胚胎培养了12天，占小鼠整个妊娠期的一半。汉纳认为，这项技术也可以与人类胚胎一起工作，也许可以将它们培养数周——如果科学的目标证明该项目负责任地证明是合理的，而且法律没有禁止的话。
认识到发现有关人类胚胎在原肠胚形成后如何发育的有用信息的新潜力，国际干细胞研究学会于 2021 年修订了其指南。它现在建议，如果可以提出很好的科学理由来延长人类胚胎研究的14天限制，则应逐案放宽。目前还没有一个国家修改其法律以利用这一自由度。
胚胎模型可能会提供一种在法律和道德限制更少的情况下走这条路的方法。它们在法律上不被认为是胚胎，因为它们没有长成可行生物体的潜力。因此，即使在许多国家目前的指导方针和法规下，如果胚胎模型可以通过原肠胚形成及以后生长，那么通过实验研究人类发育可能会首次合法化，并可能导致更好地了解导致流产或畸形的缺陷。
但是，如果胚胎模型确实可以长到那么远，那么它们在什么时候不再是模型，而是等同于真实的东西呢？模型越好，越远，生物和伦理界限就越模糊。
当胚胎模型只能概括最早的发育阶段时，这种困境是假设的。现在不是了。
胚胎模型通常由胚胎干细胞制成，胚胎干细胞是源自早期胚胎的“多能”细胞，可以发育成体内的每种组织类型。当胚胎达到囊胚阶段时 - 大约在人类发育的第5天或第6天 - 它由几种细胞类型组成。它的空壳由形成胎盘（称为滋养层干细胞或TSC）和卵黄囊（胚胎外内胚层或XEN细胞）的细胞组成。将成为胎儿的多能细胞被限制在囊胚壁内侧的斑点中，胚胎干细胞可以从中培养出来。
1990 年代和 2000 年代初的实验表明，从一个囊胚中提取并转移到另一个囊胚中的胚胎干细胞仍然可以成为能够作为健康动物一直发育到足月分娩的胚胎。但是TSCs和XEN细胞提供的支持是必不可少的 - 胚胎干细胞无法通过发育的最初几天，除非它们处于囊胚中。
然而，最近的研究表明，胚胎样结构可以从各自的细胞类型中从头开始制造。2018年，Zernicka-Goetz和她的同事表明，来自小鼠的胚胎干细胞，TSC和XEN细胞的组装可以自我组织成形状像花生壳的空心形式，外观与接受原肠胚形成的常规胚胎相当。随着原肠胚形成的进展，一些胚胎干细胞显示出变得更加专业化和移动的迹象，这是内脏器官发育的前奏。
但是这些早期的胚胎模型是有缺陷的，Zernicka-Goetz说，因为添加的XEN细胞处于发育阶段太晚，无法完全发挥其作用。为了解决这个问题，她的团队在2021年找到了一种将胚胎干细胞转化为早期XEN细胞的方法。“当我们把[胚胎干细胞]，TSC和这些诱导的XEN细胞放在一起时，它们现在可以正确地进行原肠胚形成并开始器官的发育，”她说。
去年夏天，Zernicka-Goetz和她的合作者描述了他们如何使用旋转瓶培养箱将小鼠胚胎模型的生长时间再延长24小时，达到第8.5天。然后这些模型形成了“大脑的所有区域，跳动的心脏等等，”她说。它们的躯干显示发育到身体不同部位的节段。他们有一个神经管，一个肠道以及卵子和精子细胞的祖先。
在大约在同一时间发表在Cell Stem Cell上的第二篇论文中，她的小组诱导胚胎干细胞成为TSC和XEN细胞。那些在旋转培养箱中培养的胚胎模型发育到相同的高级阶段。
与此同时，汉娜在以色列的团队正在以类似的方式培养小鼠胚胎模型，正如他们在Zernicka-Goetz小组发表论文前不久发表在《细胞》杂志上的一篇论文中所描述的那样。汉娜的模型也完全由胚胎干细胞制成，其中一些已被遗传诱导成为TSC和XEN细胞。“整个合成充满器官的胚胎，包括胚胎外膜，都可以通过仅从幼稚的多能干细胞开始产生，”汉纳说。
汉娜的胚胎模型，就像Zernicka-Goetz制作的胚胎模型一样，经历了所有预期的早期发育阶段。8.5天后，它们的体型粗糙，有头部、肢蕾、心脏等器官。他们的身体通过一列像脐带一样的细胞附着在由TSCs制成的假胎盘上。
“这些胚胎模型很好地概括了自然胚胎发生，”Zernicka-Goetz说。主要区别可能是胎盘形成不当的后果，因为它不能接触子宫。来自有缺陷的胎盘的不完美信号可能会损害一些胚胎组织结构的健康生长。
