用于免疫调节的MR1配体和药物组合物

　　用于免疫调节的mr1配体和药物组合物1.本技术要求2020年1月16日提交的欧洲专利申请ep20152326.3、2020年3月30日提交的欧洲专利申请ep20166918.1和2020年3月30日提交的欧洲专利申请ep20166919.9的利益，所有这些都通过引用并入本文。2.本发明涉及由mr1分子特异性呈递至mr1特异性t细胞的配体。这些配体是形成核酸的碱基的衍生物或类似物，特别是在某些条件下出现在真核细胞中的核糖核苷和脱氧核糖核苷加合物。本发明进一步涉及在治疗和研究中使用此类配体的药物制剂和方法。本发明进一步涉及为在临床情况下增加mr1配体的呈递的目的而提供的药物制剂，其中这种增加mr1配体的呈递具有临床益处。

　　背景技术：

　　：：3.mr1(uniprotid95460)是一种非多态性mhci类蛋白，其在大多数细胞类型的表面上以低水平表达。mr1在多个物种中高度保守，人类和小鼠的mr1在蛋白质水平上有90％以上的序列同源性。4.发明人最近发表了他们的工作，证实存在识别由mr1呈递的肿瘤相关抗原(taa)的人类t细胞(lepore等人，elife6，doi：10.7554/elife.24476)。这些新型的t细胞参与肿瘤免疫监视，因此代表癌症免疫治疗的新型工具。然而，这些mr1特异性t细胞所识别的抗原仍然是未知的。5.使用经过工程改造以表达对选定taa特异的t细胞受体(tcr)的捐赠者或患者来源的t细胞的过继治疗代表了一种在癌症患者中诱导临床相关抗肿瘤免疫应答的有前途且安全的策略。靶向与mr1非多态性抗原呈递分子结合的taa可能会克服这一限制，并且原则上适用于所有患有表达mr1的肿瘤的患者。使用识别mr1呈递的抗原的肿瘤反应性tcr可能还具有补充由mhc呈递的肽抗原介导的抗肿瘤应答的优势，不包括taa为了与相同类型呈递分子结合的交叉竞争。此外，该策略可提供将不同性质的抗原靶向同一肿瘤细胞的可能性，从而使在选择性免疫压力下肿瘤逃逸变体的潜在发生减少到最低限度。6.缺乏关于呈递的抗原性质的信息，以及缺乏可用于探测、分析和调节mr1呈递、其与抗原和同源tcr的相互作用的工具，阻碍了改进的以mr1为中心的免疫肿瘤治疗的发展。7.因此，鉴定mr1呈递的taa以及鉴定和分离识别这些抗原的mr1限制性tcr可能对癌症免疫治疗有重要意义。8.基于上述技术现状，本发明的目的是提供调节mr1-tcr相互作用的手段和方法，以实现和改善基于mr1的免疫疗法的临床应用。这一目标通过本说明书的独立权利要求的主题实现。技术实现要素：9.据发明人所知，本发明首次鉴定了在对真核细胞代谢状态产生的细胞内抗原的mr1限制性免疫应答背景下呈递至mr1t细胞的mr1特异性真核抗原化合物，从而促进这些化合物用于治疗/预防和诊断或研究目的。10.因此，本发明提供了核碱基-加合物的mr1配体化合物，在许多实施方案中，核苷加合物或类似物，用于利用mr1-tcr相互作用的特异性的方法(mr1分子向t细胞呈递特异性mr1配体化合物)：11.i)刺激mr1配体化合物特异性t细胞并诱导预防性或治疗性免疫应答的方法，12.ii)鉴定和分离对mr1上呈递的化合物有反应性的t细胞或抗体的方法，13.iii)根据化合物的存在对代谢改变的细胞(包括但不限于肿瘤细胞)进行分类的方法。14.当应用于患者样本时，对代谢改变的细胞进行分类的方法可作为根据患者对mr1特异性t细胞疗法的可能应答对其进行分层的诊断方法，并可指导额外的组合疗法如本文提供的mr1配体化合物的给药，或已知的以有利于生成本文提供的mr1配体的方式干扰细胞内代谢的药物的给药，或两者。15.用于根据本发明的方法的供使用的mr1配体化合物在权利要求1至9和表1中提供。16.本发明还涉及一种方法，其通过药物干预导致细胞中mr1配体化合物的积累或处置，从而调节(增加或减少)细胞中或由细胞呈递的mr1配体化合物的量。17.在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括本发明的mr1配体化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。18.本发明进一步涉及能够特异性识别本文所公开的与mr1分子相关(由mr1分子呈递)的mr1配体的tcr分子，以及编码这种mr1配体特异性tcr分子的多核苷酸序列。19.本发明进一步提供了8-(9h-嘌呤-6-基)-2-氧杂-8-氮杂双环[3.3.1]壬-3,6-二烯-4,6-二甲醛，本文首次鉴定和合成的一种新型mr1配体化合物。[0020]发明详述[0021]术语和定义[0022]为了解释本说明书，以下定义将适用，并且在任何适当的时候，单数使用的术语也包括复数，反之亦然。如果下面列出的任何定义与通过参考而并入本文的任何文件相冲突，则应以所列出的定义为准。[0023]术语“包括”、“具有”、“包含”和“包括”以及其它类似的形式，以及它们的语法等价物，如本文使用，旨在其含义是等同的，并且是开放式的，因为这些词中的任何一个后面的一个项目或多个项目并不意味着是对该一个项目或多个项目的详尽列举，或意味着只限于所列出的一个项目或多个项目。例如，“包括”成分a、b和c的物品可以由(即只包含)成分a、b和c组成，或者不仅包含成分a、b和c，还包含一个或多个其它成分。因此，旨在并理解“包括”及其类似的形式，以及其语法上的等价物，包括公开“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方案。[0024]在提供数值范围的情况下，应理解，除非上下文另有明确规定，否则该范围的上限和下限与在该所述范围中的任何其它规定或中间值之间的每个中间值至下限单位的十分之一包括在本公开内，但遭受所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包括限制之一或两者的情况下，排除那些包括的限制之一或两者的范围也包括在本公开中。[0025]本文提及“约”值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约x”的描述包括“x”的描述。[0026]正如本文所使用的，包括在所附的权利要求书中，单数形式的“一”、“或”和“该”包括复数指称，除非上下文另有明确规定。[0027]除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域(例如，在细胞培养、分子遗传学、核酸化学、杂交技术和生物化学方面)的普通技术人员通常理解的含义相同。标准技术用于分子、遗传和生物化学方法(一般见，sambrook等人，《分子克隆：实验室手册(molecularcloning:alaboratorymanual)》，第4版(2012)冷泉港实验室出版社(coldspringharborlaboratorypress)，美国纽约冷泉港；和ausubel等人，《分子生物学的简短协议(shortprotocolsinmolecularbiology)》(2002)第5版，约翰·威利父子出版公司(johnwiley&sons,inc.))和化学方法。[0028]本说明书的上下文中的术语mr1是指mr1基因(entrez3140)或mr1基因产物(uniprotq95460)，本文也被称为“mr1多肽”或“mr1分子”。作为非限制性的实例，mr1多肽可以作为分离的mr1多肽存在于本文公开的方面或实施方案中，例如在mr1多肽四聚体(gherardin，《免疫细胞生物学(immunolcellbiol.)》，2018年5月；96(5):507-525)的背景下，或者在患者的细胞上自然地或应答于mr1编码基因构建体的转移而表达。[0029]本说明书上下文中的术语mr1t细胞是指表达t细胞受体的t细胞，该t细胞受体能够特异性结合呈递本文所述抗原分子的mr1分子。[0030]本说明书上下文中的术语mr1t细胞受体是指能够与例如由癌细胞呈递的与mr1分子相关的抗原特异性结合的t细胞受体。[0031]标记物如mr1的表达可以通过诸如荧光显微镜、流式细胞仪、elispot、elisa或多重分析的技术进行检测。[0032]本文所述的tcr序列或tcr分子包括tcrα和tcrβ多肽链，或tcrγ和tcrδ多肽链，以发挥全部功能。如果提到具有特异性序列的tcrα或β多肽，则应理解为了使其在本文所述的方法和细胞中充分发挥功能，它需要有互补的(分别为β或α)多肽链的存在。经适当修改后，同样的情况也适用于γδ配对。提到特异性tcrα、β、γ或δ序列意味着这样的可能性，即它与本文所述的原始克隆中与之配对的tcr序列，或与本文规定的原始配对序列有一定的同一性的序列配对。提到特异性tcrα、β、γ或δ序列也意味着它有可能与另一个配对的tcr序列配对。[0033]对mr1呈递的癌症抗原的识别主要是通过cdr3序列实现的。凡是本文提到的仅以特异性cdr3序列为特征的tcr序列，都意味着该tcr序列是本文提供的完整的α、β、γ或δtcr序列，并且所产生的tcr分子与适当的第二序列配对。[0034]在本说明书的上下文中，术语与mr1结合的化合物指的是被mr1分子非共价结合的化合物。可以通过例如范德华力和静电相互作用，包括氢键，发生结合。[0035]该化合物和mr1分子形成复合物，其可以被特异性t细胞受体识别。特异性t细胞受体的识别意味着t细胞受体可以区分不与化合物结合的mr1分子和mr1配体化合物-mr1复合物。[0036]在本说明书的上下文中，术语序列同一性和序列同一性百分比指的是单一的定量参数，代表通过逐个位置比较两个对齐的序列而确定的序列比较结果。用于比较的序列对齐方法是本领域众所周知的。