狼疮性肾炎治疗有哪些新进展？前沿热点一网打尽｜EULAR 2023

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　狼疮性肾炎：新药来了

　　近年来狼疮性肾炎（LN）的新药研究取得一些进展，以生物制剂为主，其他还包括酪氨酸激酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、细胞因子拮抗剂和蛋白激酶抑制剂等，为LN的治疗提供了更多选择，带来更大希望。此外，疾病诊疗理念的不断更新，也时时刷新着人们对于LN的认知。

　　2023年EULAR大会又传递了哪些LN前沿知识呢？医学界风湿免疫频道特约北京大学人民医院专家团队，带来“北大人民专家带你看EULAR2023”直播，特邀北京大学人民医院风湿免疫科周云杉教授带来精彩分享。

　　LN的长期预后不良因素及亟待完成的“作业”

　　LN是系统性红斑狼疮（SLE）的严重并发症，其发病率高并可造成终末期肾病（ESKD）的风险增加。然而，目前临床实践中使用了各种疗法，仍有相当一部分受试者无法达到持续缓解，从而导致不良预后。

　　一项纳入了55篇欧洲相关研究的综述[1]回顾和总结了欧洲LN受试者的LN自然史、合并症负担和现实世界（RW）治疗效果的证据，发现高达36%的SLE受试者罹患LN，并且所有LN病例都发生在SLE诊断的5年内。通常，严重感染（19%-35%）、慢性肾脏病（CKD）/ESKD（6%-22%）和心血管疾病（CVD）（26%）在LN受试者中较为常见，并且比仅患SLE的受试者更容易发生心脑血管事件（p=0.001）。

　　

　　图1 EULAR2023 POS1470

　　?治疗方面，免疫抑制治疗可导致感染增加，高剂量糖皮质激素（≥0.5mg/kg/d）治疗的受试者感染风险比低剂量治疗者增加5倍。此外，研究发现LN的死亡风险高于SLE或其他狼疮受试者（p＜0.001），主要死亡原因是感染（8%-32%）、心血管疾病（22%-58%）或恶性肿瘤（5%-27%）。

　　?预后方面，30%-86%的LN受试者在开始标准治疗后1年内达到肾脏的完全缓解（CR），25%-63%的受试者在2年内达到CRR。与应答者相比，1年后无应答者的死亡和CKD风险显著增加（p<0.005）。如果将随访时间拉长至5年的时间，仅38%的受试者在标准治疗时可维持CRR，这表明现有维持疗法尚存不足。

　　而在接受利妥昔单抗（RTX）治疗的LN受试者中，1年后有29%-64%接受RTX治疗的难治性LN受试者达到CR。另外有35%的活动性LN受试者接受贝利尤单抗（BEL）联合标准治疗也达到了CR。

　　周云杉教授指出，现有标准治疗方案在LN临床实践中的效果不尽如人意，可以考虑在诱导缓解治疗的时候选择联合治疗，如联合BEL。在难治性LN患者中也可选择RTX治疗。

　　但是可以肯定的是，尽管对目前的治疗有初步治疗反应， 但20%-35%的受试者在维持治疗期间出现了肾脏复发/疾病爆发，提示当前LN维持治疗仍存在不足。此外，这一综述发现，与其他维持治疗相比，硫唑嘌呤引起蛋白尿复发的风险显著增加（p=0.01）。不过周云杉教授指出该研究数据并非头对头RCT所得，还需要更高水平的证据进一步证实。

　　LN患者肾脏疾病活动的危险因素有哪些？

　　为了探究LN患者肾脏疾病持续不缓解的危险因素，一项研究对SLE受试者进行巢式病例对照研究[2]，纳入了55例肾脏受累受试者，分为部分缓解或无缓解组（n=30）和完全缓解组（n=25），以此观察与LN不能完全缓解相关的因素。

　　研究发现，与不能完全缓解相关的因素是：未完成诱导缓解疗程、男性、肾脏替代治疗、CKD-EPI≤60ml/min·1.73m-2、血清肌酐≥1.2mg/dL、CRP≥5g/dL、年龄≤30岁、蛋白尿≥1.5g/24h。

　　而SLE家族史，BMI≥30kg/m2和血红蛋白≤10g/dl等因素虽然表现出相关性，但无统计学意义。

　　

　　图2 LN患者肾脏疾病活动的潜在危险因素

　　LN患者真的需要肾活检吗？

　　周云杉教授指出，多数指南推荐当LN患者蛋白尿≥500mg/24h或者是尿蛋白/肌酐比（UPCR）＞500mg/g（50mg/mmol）的时候，应进行肾脏活检，一方面评估LN分级，另一方面用于排除其他肾脏病因。

　　本次EULAR中一项研究[3]纳入了64例患者，其中女性51例（76%），这些受试者首次出现肾脏受累时均接受了肾脏活检。活检时的中位年龄为35.34±11.19岁（更多基线特征见图）。

　　

　　图3 基线特征

　　其中，12名受试者（19%）无LN组织学改变：3例患血栓性微血管病，5例患有IgA肾病，4例为ANCA阳性并被重新诊断为ANCA相关性血管炎。

　　在12例非LN患者中，所有患者的蛋白尿均>0.5g/d，2例有新发少量蛋白尿和伴活动性尿沉渣，2例有新发少量蛋白尿伴SLE疾病活动度增加，5例表现持续性少量蛋白尿。周云杉教授提醒，这些数据表明即使是在活动性SLE患者中新发肾脏病变，也有部分患者的肾脏损伤并非狼疮引起，其治疗和狼疮性肾炎的治疗不同，而肾活检有助于临床尽早发现这样的病变。