如果没有更好的胎盘替代品，“这些结构会进一步发展多少还有待观察，”她说。这就是为什么她认为下一个重大挑战将是让胚胎模型经历一个通常需要胎盘作为母亲和胎儿循环血液系统的界面的发育阶段。目前还没有人找到体外做到这一点的方法，但她说她的团队正在研究这个问题。
汉纳承认，他对胚胎模型在原肠胚形成后继续生长的程度感到惊讶。但他补充说，在为此工作了12年后，“你对每一个里程碑都感到兴奋和惊讶，但在一两天内，你就会习惯它并认为它是理所当然的，你专注于下一个目标。
达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的干细胞生物学家Jun Wu也感到惊讶，仅由胚胎干细胞制成的胚胎模型可以走这么远。“它们可以形成具有明确早期器官发生的胚胎样结构的事实表明，我们可以纯粹基于干细胞在子宫外获得看似功能性的组织，”他说。
在更进一步的皱纹中，事实证明胚胎模型不必从字面上的胚胎干细胞中生长出来 - 也就是说，从实际胚胎中收获的干细胞。它们也可以从你或我身上取出的成熟细胞中生长出来，并退化到干细胞样状态。成熟细胞类型这种“复兴”的可能性是日本生物学家山中伸弥的革命性发现，这为他赢得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖的份额。这种重编程的细胞被称为诱导多能干细胞，它们是通过向成熟细胞（如皮肤细胞）注射一些在胚胎干细胞中活跃的关键基因而制成的。
到目前为止，诱导多能干细胞似乎能够做任何真正的胚胎干细胞可以做的事情，包括在体外生长成胚胎样结构。这一成功似乎切断了胚胎模型和真实胚胎之间的最后一个重要联系：你不需要胚胎来制造它们，这使得它们在很大程度上超出了现有的法规。
即使胚胎模型与真实胚胎具有前所未有的相似性，但它们仍然有许多缺点。维也纳分子生物技术研究所的干细胞生物学家和胚胎学家尼古拉斯·里夫龙（Nicolas Rivron）承认，“胚胎模型是基本的，不完善的，低效的，缺乏产生活生物体的能力。
生长胚胎模型的失败率非常高：只有不到1%的初始细胞簇使其走得很远。汉娜说，微妙的异常，主要涉及不成比例的器官大小，通常会扼杀它们。Wu认为，需要做更多的工作来理解与正常胚胎的相似之处，以及可能解释为什么小鼠胚胎模型无法生长超过8.5天的差异。
尽管如此，汉纳相信他们将能够通过改进培养设备来扩展这一限制。“我们目前可以在子宫外培养[IVF]小鼠胚胎，直到第13.5天 - 相当于人类胚胎将在第50至60天左右，”他说。“我们的系统打开了大门。
他补充说：“当谈到研究早期人类发展时，我相信这是唯一可能的方法。
剑桥大学从事胚胎发生的细胞生物学家Marta Shahbazi对此表示赞同。“对于人类来说，[小鼠胚胎模型]的等效系统将非常有用，因为我们没有体内替代品来研究原肠胚形成和早期器官发生，”她说。
受精六天后的人类囊胚仍然只是一个空心的细胞球。直到最近，人类胚胎在体外还不能存活很长时间
Zernicka-Goetz和Hanna已经在人类胚胎模型方面取得了快速进展。在这篇文章近日出版时，他们的两个小组同时发布了预印本，描述了完全来自人类多能干细胞的这种结构的生长，他们声称这些结构在体外发育，一直到正常胚胎受精后13-14天的等效阶段。研究人员表示，他们的人类胚胎模型在同一阶段显示出自然胚胎的一些关键发育特征，尽管这些说法尚未经过同行评审。按照这种前进速度，原则上肯定很快有可能将这些实体扩大到14天以上——迫使我们提出是否应该这样做的问题。
从理论上讲，生长到发育晚期的人类胚胎模型可以成为移植和研究的器官来源。“虽然我们制造的合成胚胎与天然胚胎是有区别的，”汉娜说，“但它们仍然拥有所有[新生]器官，并且处于正确的位置。
体外胚胎和诱导多能干细胞目前可以被引导成长为胰腺、肾脏甚至脑组织的基本微型器官（或“类器官”）。但类器官通常无法准确地再现真实器官的结构，可能是因为它们缺乏真实胚胎中自然产生的基本信号和多细胞成分。“我们预计这些缺陷可以通过生成概括发展中发生的自然过程的结构来纠正，”Zernicka-Goetz说。