用于比较的序列对齐可以通过smith和waterman的局部同源算法，《应用数学进展(adv.appl.math.)》2:482(1981)，通过needleman和wunsch的全局对齐算法，《分子生物学杂志(j.mol.biol.)》48:443(1970)，通过pearson和lipman的搜索相似性方法，《美国国家科学院汇刊(proc.nat.acad.sci.)》85:2444(1988)，或通过这些算法的计算机化实现，包括但不限于：clustal、gap、bestfit、blast、fasta和tfasta。执行blast分析的软件是公开可得的，例如，通过国家生物技术信息中心(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/)。[0037]比较氨基酸序列的一个实例是blastp算法，该算法使用默认设置：期望阈值：10；字长：3；查询范围内的最大匹配度：0；矩阵：blosum62；差距成本：存在11，扩展1；成分调整：条件成分得分矩阵调整。一个用于核酸序列比较的实例是使用默认设置的blastn算法：期望阈值：10；字长：28；查询范围内的最大匹配度：0；匹配/错配分数：1.-2；差距成本：线性。除非另有说明，本文提供的序列同一性值是指使用blast程序套件(altschul等人，《分子生物学杂志》215：403-410(1990))，分别使用上述鉴定的默认参数进行蛋白质和核酸的比较。[0038]提到相同的序列而不说明百分比值，意味着100％相同的序列(即相同的序列)。[0039]在本说明书中，术语阳性，当用于标记物的表达的上下文时，是指用荧光标记的抗体测定的抗原的表达，其中荧光的中值荧光强度与用不特异性结合相同靶的同种型匹配的抗体染色相比至少高出5％(≥5％)。标记物的这种表达用上标“+”(+)表示，跟在标记物的名称后面，例如mr1+。[0040]在本说明书中，术语阴性，当用于标记物的表达的上下文时，是指用荧光标记的抗体测定的抗原的表达，其中中值荧光强度比不特异性结合相同靶的同种型匹配抗体的中值荧光强度高不到5％。标记物的这种表达用上标减号(-)表示，跟在标记物的名称后面，例如mr1-。在本说明书的上下文中，术语检查点调节剂包括检查点抑制剂(特别是检查点抑制性抗体)和检查点激动剂(特别是检查点激动剂抗体)。在本说明书的上下文中，当用于定义能够识别与mr1分子结合的mr1配体的tcr分子时，术语具有基本相同的生物活性涉及识别(或有助于识别)其同族配体(与mr1结合的mr1配体)的能力有关。本文描述了确定这种相互作用的测定和方法。[0041]在本说明书的上下文中，术语核酸表达载体涉及多核苷酸，例如质粒、病毒基因组或合成的rna分子，它被用来用某种感兴趣的基因转染(在质粒或rna的情况下)或转导(在病毒基因组的情况下)靶细胞。在dna表达构建体的情况下，感兴趣的基因在启动子序列的控制下，启动子序列在靶细胞内运行，因此，感兴趣的基因在组成上、或在刺激下或取决于细胞的状态转录。在rna表达构建体的情况下，可以理解为该术语涉及rna的翻译，该构建体可以被靶细胞作为m-rna使用。在某些实施方案中，病毒基因组被包装成外壳，成为病毒载体，其能够转导靶细胞。[0042]在本发明的上下文中，术语转基因mr1反应性t细胞涉及表达t细胞受体(tcr)的自体或异体t细胞，该受体能特异性地识别患者细胞上表达的mr1分子。在某些实施方案中，tcr在没有添加任何外来抗原的情况下，以mr1依赖性的方式识别表达mr1的肿瘤细胞。mr-1限制性tcr序列在pct/ep2019/074284和us20190389926a1中公开，这两份文件通过引用并入本文。[0043]在本说明书的上下文中，术语检查点抑制剂或检查点抑制性抗体是指包括一种药剂，特别是能够破坏t细胞激活后导致t细胞抑制的信号级联的抗体(或抗体样分子)，这是本领域已知的免疫检查点机制的一部分。检查点抑制剂或检查点抑制性抗体的非限制性实例包括针对ctla-4(uniprotp16410)、pd-1(uniprotq15116)、tmigd2(uniprotq96bf3)、btla(uniprotq7z6a9)、cd160(uniproto95971)、lag-3(uniprotp18627)、tigit(uniprotq495a1)、cd96(uniprotp40200)、tim-3(uniprotq8tdq0)、ceacam1(uniprotp13688)、sirpα(uniprotp78324)、cd200r(uniprotq8td46)、kir家族(包括uniprot蛋白q99706、p43628、p43626、q8nhk3、p43627、q8n109、b0l652、q86u48、b0l653、a0a191uri1、q6h2h3)、ilt家族，或针对pd-l1(uniprotq9nzq7)、pd-l2(uniprotq9bq51)、vista(uniprotq9h7m9)、b7h3(cd276；uniprotq5zpr3)、cd80(uniprotp33681)、cd86(uniprotp42081)、b7-h4(uniprotp42081)、tnfrsf14(hvem，cd270，uniprotq92956)、cd155(uniprotp15151)、galectin9(uniproto00182)、cd200(uniprotq8td46)的抗体。[0044]在本说明书的上下文中，术语检查点激动剂或检查点激动剂抗体是指包括一种药剂，特别是但不限于能够参与导致t细胞激活的信号级联的抗体(或类似抗体的分子)，这是本领域已知的免疫检查点机制的一部分。已知在t细胞激活时变得上调的受体的非限制性实例包括cd25(uniprotp01589)、cd122(uniprotp14784)和cd137(4-1bb；uniprotq07011)。术语检查点激动剂或检查点激动剂抗体包括针对cd28(p10747)、icos(q9y6w8)、cd137(4-1bb；uniprotq07011)、light(hvem，uniproto43557)、ox40(p23510)、gitr(q9y5u5)、dnam-1(cd226，uniprotq15762)、2b4(cd244，uniprotq9bzw8)、dr3(q93038)、nkp80(klrf1，uniprotq9nzs2)的激动剂抗体。在本说明书上下文中，术语c1-c4烷基涉及具有1、2、3或4个碳原子的饱和直链或支链烃，其中在某些实施方案中，一个碳-碳键可以是不饱和的，一个ch2部分可以交换为氧(醚桥)或氮(nh或nr，其中r为甲基、乙基或丙基；氨基桥)。c1-c4烷基的非限制性实例是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、丁-3-烯基、丙-2-烯基和丁-3-烯基。在某些实施方案中，c1-c4烷基是甲基、乙基、丙基或丁基的部分。[0045]术语未取代的cn烷基在这里用于最狭义的情况下，如果用作分子部分之间的桥梁，则涉及到-cnh2n-部分，或在用于终端部分的上下文中，则涉及到-cnh2n+1。[0046]术语未取代的cn烷基和取代的cn烷基包括直链烷基，该直链烷基包含环状结构，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷分子，或与之连接，根据注释或涉及的上下文未取代或取代，具有直链烷基取代。直链或环状结构中的碳和??适当时??n、o或其它杂原子的总数加起来为n。[0047]术语取代的烷基最广义是指上述最广义的烷基，其与非碳或氢的原子共价接触，特别是与选自n、o、f、b、si、p、s、cl、br和i的原子共价连接，其本身可以-如果适用-连接到该基团的一个或几个其它原子，或连接到氢，或连接到不饱和或饱和烃(最广义的烷基或芳基)。在狭义上，取代的烷基是指上述最广义的烷基，其在一个或几个碳原子上被选自胺nh2、烷基胺nhr、酰亚胺nh、烷基酰亚胺nr、氨基(羧基)nhcor或nrcor、羟基oh、氧烷基or、氧(羧基)ocor、羰基o及其缩酮或缩醛(or)2、腈cn、异腈nc、氰酸盐cno、异氰酸盐nco、硫氰酸盐cns、异硫氰酸盐ncs、氟化物f、氯化物cl、溴化物br、碘化物i、膦酸盐po3h2、po3r2、磷酸盐opo3h2和opo3r2、巯基sh、苏烷基sr、亚砜sor、磺酰so2r、磺酰酰胺so2nhr、硫酸盐so3h和硫酸盐so3r的基团取代，其中在本段中使用的r取代基与说明书正文中分配给r的其它用途不同，在最广义上，其本身是未取代或取代的c1至c12烷基，在较狭义上，r是甲基、乙基或丙基，除非另有说明。[0048]术语氨基取代的烷基或羟基取代的烷基是指根据上述定义被一个或几个胺或羟基基团nh2、nhr、nr2或oh修饰的烷基，其中在本段中使用的r取代基与说明书正文中分配给r的其它用途不同，在最广义上，其本身是未取代的或取代的c1至c12烷基，在较狭义上，r是甲基、乙基或丙基，除非另有说明。具有一个以上碳的烷基可以包括一个以上的胺或羟基，除非另有说明，术语“取代的烷基”是指除了与烷基链、末端甲基或氢的键合外，每个c仅被最多一个胺或羟基取代的烷基。[0049]术语羧基取代的烷基是指根据上述定义被一个或几个羧基cooh或其衍生物，特别是羧基酰胺conh2、conhr和conr2，或羧酸酯coor修饰的烷基，其中r的含义如前段所述，与本说明书正文中分配r的其它含义不同。[0050]术语卤素取代的烷基是指根据上述定义被一个或几个选自(独立地)f、cl、br、i的卤素原子修饰的烷基。[0051]羧酸酯是基团-co2r，其中r在说明书中进一步定义。羧酰胺是指-conhr，其中r在说明书中进一步定义。[0052]如本文所用，术语药物组合物是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。在某些实施方案，根据发明中的药物组合物以适合局部、肠外或注射给药的形式提供。[0053]如本文所用，术语药学上可接受的载体包括任何溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员所知(见例如《雷明顿：药学的科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》，isbn0857110624)。