　　这些数据最终说明，肾脏受累的SLE患者除了以肾脏活检确诊LN以外，也能明确其他引起肾损伤的原因（19%）,可指导进行LN以外的治疗，因此研究认为肾活检在LN诊疗中非常必要。

　　新药来啦：LN治疗的新观点

　　虽然LN有标准治疗方案，但仍有一定比例的患者无法用传统的免疫抑制剂控制病情。一篇系统综述重新分析[4]，发现RTX对LN患者可以表现出一定的疗效。

　　研究发现，随访52周后，与对照组相比，接受RTX治疗的LN患者的总缓解率更高（OR 2.154，95%CI 1.271-3.650，p=0.004）。治疗52周的完全缓解率，RTX组也高于对照组也是提高的，但是未达到统计学意义（p=0.062）。

　　超过50%的接受RTX治疗的LN患者有反应，这表明RTX在长期治疗LN患者（52周）中或有效，需进一步临床试验观察。

　　

　　图4 接受 RTX 治疗的 LN 患者荟萃分析

　　我国一项研究对西罗莫司治疗LN的临床疗效进行了回顾性分析[5]，对比了真实世界（来自CSTAR注册数据）中应用西罗莫司和吗替麦考酚酯（MMF）的LN患者中LLDAS/缓解或临床反应患者的比例，评估了3个月，6个月和12个月的SLEDAI-2K评分、医师全球评估（PhGA）评分、LN缓解、24小时尿蛋白水平及糖皮质激素减量情况，发现在上述方面西罗莫司的疗效与MMF相当（P≥0.05）。

　　在3、6和12个月随访时，西罗莫司组的补体水平比MMF组有更大的改善。安全性方面，研究观察到了西罗莫司组10例和MMF组的1例不良事件，但无严重或导致停药的不良事件。

　　因此，研究者认为西罗莫司治疗LN+糖皮质激素减量的疗效与MMF相当，同时西罗莫司对血清学改善效果更好，且在LN患者中耐受性良好（图5）。

　　

　　图5 西罗莫司在LN治疗中表现出一定优势

　　此外，巴瑞替尼是一种选择性Janus激酶（JAK）抑制剂，已有临床研究证据表明其有望成为系统性狼疮（SLE）的潜在治疗选择，但是对狼疮性肾炎（LN）数据有限。

　　因此有研究对此进行了观察，其Ⅲ期临床试验发现[6]（图）：巴瑞替尼4mg qd治疗活动性LN患者12周和24周后的疾病活动性、蛋白尿、C3、抗dsDNA的效果均优于环磷酰胺（每个月0.7mg/m2），安全性相似。

　　同时，巴瑞替尼4mg的安全性与其他炎症性肌肉骨骼疾病的观察结果一致，安全性方面未发现新的风险，有望用于治疗活动性LN。

　　

　　图6 巴瑞替尼4mg每日1次方案有望用于治疗活动性LN

　　总结

　　周云杉教授指出，LN标准治疗一方面可以带来缓解，但是激素和免疫制剂也同样增加了并发症的发病率和死亡率，尽管一些患者对初始治疗有反应，但仍有很多患者无论在初始或维持治疗过程中可能出现治疗失败。尽管目前LN管理仍亟待进步，但是新药试验传来的一些结果仍然令人期待。

　　专家简介

　　

　　周云杉 教授

　　● 北京大学人民医院风湿免疫科副主任医师、临床医学博士。

　　● 在多个SCI或中文核心期刊上发表中英文论著10余篇。

　　● 参与多个国家及省部级科研项目。

　　● 参与编译了《凯利风湿病学（第八~十版）》《临床风湿病手册》等书籍。

　　● 多次参加国内国际风湿病会议并发言。

　　● 主要研究方向包括狼疮性肾炎的免疫治疗、核素显像、 风湿免疫病中的应用、结缔组织病患者功能及生活质量评估等

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　　参考文献：

　　[1]EULAR POS1470(2023) POOR LONG-TERM OUTCOMES AND SUBSTANTIAL UNMET NEEDS IN EUROPEAN PATIENTS WITH LUPUS NEPHRITIS.

　　[2]EULAR AB1634 (2023) RISK FACTORS ASSOCIATED WITH PARCIAL OR NULL REMISSION OF RENAL ACTIVITY IN PATIENTS WITH LUPUS NEPHRITIS.

　　[3]EULAR AB0622 (2023)LUPUS NEPHRITIS: IS THE KIDNEY BIOPSY CURRENTLY NECESSARY IN THE MANAGEMENT OF LUPUS NEPHRITIS?

　　[4]EULAR AB0561 (2023) RITUXIMAB EFFICACY IN LUPUS NEPHRITIS: SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE AND META-ANALYSIS

　　[5]EULAR POS1138 (2023)SIROLIMUS VERSUS MYCOPHENOLATE MOFETIL FOR THE TREATMENT OF LUPUS NEPHRITIS: RESULTS FROM A REAL-WORLD CSTAR COHORT STUDY

　　[6]EULAR OP0053 (2023) EFFICACY AND SAFETY OF BARICITINIB IN PATIENTS WITH ACTIVE LUPUS NEPHRITIS: A DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED PHASE 3 TRIAL

　　本文作者：桂枝

　　本文审核：周云杉教授

　　责任编辑：芋子

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