汉纳认为，胚胎模型也可用于识别药物靶点和筛选新的治疗方法，特别是对于不孕症、妊娠丢失、子宫内膜异位症和先兆子痫等生殖问题。“这为使用胚胎，卵母细胞或堕胎衍生材料提供了一种道德和技术替代方案，并且符合最新的ISSCR指南，”他说。他已经成立了一家公司来测试人类胚胎模型的潜在临床应用。
但巴塞罗那剑桥和庞培法布拉大学的发育生物学家阿方索·马丁内斯·阿里亚斯（Alfonso Martinez Arias）研究胚胎干细胞在哺乳动物发育中的作用，他强调这种应用仍未得到证实。他认为很难从这样一个扭曲的版本的发展中理解多少关于真正胚胎生长的问题。
此外，他说，这些还没有在人类身上表现出来。“我认为我们不应该通过一厢情愿的想法来推进一个领域，而是通过事实，”他说。
只要胚胎模型仍然只是模型，它们在研究和医学中的使用可能不会引起太大争议。“一项称为辅助性的基本伦理原则规定，科学或生物医学目标应使用道德问题最少的方式实现，”Rivron说。他说，对于计划生育等全球健康问题的研究，胚胎模型的研究似乎比试管婴儿胚胎的研究在道德上更具挑战性。
“我们应该记住，合成胚胎不是真正的胚胎，”汉纳说。到目前为止，它们缺乏成长为真正胎儿的关键潜力，更不用说婴儿了：如果它们被植入小鼠体内，它们就不会进一步发展。
正常小鼠胚胎（上图）和小鼠胚胎模型在发育第八天的比较。免疫学染色揭示了大脑（绿色）和心脏（品红色）在每一个中开始成形的相似程度。
但进一步发展的能力是胚胎模型伦理地位的核心，并且不能保证它们目前无法产生胎儿和活产的情况会持续下去。
Rivron同意，他和其他人正在做的胚胎模型工作可能会导致一种新的生殖技术。“我们可以预见，最完整的胚胎模型将在某个时候翻倒，成为产生个体的胚胎，”他说。“我相信这些人应该完全有资格作为存在，独立于他们形成的方式。
出于这个原因，他正在与伦理学家合作，为这些研究塑造一个伦理框架。“有一天，尝试使用由干细胞形成的人类胚胎进行辅助生殖可能会成为可能，”他说，“但这需要事先进行详尽的讨论和评估，以确定它是否安全，社会和道德上合理，以及可取。
但是，伦理问题并不仅仅在技术用于人类繁殖时才会出现。格里利认为，“如果胚胎模型与'正常'人类胚胎'足够相似'，那么出于法定和监管目的，包括但不限于14天规则或对其进行任何修订，应将其视为人类胚胎。
什么才算足够相似？他说，“如果胚胎模型很有可能能够产生一个活生生的人类婴儿，那么这个标准就会得到满足。
问题是，除了在子宫中植入人类胚胎模型之外，可能很难确定是否是这种情况。因此，确定这种实体的道德地位的唯一方法可能是不道德的。
然而，像中国团队使用猴子胚胎模型这样的工作可能会排除这种不确定性。如果这些类似胚胎的实体可以诱导怀孕，并有朝一日能在猴子身上产生后代，我们可以合理地推断出等效的人类胚胎模型也可以。哈佛医学院生物伦理学中心研究伦理学主任Insoo Hyun在对这项工作的评论中写道：“正是在这一点上，人类胚胎模型可以被认为是如此准确，以至于它们在功能上相当于真实的东西。
这样的结果，即使只是在猴子身上，也可能导致监管机构决定人类胚胎模型应该像胚胎一样对待，并受到所有随之而来的限制。一些研究人员认为，我们迫切需要一个新的胚胎定义，以提供清晰度并跟上科学进步的步伐。如果有充分的理由假设胚胎模型有可能产生可行的后代，我们将需要接受监管影响或找到消除这种潜力的方法。
这些是一种技术的困境，可能会模糊我们对什么是人类以及人是如何被创造的旧观念。加拿大麦吉尔大学（McGill University）教授兼研究主席、研究伦理权威巴莎·玛丽亚·诺珀斯（Bartha Maria Knoppers）为《科学与格里利》（Greely）撰写了一篇评论，他们将胚胎模型等发展描述为“蚕食人类的法律定义”。我们对自己是如何被造的以及我们如何成为的发现越多，科学能否使这个问题变得清晰就越不清楚。
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