[0054]如本文所用，术语治疗或治疗任何疾病或病症(如癌症)在一个实施方案中是指改善疾病或病症(如减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指缓解或改善至少一个物理参数，包括那些可能无法被患者察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指对疾病或病症进行调节，可以是身体上的，(例如，稳定可察觉的症状)、生理上的(例如，稳定物理参数)，或两者都是。评估治疗和/或预防疾病的方法在本领域一般是已知的，除非下文特别描述。[0055]在本说明书中，使用了以下的缩写：apc，抗原呈递的细胞；β2m，β2微球蛋白；dc，树突状细胞；hla，人类白细胞抗原；hplc，高压液相色谱法；ifn-γ，干扰素-γ；il-13，白细胞介素13；mab，单克隆抗体；mait细胞，粘膜相关不变的t细胞；mfi，中值荧光强度；mhc，主要组织相容性复合体；mr1，mhci类相关分子1；mr1t细胞，mr1限制性t细胞；ms，质谱分析；pbmc，外周血单核细胞；活性氧，ros；taa，肿瘤相关抗原；tcr，t细胞受体；til，肿瘤浸润性淋巴细胞。[0056]在某些方面，本发明涉及一种mr1(主要组织相容性复合体i类相关基因蛋白1)配体化合物在包括调节mr1与mr1特异性t细胞的相互作用的方法中的用途。[0057]根据本发明中的某些mr1配体化合物可通过下列通式的腺嘌呤衍生物描述：[0058][0059]本发明的其它mr1配体化合物可以通过下列通式的鸟嘌呤衍生物描述：[0060][0061][0062]根据本发明中的其它mr1配体化合物可以通过下列通式的嘧啶核苷酸衍生物描述：[0063][0064]上述通式所示的取代基可以具有下列含义：[0065]-r1a是h或甲基，r1g是h或甲基；[0066]-rn3是h或甲基；[0067]-r2选自h、甲基和-s-甲基；[0068]-r3u和r5u选自h和甲基；r5c选自h和甲基；[0069]-rn1和rn2都是h或c1至c3烷基，[0070]或者rn1是h或c1至c3烷基(特别地rn1是h或甲基)并且rn2选自c1-c6烷基、c2-c6亚烷基和c1-c6烷基取代的氨基甲酰基，其中该烷基或亚烷基未被取代或被羰基、羧基和/或羟基取代，[0071]特别地rn1是h，且rn2选自甲基、2-羟基-乙基、1-羧乙基、1,2-二羧基-乙基、苏氨酰基氨基甲酰基、异戊-2-烯基、顺式-羟基异戊-2-烯基、3-氧代-1-丙烯基和己-1,3,5-三烯-1，1，3-三甲醛；[0072]或者rn1、rn2和氮共同形成2-氧杂-8-氮杂双环[3.3.1]壬-3,6-二烯-4,6-二甲醛双环系统；[0073]或者[0074]-rn3和r1a共同，或rn2和r3c共同，或rn1和r1g共同形成未取代的或c4至c16-2-氧代-烷基取代的或-羧基-2-氧代-烷基取代的咪唑环，或[0075]rn3和r1a共同，或rn2和r3c共同，或rn1和r1g共同是-c(ch3)oh-choh-或c(r′)oh-ch2-choh-或氧-亚环丙基-丙二醛-取代的丙-2-烯，且r′选自h、ch3、ch(oh)c2h5、c2h5和c4h9；[0076]或者rn1和r1g形成嘧啶，或rn1和r1g或rn3和r1a形成12-氧代-5,6,10,12-四氢-3h-6,10-桥亚甲基[1,3,5]氧杂二氮芳辛环系统，或rn1和r1g形成2-氧杂-6,8-di氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-甲醛双环系统；[0077]和[0078]-ro选自h、未取代的或羟基取代的c1-c5烷基或c2-c5亚烷基，[0079]-rx选自sh、c1-c5烷基、c2-c5亚烷基和c1-c5s-烷基；[0080]-rr选自h、1′?核糖基、2′?脱氧-1′?核糖基、5′?磷酰-1′?核糖基、5′?甲硫基-1′?核糖基、1′?(2′?o-核糖基-5″?磷酸)核糖基、1′?(2′?o-核糖基)-核糖基、1′?(2′?o-甲基)核糖基。[0081]发明人目前的理解是通过构成加合物和母体核苷之间的结构差异的部分r1a、r2′、rn1、rn2、rn3所代表的“核苷的修饰”促进了与mr1口袋的相互作用，因此与mr1产生稳定的复合物。尚未获得结构信息来提供不同加合物如何插入mr1口袋的基本原理。不同加合物可以呈递正交位置。例如，当含腺苷的加合物可能具有平行于mr1的α螺旋的两个环，鸟苷加合物可能以垂直方式定位两个环。这可能解释了当腺苷和鸟苷的伯胺的两个不同位置的残基的添加都和结合一致。从mr1结合细菌mr1配体的晶体结构中获得的数据支持这一观点。[0082]天然核碱基和其核糖基或脱氧核糖基衍生物，例如腺嘌呤、腺苷、脱氧腺苷、鸟嘌呤、鸟苷、脱氧鸟苷、尿嘧啶、尿苷、脱氧尿苷、胸腺嘧啶、胸苷、脱氧胸苷、胞嘧啶和胞苷和脱氧胞苷不被认为包括在如上预期的通式i、ii、iii和iv及其衍生物的范围内，并且被认为对本文公开的方法和用途没有用处。[0083]此外，发明人已经发现化合物3-甲基腺嘌呤、7-甲基-7-脱氮-2′?脱氧鸟苷、喹啉、怀丁苷、羟基怀丁苷、假尿苷和(2r,3s,4r,5r)-2-(羟甲基)-5-(6-(甲硫基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇可用于本发明的实践，如本文所公开的在本发明的精神内可对其进行修改。[0084]在本文公开的作为mr1配体的任何核苷衍生化合物的某些实施方案中，rr由通式(v)描述：[0085][0086]其中rb是将部分连接至上述鉴定的基团i式(腺嘌呤核碱基衍生物)的n9氮或连接至上述基团ii、iii或iv式的n1氮的键。[0087]在某些实施方案，v的r2′是h，且r5′是h。在某些实施方案，v的r2′是h，且r5′是po32-。在某些实施方案，v的r2′是h，且r5′是oh。在某些实施方案，v的r2′是oh，且r5′是po32-。在某些实施方案，v的r2′是och3，且r5′是h。在某些实施方案，v的r2′是och3，且r5′是po32-。[0088]在某些实施方案，v的r2′是o-核糖基或o-核糖基-5″?磷酸，且r5′选自h和po32-。[0089]在本文公开的作为mr1配体的任何核苷衍生化合物的一些特别的实施方案中，rr由通式(va)描述：[0090][0091]其中r2′选自h、oh、o-甲基、o-1-核糖基和o-1-(5-磷酰)-核糖基。r2'为oh的va显示为vb；；r2′为o-1-(5-磷酰)-核糖基的va显示为vc。[0092]在本文公开的作为mr1配体的任何核苷衍生化合物的一些更特别的实施方案中，rr由通式(vb)或(vc)描述：[0093][0094]已知vc的5″核糖基氧上的磷酸盐可以是酸形式(opo3h2)或磷酸氢盐或磷酸盐以及合适的阴离子。[0095]在本文公开的作为mr1配体的任何核苷衍生化合物的某些实施方案中，所述mr1配体化合物由任一下列通式描述：[0096][0097]-其中rn1、rn2、r1a、r1g、r2′和r5′可以具有上述含义，[0098]-且其中r2′选自h、oh、o-甲基、核糖基和5″磷酰核糖基，且r5′选自h、po32-和甲基，[0099]-特别地r2′是h或oh，且r5′是h。[0100]在一些特别的实施方案中，所述mr1配体化合物由式i描述，且rn1、rn2和氮共同形成2-氧杂-8-氮杂双环[3.3.1]-壬-3,6-二烯-4,6-二甲醛双环系统，且r选自h、核糖基和脱氧核糖基。[0101]在本文公开的作为mr1配体的任何核苷衍生化合物的某些实施方案中，所述mr1配体化合物由以下描述：[0102]a.式(i)，其中r2是s-甲基，并且rn1和rn2都是h；[0103]b.式(i)，其中r2是甲基，且rn1和rn2都是h；或[0104]c.式(i-1)，其中r1a是甲基，r2是h，且rn3是h；或[0105]d.式(i-1)，其中r1a是甲基，r2是甲基，并且rn3是h；或[0106]e.式(i-1)，其中r1a是甲基，r2是s-甲基和rn3是h；或[0107]f.式(i)，其中r2是h，rn1和rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2中的另一者选自甲基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；或[0108]g.式(i)，其中r2是s-甲基，并且rn1和0rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2中的另一者选自甲基、乙-2-醇、1,2-二羧基-乙基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；[0109]h.式(i)，其中r2是甲基，并且rn1和rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2中的另一者选自甲基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；[0110]i.式(ii)，其中r1g是甲基，且rn1和rn2都为h；或[0111]j.式(ii+)，其中r1g是甲基，且rn1和rn2都为h；或[0112]k.式(ii+)，其中r1g是h，且rn1和rn2都为h；或[0113]l.式(ii)，其中r1g是甲基，并且rn1和rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2中的另一者选自甲基、乙基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；或[0114]m.式(ii+)，其中r1g是甲基、和rn1和rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2另一者选自选自甲基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；或[0115]n.式(ii+)，其中r1g是h，并且rn1和rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2中的另一者选自甲基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；或[0116]o.式(i-im或ii-im)，当中rim选自h、ch2cocnh(2n+1)，其中n为3至7(特别地n＝5)，和ch2co(ch2)mcoo-，其中m为3至9(特别地n＝7)[0117][0118]p.式(ii-c)，(ii-d)，(ii-e)(ii-f)[0119][0120]q.式(ii-g)或(ii-h)，其中r2选自h、甲基和s-甲基：[0121][0122]r.式(ii-i)(ii-j)，其中rn1选自h和甲基，且其中r2选自h、甲基和s-甲基：[0123][0124]s.式(iii)，其中r3u是h，且r5u是甲基，[0125]t.式(iii)，其中r3u是甲基，并且r5u是h，[0126]u.式(iii)，其中r3u和r5u都是甲基，[0127]v.式(iv)，其中r5c是h，rn1和rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2中的另一者选自甲基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；[0128]w.式(iv-1)，其中rn2选自甲基、3-甲基丁(2)烯基，3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；或[0129]x.式(iv)，其中r5c是甲基，rn1和rn2中的一者选自h和甲基，且rn1和rn2中的另一者选自甲基、3-甲基丁(2)烯基、3-羟甲基丁(2)烯基和苏氨酰基氨基甲酰基；[0130]y.式(ix)，其中r2是h，且rx选自甲基和s-甲基；[0131]z.式(i)，其中r2是h，rn1是h，rn2是3-氧代-1-丙烯基；[0132]aa.式(i-a)，[0133]bb.式(ii-k)，[0134]cc.式(i-2)，其中r1a，rn1和r2是h，且rn2是异戊-2-烯基或顺式-羟基异戊-2-烯基，[0135]dd.式(i)，其中rn1和r2都是h，且rn2是异戊-2-烯基或顺式-羟基异戊-2-烯基，[0136]ee.式(ii-1)，其中ro是甲基或乙-2-醇，且rn1和r2都是h；[0137]ff.式(i-b)，[0138][0139]且其中，在每个式中，rr选自h、1′?核糖基、2′?脱氧-1′?核糖基、5′?磷酰-1′?核糖基、5′?甲硫基-1′?核糖基、1′?(2′?o-核糖基-5″?磷酸)核糖基、1′?(2′?o-核糖基)-核糖基、1′?(2′?o-甲基)核糖基。[0140]在概括为a.、b.、…ff.、gg的上述实施方案的一些特别的实施方案中.，rr是h。[0141]在概括为a.、b.、…ff.、gg.的上述实施方案的一些特别的实施方案中，rr是(1)-核糖基(vb)。[0142]在概括为a.、b.、…ff.、gg.的上述实施方案的一些特别的实施方案中，rr是(1)-脱氧核糖基(vd)。[0143]通过完整结构定义mr1配体化合物[0144]在本文公开的作为mr1配体的任何核苷衍生化合物的一些非常特别的实施方案中，mr1配体化合物选自：[0145]a.1-甲基腺苷(1)[0146]b.2-甲基腺苷(2)[0147]c.2′?o-甲基腺苷(3)[0148]d.n6,n6-二甲基腺苷(4)[0149]e.n6-苏氨酰基氨基甲酰基腺苷(5)[0150]f.n6-异戊-2-烯基腺苷(6)[0151]g.n6-(顺式-羟基异戊-2-烯基)腺苷(7)[0152]h.2-甲硫基-n6-(顺式-羟基异戊-2-烯基)腺苷(8)[0153]i.2-甲硫基-n6-异戊-2-烯基腺苷(9)[0154]j.n6-甲基-n6-苏氨酰基氨基甲酰基腺苷(10)[0155]k.2′?o-核糖基腺苷磷酸(11)[0156]l.n6-(3-氧代-1-丙烯基)-2′?脱氧腺苷(12)[0157]m.8-(9h-嘌呤-6-基)-2-氧杂-8-氮杂双环[3.3.1]-壬-3,6-二烯-4,6-二甲醛(13)[0158]n.1-(3-((2r,4s,5r)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3h-咪唑[2,1-i]嘌呤-7-基)庚-2-酮(14)[0159]o.1-甲基鸟苷(15)[0160]p.n2-甲基鸟苷(16)[0161]q.7-甲基鸟苷(17)[0162]r.2′?o-甲基鸟苷(18)[0163]s.n2,n2-二甲基鸟苷(19)[0164]t.2'-o-核糖基鸟苷(20)[0165]u.3-((2r,3r,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-6,7-二羟基-6-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑[1,2-a]嘌呤-9(5h)-酮(21)、3-((2r,3r,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-6,7-二羟基-7-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑[1,2-a]嘌呤-9(5h)-酮(22)，或两者的混合物[0166]v.2-((6-氧代-6,7-二氢-1h-嘌呤-2-基)氨基)丙酸酯(23)[0167]w.嘧啶并[1,2-α]嘌呤-10(3h)-酮(m1g)(24)。[0168]x.3-((2r,5r)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-氧代庚基)-3h-咪唑[1,2-a]嘌呤-9(5h)-酮(25)[0169]y.3-(2-脱氧-β-d-赤式-呋喃戊糖基)嘧啶并[1,2-α]嘌呤-10(3h)-酮(26)[0170]z.n2-氧代丙烯基-脱氧鸟苷(27)[0171]aa.3-((2r,4s,5r)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-12-氧代-5,6,10,12-四氢-3h-6,10-桥亚甲基[1,3,5]氧杂二氮芳辛并[5,4-a]嘌呤-9-甲醛(28)[0172]bb.2′?o-甲基胞苷(29)[0173]cc.3-甲基尿苷(30)[0174]dd.5-甲基尿苷(31)[0175]ee.3,2′?o-二甲基尿苷(32)[0176]ff.6-((2r,4s,5r)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3-(2-氧代庚基)-1,8a-二氢咪唑[1,2-c]嘧啶-5(6h)-酮(37)[0177]gg.n4-(3-氧代-1-丙烯基)-2′?脱氧胞苷(38)[0178]hh.8-(1-((2r,4s,5r)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-氧杂-8-氮杂双环[3.3.1]-壬-3,6-二烯-4,6二甲醛(39)[0179]ii.3-甲基腺嘌呤(41)[0180]jj.n6-甲基腺苷(42)[0181]kk.6-甲基嘌呤(43)[0182]ll.6-(二甲基氨基)嘌呤(44)[0183]mm.n6-(δ2-异戊烯基)腺嘌呤(45)[0184]nn.n1-甲基-2′?脱氧鸟苷(46)[0185]oo.1-甲基鸟嘌呤(47)[0186]pp.n2-甲基-2′?脱氧鸟苷(48)[0187]qq.7-甲基-7-脱氮-2′?脱氧鸟苷(49)[0188]rr.o6-甲基-2′?脱氧鸟苷(50)[0189]ss.n2-乙基-2′?脱氧鸟苷(51)[0190]tt.5′?脱氧-5′?(甲硫基)腺苷(52)[0191]uu.n6-甲基-2′?脱氧腺苷(53)[0192]vv.n6-(2-羟乙基)-2′?脱氧腺苷(54)[0193]ww.o6-(2-羟乙基)-2′?脱氧鸟苷(55)[0194]xx.n6-琥珀酰基腺苷(56)[0195]yy.2-(2-((3-((2r,4s,5r)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3,7-二氢嘧啶并[2,1-i]嘌呤-7-基)氧)环亚丙基)丙二醛(57)。[0196]本发明进一步包括本文所示修饰的变体，其可通过添加胺官能团、羟基官能团、羧酸或羧酸酯部分或卤素来修饰附接至核苷核心结构的部分而获得。任何显示上述烷基部分的化合物可以被修饰以显示如上定义的氨基烷基、羟烷基或卤代烷基。混合修饰是可能的。本文所示的测定为测试此类修饰是否能够与mr1结合以及触发或抑制mr1t细胞应答提供了坚实的基础。[0197]在一般方面，本发明涉及一种调节，特别是在体外，mr1多肽与mr1特异性tcr分子之间的相互作用的方法。根据该方面的方法包括将mr1多肽与如上所述的mr1配体化合物接触。[0198]选择对mr1呈递的mr1配体有反应性的t细胞、tcr、b细胞或抗体的方法[0199]在一组实施方案中，可以在体外实施调节mr1-配体相互作用的方法，例如搜索和鉴定新的结合物，特别是对mr1-配体复合物有反应性的t细胞、b细胞或抗体。此类结合分子或编码它们的多核苷酸序列可随后被开发为药剂或诊断试剂，或者可以从先前存在的库中选择特别有用的试剂。[0200]这些序列随后提供了对各种工具的访问，这些工具将有助于它们在制药和诊断应用中的使用。[0201]例如，在t细胞库或b细胞库(表达多种tcr或b细胞受体(bcr)序列的细胞)的存在下，将mr-1呈递的细胞与本文公开的配体接触，且通过本领域现有技术鉴定和分离携带有对mr1-配体复合物有反应性的tcr或bcr序列的细胞。[0202]因此，本发明的一个方面涉及一种鉴定、分离或选择对如本文所述的，特别是根据权利要求1至9中任一项所述的mr1配体化合物有反应性的t细胞的方法。该方法包括以下步骤：提供对mr1有反应性的/能够特异性识别mr1的t细胞制剂；在分离步骤中，将所述t细胞制剂与包括分离的mr1或mr1呈递的细胞上的mr1的复合物接触，所述复合物与所述mr1配体化合物结合，然后，在mr1呈递的情况下分离对所述mr1配体化合物特异性有反应性的t细胞。本领域技术人员有多种方法可用于检测tcr与mhc呈递的同源抗原的结合和识别。[0203]根据本发明该方面的备选方案，用于调节mr1多肽和mr1特异性tcr分子之间相互作用的方法可以用作鉴定和分离b细胞或其受体、抗体的方法的一部分，所述b细胞或其受体、抗体对mr1多肽具有特异性和/或对mr1上呈递的mr1配体化合物具有反应性。本发明该方面的备选方案涉及一种鉴定、分离或选择对如本文所述的，特别是根据权利要求1至9中任一项所述的mr1配体化合物有反应性的b细胞或抗体的方法。该方法包括以下步骤：提供对mr1有反应性/能够特异性识别mr1的b细胞制剂；在分离步骤中，将所述b细胞制剂与分离的mr1的复合物接触，所述复合物与所述mr1配体化合物结合，然后在mr1呈递的情况下分离对所述mr1配体化合物特异性有反应性的b细胞。本领域技术人员有多种方法可用于检测bcr与mhc呈递的同源抗原的结合和识别。[0204]根据本发明中的另一方面，用于调节mr1多肽与mr1特异性tcr分子之间的相互作用的方法可以根据化合物的存在对代谢改变的细胞，包括但不限于肿瘤细胞，进行分类的诊断方法的一部分，其中分析从患者获得的样本是否存在本文鉴定的mr1配体化合物。该方面特别用于在患有疾病，特别是肿瘤的患者中，选择tcr分子或转基因t细胞或载体以从自体t细胞群(“mr1特异性t细胞试剂”)获得转基因t细胞，其以提示本文提供的某些mr1配体的代谢谱为特征。它甚至更适合为其肿瘤已被直接分析并发现存在本文公开的某些mr1配体化合物的患者选择mr1特异性t细胞试剂。从临床医生可用的一组mr1特异性t细胞试剂中选择最合适/最特异性的mr1特异性t细胞试剂将为患者提供最适合的治疗。[0205]或者，该方法可以使用t细胞的无偏选择，从中可以鉴定出t细胞(小得多的t细胞群)，以增加mr1特异性t细胞试剂库。[0206]mr1配体化合物在治疗或预防mr1相关疾病中的应用[0207]本发明促进使用能够特异性识别由不变的mr1分子呈递的mhc呈递配体并对其有反应性的t细胞的使用，从而提供不受患者mhc基因型限制的治疗选项。[0208]本发明的一个方面提供如上文所述的或根据权利要求1至9中任一项所述的mr1配体化合物，其用于预防或治疗与异常或缺乏mr1特异性t细胞应答相关的疾病，特别是用于治疗以表达mr1的肿瘤细胞为特征的癌症。[0209]发明人首先发现了证据证明本文公开的化合物在癌症背景下被t细胞特异性呈递和识别。因此，本文公开的mr1配体化合物使其自身用作“癌症疫苗”，因为它们的存在将增强通过mr1-t细胞相互作用实现的治疗方法。[0210]在某些实施方案，mr1配体化合物与抗癌药同时给药。如本文公开的，发明人已经能够证明公认的的抗肿瘤药物紫杉醇或阿霉素增加了如本文所公开的mr1配体化合物的呈递，可能是通过增加癌细胞内的代谢应激。这种组合有望提供协同效应，因为它增加了组织中mr1配体的负载。[0211]在某些实施方案，mr1配体化合物与检查点调节剂或检查点抑制剂共同给药。这种组合有望提供协同效应，因为mr1配体与mr1特异性t细胞结合的下游免疫效应通过去除抑制信号预期会增加，其在生理上存在于患者体内或可能作为额外mr1特异性t细胞疗法的一部分给药。[0212]在特别的实施方案，化合物与包含(转基因)mr1-反应性t细胞和/或(转基因)mr1-反应性t细胞受体多核苷酸构建体的制剂结合给药(在给药之前、同时或之后给药)(例如，编码mr1-tcr的dna表达构建体或rna构建体或具有相同功能的病毒载体)。[0213]可选地，可以提供编码mr1的多核苷酸表达载体。如果发现受影响的疾病组织下调mr1表达，mr1的转基因表达是增加组织的mr1表达的一种方式。[0214]mr1配体和/编码mr1tcr或mr1的多核苷酸表达载体可以被给药到肿瘤中、肿瘤附近或引流肿瘤部位的淋巴结内。预计与全身给药相比任何一种药剂的局部增加都是有益的。[0215]具体来说，本发明能够给药携带转基因tcr的重组(异体或自体)t细胞，该转基因tcr特异性地能够识别mr1呈递的疾病特异性mr1配体化合物并对其反应。[0216]本发明进一步实现分析从患者获得的t细胞样本是否存在能够识别由mr1呈递的mr1配体化合物的t细胞，以为随后的治疗给药选择性地刺激和扩增或从头设计这种mr1患者的t细胞。[0217]本发明进一步实现向患者靶向给药本文所述的mr1配体化合物，以促进或扩大mr1特异性t细胞应答或mr1靶向t细胞疗法。本文确定的化合物可用于与以下有关的方法：[0218]-调节mr1(主要组织相容性复合体i类相关基因蛋白1)多肽与mr1特异性t细胞受体分子之间的相互作用，其中mr1多肽与mr1配体化合物接触；[0219]-产生mr1多聚体试剂小组，以用于鉴定和分类对呈递在非多态性mhci相关的mr1抗原呈递分子上的mr1配体化合物反应的t细胞；[0220]-鉴定对所述化合物有特异反应性的tcr基因以用于个性化的细胞免疫疗法。这可以通过提供从患者身上分离出来的肿瘤细胞制剂，并将其提交给基于质谱法的测定以评估化合物的存在和身份来实现在某些实施方案鉴定对本文鉴定的化合物有特异反应性的tcr基因以用于个性化细胞免疫疗法可以通过以下的一般的过程的顺序来实现：1)在肿瘤活检中进行化合物检测(根据taa的存在对肿瘤进行分类)，然后2)根据对与mr1复合物中鉴定的taa发生最佳反应的tcr来指导tcr介导的细胞免疫疗法。[0221]mr1疗法与药物的组合[0222]mr1特异性t细胞应答或mr1靶向t细胞疗法可通过与增加本文所述的mr1配体化合物的产生的药物组合而进一步促进。[0223]以下途径是在此背景下有用的药物的靶：谷胱甘肽-s-转移酶(gst)、醛还原酶和醛-酮还原酶(akr)、醛脱氢酶(aldh)、醛氧化酶(aox)、黄嘌呤氧化酶(xo)、短链还原酶/氧化酶(sdr)。[0224]以下化合物类别和鉴定为该化合物类别一部分的特定药物可能是mr1taa在疫苗-加-药物治疗方法或mr1-t细胞-转移-加-药物治疗方法中的组合伙伴：[0225]谷胱甘肽-s-转移酶(gst)抑制剂，特别地选自由以下组成的组的谷胱甘肽-s-转移酶(gst)抑制剂中的任一种：依他尼酸、terrapin199、terrapin286、氯贝丁酯、棉子酚、吲哚美辛、吡前列素、米索硝唑及磺胺吡啶。[0226]醛-酮还原酶1c3抑制剂，特别地选自由以下组成的组的醛-酮还原酶1c3抑制剂中的任一种：n-苯甲酰邻氨基苯甲酸酯、2,3-芳基丙烯酸、刺罂粟碱(stylopne)、2′?羟基黄酮、n-苯磺酰基吲哚、n-(苯并咪唑基羰基)-哌啶、n-(吲哚基羰基)-哌啶、n-吡啶吡咯基羰基)-哌啶、n-(苯并咪唑或吲哚)苯甲酸、n-(苯基氨基)-苯甲酸酯、n-(萘氨基)-苯甲酸酯、异喹诺酮类、吲哚美辛类似物、氮或硫取代的雌烯、β-萘乙酸、酒神菊素及酒神菊素类似物。[0227]醛脱氢酶抑制剂，特别地选自由以下组成的组的醛脱氢酶抑制剂中的任一种ampal、苯菌灵、柠檬醛、水合氯醛、氯丙酰胺类似物类似物(npi-1和api-1)、鬼伞素、氨腈、黄豆苷、cvt-10216,4-(二乙基氨基)苯醛(deab)、双硫仑、棉子酚、禾草特、硝酸甘油、帕吉林。[0228]醛氧化酶抑制剂，特别地选自由以下组成的组的醛氧化酶抑制剂中的任一种：阿莫地喹、氯丙嗪、多潘立酮、雌二醇、非洛地平(felodipine)、氯雷他定、马普替林、甲氧氯普胺、去甲氯米帕明、去甲替林、昂丹司琼、奋乃静、丙嗪、异丙嗪、雷洛昔芬、沙美特罗、他克林、他莫西芬及硫利达嗪。[0229]黄嘌呤氧化酶抑制剂，特别地选自由以下组成的组的黄嘌呤氧化酶抑制剂中的任一种：别嘌呤醇、非布索坦、氧嘌呤醇、巯异嘌呤、托匹司他、肌醇类(植酸和肌醇(myo-inositol))。[0230]乙二醛酶i抑制剂，特别地丙酮酸乙酯、s-p-溴代苄基谷胱甘肽环戊二酯、s-乙基谷胱甘肽、2-(8-氯-2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-氧代色满-6-基)乙酸中的任一种。[0231]gapdh抑制剂，特别地棉子酚、康宁酸(庚酸)、砷酸盐、三氧化二砷、3-溴丙酮酸盐、碘乙酸盐中的任一种。[0232]因此，本发明中的另一方面是能够调节细胞内代谢的化合物的用途，例如通过抑制脱羰作用，以增加mr1依赖性免疫应答。发明人测试的示例性药物包括但不限于紫杉醇、阿霉素、双硫仑、黄豆苷、硝基苄基硫代肌苷、鞣花酸、齐墩果酸、赤式-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(ehna)、喷司他丁、1-脱氮腺苷和霉酚酸的组。这些和相关药物可用于预防或治疗与异常或缺乏mr1表达相关的疾病，特别地治疗或预防与表达mr1的肿瘤细胞相关的癌症疾病的复发。[0233]根据本发明的该方面，提供优势的药物的特别地有用的实例，是能够增加活性氧(ros)的量的药物，这导致细胞内mr1配体的过量产生。它们是：紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、圆皮海绵内酯、卡巴他赛、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素及伊达比星。[0234]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了紫杉醇用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体组合。紫杉醇(cas：33069-62-4)是紫杉醇小分子化疗剂，具有抑制有丝分裂的特性。紫杉醇通过与微管蛋白的β亚单位结合干扰微管的生长。由此产生的微管/紫杉醇复合物不具备分解能力。紫杉醇使活性氧(ros)水平明显增加(z.yu等人，《美国化学学会·纳米(acsnano)》2015，9，11064；m.li等人，《美国化学会志(j.am.chem.soc)》2018，140，14851；c.dai等人，《美国化学学会·纳米》2017，11，9467；p.zhu，等人，《美国化学学会·纳米》2018，12，3780；jiang，h.等人，《small》2019，15，1901787)。紫杉醇通常以，但不限于静脉注射溶液的形式给药，其量高达每治疗单位600mg。[0235]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了多西他赛用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞相关的癌症疾病，或预防此类肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体组合。多西他赛(cas：114977-28-5)是另一种紫杉醇，在临床上公认的和批准的的抗有丝分裂化疗剂，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌患者。多西他赛以1：1的计量比与微管蛋白以高亲和力可逆地结合。它促进微管蛋白二聚体的微管组装并通过防止解聚来稳定微管。[0236]尽管多西他赛的抗肿瘤效率很高，但由于过量的ros产生、ca2+内流和炎症标志物如肿瘤坏死因子α(tnf-α)、白细胞介素(il)-1β(β)，及il-6引起的全身系统和不良副作用，其使用往往受到限制(kütük，s.g等人，《生物微量元素研究(bioltraceelemres)》196，184-194，2020)。给药形式包括，用于静脉注射和肠外注射的溶液以及用于制备此类药物的粉末，其量高达每治疗单位160mg。[0237]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了埃坡霉素用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体组合。埃博霉素是一类新的化合物，可从粘细菌中分离出来或半合成和/或完全合成并表现出抗微管效应。埃博霉素的作用机制与紫杉醇相似，但在几种不同的多药耐药性肿瘤中表现出强大的抗增殖活性。埃博霉素能稳定微管并诱导细胞凋亡。一些埃博霉素和其衍生物/类似物目前正在进行临床试验。这一组的成员包括埃坡霉素a(cas：152044-53-6)；埃坡霉素b(cas：152044-54-7)，也称为帕土匹龙或bms-310705(帕土匹龙的水溶性衍生物)和伊沙匹隆(第二代半合成帕土匹龙；2007年被fda批准)或沙戈匹隆(帕土匹龙的全合成第三代类似物)，是埃坡霉素a的衍生物，在c12原子处有甲基基团。最近的研究表明埃坡霉素b导致线粒体崩溃和ros的释放，从而促进细胞凋亡。上述化合物目前正在进行临床试验研究，目标是抗癌和促进细胞凋亡的效应；埃坡霉素d(cas：189453-10-9)也被称为kos-862或脱氧埃坡霉素b和kos-1584(第二代埃坡霉素d)，是一种小分子，目前正在研究用于治疗结直肠癌、肺癌、乳腺癌、实体瘤和前列腺癌。埃坡霉素d缺乏c12-13环氧化物，且显示出比埃坡霉素a更高的治疗效力。[0238]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了圆皮海绵内酯用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。圆皮海绵内酯(cas：127943-53-7)是一种小分子，具有与其它紫杉醇类似的稳定微管的特性。圆皮海绵内酯在治疗后会诱导ros增加。[0239]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了卡巴他赛用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。卡巴他赛(cas：183133-96-2)是一种小分子抗肿瘤药。卡巴他赛被给药于患有进展期前列腺癌的人，尽管其已用多西他赛治疗。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，并促进其组装成微管，同时抑制其分解，从而调节微管的抑制作用。这导致了微管的稳定，从而干扰了有丝分裂和间期的细胞功能，因此抑制了细胞周期的进一步发展，从而引发了细胞凋亡。最近的研究表明卡巴他赛通过抑制抗氧化剂-sestrin3的表达来诱导ros的产生(kosakat.等人，《肿瘤标靶(oncotarget)》2017；8(50)：87675-87683)。[0240]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了阿霉素用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。阿霉素(cas：23214-92-8)是一种经过充分研究和广泛适用的小分子细胞毒性蒽环类抗生素。阿霉素通过平面的蒽环类核与dna双螺旋的特异性插接与核酸结合。阿霉素被提供以为了使播散性肿瘤病症产生消退，如但不限于急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、过渡细胞膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、霍奇金氏病、恶性淋巴瘤和支气管癌。阿霉素也适用于原发性乳腺癌切除后有腋窝淋巴结转移迹象的女性的辅助治疗。研究表明阿霉素诱导的ros过量产生发生在线粒体内并受线粒体nadph氧化酶(mitonox)活性的调节(asensio-lópezmc等人，《公共科学图书馆·综合(plosone)》2017；12(2)：e0172803)。阿霉素的给药形式包括用于静脉注射的溶液和用于制备此类的粉末，其浓度约为2mg/ml。[0241]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了柔红霉素用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。柔红霉素(cas：20830-81-3)是一种小分子毒性蒽环类氨基糖苷类抗肿瘤药物，被批准用于治疗白血病和其它肿瘤患者。柔红霉素具有抗有丝分裂和细胞毒性活性，其作用机制如下：通过柔红霉素插入dna链来抑制大分子的合成，与分子氧相互作用产生ros，所述ros通过双链断裂和拓扑异构酶ii抑制以及dna加合物的形成进一步造成dna损伤(al-aamrihm.等人，《bmc癌症(bmccancer)》2019；19(1)：179)。[0242]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了表阿霉素用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。表阿霉素(cas：56420-45-2)是一种小分子蒽环类药物，是阿霉素的4'-表异构体，由于其干扰dna的合成和功能的特性而具有抗肿瘤效应。表阿霉素通过碱基对之间的插入与dna形成复合物，它通过稳定dna-拓扑异构酶ii复合物来抑制拓扑异构酶ii的活性，阻止拓扑异构酶ii所催化的连接-再连接反应的再连接部分。此外，表阿霉素还通过抑制dna解旋酶的活性来干扰dna复制和转录。进一步的研究表明表阿霉素明显增加ros和线粒体h2o2水平，导致线粒体介导的细胞凋亡，由氧化应激增加引发(huang，tc.等人，《细胞凋亡(apoptosis)》23，226-236，2018)。[0243]在本发明该方面的一个备选方案中，提供了伊达比星用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。伊达比星(cas：58957-92-9)是一种小分子蒽环类抗肿瘤剂，提供给患有，但不限于乳腺癌、淋巴瘤和白血病的患者。(celikh，e.等人，《药学杂志(jpharmpharmsci)》2008；11(4)：68-82.pmid：19183515)。[0244]研究表明伊达比星对dna的损伤是涉及其与p450还原酶的氧化还原循环产生ros的机制发生的。伊达比星被发现对dna的损伤随着药物或酶浓度的增加以及孵化时间的延长而增加。[0245]双硫仑：在本发明该方面的一个备选方案中，提供了双硫仑用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。双硫仑(cas号97-77-8)是一种特征明显的小分子药物，用于治疗人类的酒精中毒已有50多年。研究表明，它对真菌(s.khan等人，《医学真菌学杂志(jp.j.med.mycol)》(2007)，48，109-113)，原生动物(t.nash和w.g.rice，《抗菌物和化学疗法(antimicrobagentschemother)》(1998)42,1488-1492)和细菌(mrsa，m.phillips等人，《抗菌物和化学疗法》(1991)，35，785-787)有一定程度的疗效。图7所示的结果支持该化合物作为mr1t靶向治疗(即预防或治疗与异常或缺乏mr1表达相关的疾病，特别是治疗或预防与表达mr1的肿瘤细胞相关的癌症疾病的复发)的一部分在给药中的有效性。[0246]霉酚酸：在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了霉酚酸用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。霉酚酸(cas号24280-93-1)是一种小分子化合物，用作免疫抑制剂药物和抗增殖剂。[0247]黄豆苷：在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了黄豆苷用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。黄豆苷是一种异黄酮类植物化学物质(cas号552-66-9)。图7所示的结果支持该化合物作为mr1t靶向治疗的一部分在给药中的有效性。[0248]在本发明该方面中的另一备选方案中涉及硝基苄基硫代肌苷(cas号38048-32-7)用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防此类肿瘤细胞的复发。[0249]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了鞣花酸(cas号476-66-4)和/或齐墩果酸(cas号508-02-1)用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体组合。图7所示的结果支持这些化合物作为mr1t靶向治疗的一部分在给药中的有效性。[0250]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了依他尼酸用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。依他尼酸(cas号58-54-8)是一种商品药(商品名：依地克林)被批准用于治疗由充血性心力衰竭、肝衰竭和肾衰竭等疾病引起的高血压和/或水肿。依他尼酸被发现能抑制wnt/β-连环蛋白途径的成分，抑制对cll细胞的选择性细胞毒性，同时也是一种谷胱甘肽-s-转移酶抑制剂。药物中包含的小分子由不同的制造商以不同的给药形式提供，如口服片剂和注射溶液，剂量范围从25mg(片剂)至50mg(在50ml注射溶液中)。[0251]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了terrapin199用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。terrapin199(cas号168682-53-9)，也被称为依他司他，是一种小分子药物，在治疗骨髓增生异常综合征患者方面具有良好的活性。terrapin199旨在抑制谷胱甘肽s-转移酶并提高c-junnh2末端激酶(jnk1)和erk1/erk2的活性，使细胞在诱导高水平凋亡的应激条件下增殖。该药物通过口服吸收(hamilton等人《idrugs》.2005年8月；8(8)：662-9.pmid：16044376)。[0252]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了terrapin286用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。terrapin286(cas号158382-37-7)也被称为tlk-286或canfosamide，是一种小分子，包含在药物中，并显示出有前景作为对抗各种癌症形式的药剂的活性(rosenls等人，《临床癌症研究(clincancerres.)》2004年6月1日；10(11)：3689-98.doi：10.1158/1078-0432.ccr-03-0687.pmid：15173075)。tlk-286被激活时，分裂成两个片段，一个与细胞成分如rna和dna反应导致细胞死亡，另一个是谷胱甘肽类似物，从而阻断谷胱甘肽s-转移酶(kavanaghjj等人，《国际妇科癌症杂志(intjgynecolcancer)》2005年7至8月；15(4)：593-600.doi：10.1111/j.1525-1438.2005.00114.x.pmid：16014111)。[0253]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了氯贝丁酯用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。氯贝丁酯(cas号637-07-0)是一种纤维酸衍生物，用于市售药物，这些药物被提供用于治疗iii型高脂蛋白血症和高甘油三酯血症。它抑制谷胱甘肽s-转移酶的活性，另外还能激动软组织中的ppar-α受体。这种激动最终导致基因表达的改变，从而增加β-氧化。该化合物以胶囊(500-1000mg)形式供口服。[0254]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了棉子酚用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。棉子酚(cas号303-45-7)是一种小分子药剂，具有谷胱甘肽-s-转移酶的抑制特性，在治疗非小细胞肺癌患者方面具有很大潜力。此外，棉子酚可诱导细胞周期停滞在g0/g1期并抑制细胞信号酶，从而抑制dna复制导致细胞凋亡并抑制细胞生长。[0255]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了吲哚美辛用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。吲哚美辛(cas号53-86-1)是一种经过充分研究的具有抗炎作用的小分子药物。吲哚美辛是环氧化酶(cox)或前列腺素g/h合成酶的两种异构体的非特异性和可逆性抑制剂。化学批量合成由几个制造商进行的，大多数市售的产品是口服给药，但不限于此，每次治疗的剂量的范围从25mg至75mg。[0256]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了米索硝唑用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。米索硝唑(cas号13551-87-6)是药物中的一种小分子化合物，具有谷胱甘肽-s-转移酶的抑制特性，并在治疗患有不同肿瘤缺氧的患者方面显示出很大的潜力。米索硝唑使缺氧细胞对电离辐射的细胞毒性作用敏感，导致dna合成受到抑制。[0257]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了磺胺吡啶用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。磺胺吡啶(cas号1-醛(ampal；cas号121188-32-7)，是一种已知抑制醛脱氢酶活性并显示抗肿瘤活性的小分子化合物。[0264]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了苯菌灵和多菌灵用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。苯菌灵(n-[1-[(丁基氨基)羰基]-1h-苯并咪唑-2-基]-，甲酯；cas号17804-35-2)和其代谢物多菌灵(n-1h-苯并咪唑l-2-基-，甲酯；cas号10605-21-7)是已知抑制醛脱氢酶活性的小分子化合物。[0265]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了柠檬醛用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。柠檬醛(3,7-二甲基-2,6-辛二烯；cas号5392-40-5)是一种天然存在的化合物，存在于草药和柑橘类水果中，具有抑制醛脱氢酶的特性。柠檬醛已经被用于膳食补充剂。[0266]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了水合氯醛用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。水合氯醛(2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇；cas号302-17-0)是抑制醛脱氢酶的小分子化合物，被提供用于治疗失眠。已知有多个制造商；给药形式包括口服的胶囊和糖浆剂，剂量约为每粒500mg和100mg/ml。[0267]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了氯丙酰胺类似物用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。氯丙酰胺类似物(1-(4-氯苯磺酰基)-3-丙基脲；94-20-2)及其类似物是已知的不可逆地抑制醛脱氢酶的小分子化合物，并提供用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。[0268]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了氨腈用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。氨腈(钙(氮杂亚甲基亚甲基)氮杂化物，cas号420-04-2)以柠檬酸钙盐的形式是药物中含有的小分子，在市场上可以买到并提供给酒精中毒的治疗。给药形式主要是，但不限于此，用于口服的片剂，每单位剂量为50mg。[0269]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了cvt-10216用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。cvt-10216(3-[[[3-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基]氧代]甲基]-苯甲酸；cas号1005334-57-5)是一种小分子和黄豆苷的类似物，具有醛脱氢酶抑制特性。[0270]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了deab用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。deab(4-(二乙基氨基)苯醛；cas号120-21-8)是癌症干细胞生物学中常用的醛脱氢酶的选择性抑制剂。[0271]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了硝酸甘油用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。硝化甘油(1,3-双(硝氧基)丙-2-基硝酸盐；cas号55-63-0)是一种具有醛脱氢酶抑制特性的小分子，用于治疗患有疼痛和高血压等疾病的患者。硝化甘油是一种特征明显的化合物，于2000年首次获得批准。大量的化学合成程序是已知的；关于该化合物的大量药理学和毒理学数据是存在的(ignarrolj等人，《美国国家科学院汇刊》，2002年6月11日；99(12)：7816-7.doi：10.1073/pnas.132271799，pmid：12060725；pmcid：pmc122975)。硝酸甘油有多种给药形式，包括但不限于喷雾形式、舌下片剂形式、静脉注射形式、缓释片剂形式、透皮形式和胶囊。剂量取决于给药形式，并且可从200μg至160mg之间变化。[0272]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了帕吉林用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。帕吉林(苯基(甲基)(2-丙炔-1-基)胺；cas号555-57-7)是一种具有醛脱氢酶抑制性的小分子药物。[0273]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了阿莫地喹用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。阿莫地喹(4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]-2-[(二乙基氨基)甲基]苯酚；cas号86-42-0)是一种具有醛氧化酶抑制特性的小分子。阿莫地喹是一种特征明显的化合物，其合成过程已超过70年。阿莫地喹被用作抗疟疾和抗炎药物，通过口服给药，剂量约为每个治疗单位100mg。[0274]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了氯丙嗪，丙嗪和奋乃静用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。氯丙嗪([3-(2-氯-10h-吩噻嗪-10-基)丙基]二甲胺；cas号50-53-3)，丙嗪(二甲基[3-(10h-吩噻嗪-10-基)丙基]胺；cas号58-40-2)，且奋乃静(2-{4-[3-(2-氯-10h-吩噻嗪-10-基)丙基]哌嗪-1-基}-1-乙醇；cas号58-39-9)是药物中含有的小分子，相似地表现出醛氧化酶抑制特性，且被提供用于治疗精神病性疾病。氯丙嗪，丙嗪和奋乃静由各种已知的制造商以不同的给药形式生产和销售，例如，但不限于，口服的片剂、静脉注射的溶液以及糖浆剂，剂量范围为每个治疗单位2mg至200mg。[0275]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了多潘立酮用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。多潘立酮(5-氯-1-{1-[3-(2-氧代-2,3-二氢-1h-1,3-苯二唑-1-基)丙基]哌啶-4-基}-2,3-二氢-1h-1,3-苯二唑-2-酮；cas号57808-66-9)是一种药物中含有的小分子，作为多巴胺受体的特异性阻断剂，并具有醛氧化酶抑制特性。多潘立酮的合成是专家已知的(美国专利：4,066,772；4,110,333；4,126,687；4,126,688；4,160,836和4,175,129；杨森制药公司(janssenpharmaceuticanv))。给药形式包括口服的片剂，剂量约为每个治疗单位10mg。[0276]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了雌二醇用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。雌二醇((1s,3as,3br,9bs,11as)-1-羟基-11a-甲基-1h,2h,3h,3ah,3bh,4h,5h,9bh,10h,11h,11ah-环戊烯[a]菲-7-基基苯甲酸酯；cas号50-28-2)是一种天然存在的小分子，也包含在用于控制雌激素减少的疾病的几种激素疗法中提供的药物中。此外，雌二醇还具有醛氧化酶抑制特性。提供了多种给药形式：用于口服的片剂、喷雾剂、凝胶剂和乳膏，以及注射剂和阴道环或透皮贴剂。[0277]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了异丙嗪用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。异丙嗪(二甲基[1-(10h-吩噻嗪-10-基)丙-2-基]胺；cas号60-87-7)是指包含在用于治疗各种疾病，但不限于此的药物中的小分子，如急性过敏反应、上呼吸道症状、过敏性休克、疼痛、恶心和呕吐，且对醛氧化酶有抑制效应。这种化合物为专家所熟知，在近70年前就被美国食品和药物给药局批准。大量的化学合成是有据可查的，各种制造商以不同的给药形式提供该化合物，如口服片剂、静脉注射的溶液或直肠给药的栓剂，剂量范围为每治疗单位0.6mg/ml至50mg。[0278]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了沙美特罗用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。沙美特罗(cas号89365-50-4)是一种小分子化合物，对醛氧化酶有抑制效应。该化合物包含在为治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)而提供的药物中。患有上述疾病的患者通常会吸入这种药物。给药形式包括片剂，剂量为每个治疗单位20μg至50μg。[0279]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了雷洛昔芬用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。雷洛昔芬(cas号84449-90-1)是一种有据可查的小分子，具有醛氧化酶抑制特性，可介导对乳腺癌和子宫组织的抗雌激素效应以及对骨骼的雌激素效应，即保持骨矿物质密度，并降低乳腺癌的风险。[0280]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了他克林用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。他克林(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；cas号321-64-2)是一种小分子药物，作为呼吸兴奋剂提供，用于治疗阿尔茨海默氏病以及其它中枢神经系统疾病。[0281]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了他莫西芬用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。他莫西芬(cas号10540-29-1)是一种小分子药物，用于治疗各种类型的癌症疾病，例如，但不限于，乳腺癌、卵巢癌和硬纤维瘤。他莫西芬通过口服给药患者，的剂量范围从每个治疗单位10mg至40mg。[0282]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了别嘌呤醇用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。别嘌呤醇(cas号315-30-0)是一种特征明显的小分子药物，最初被批准用于治疗痛风。别嘌呤醇是次黄嘌呤的结构类似物，在口服和随后的摄入中会代谢成其活性代谢物氧嘌呤醇(别黄嘌呤)(cas号2465-59-0)然后作为黄嘌呤氧化酶抑制剂导致核苷酸浓度增加。剂量可以根据提供药物的制造商而变化，范围从每个治疗单位100mg至300mg。[0283]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了非布索坦用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。非布索坦(cas号144060-53-7)是一种小分子药物，提供给高尿酸血症患者。非布索坦是一种黄嘌呤氧化酶/脱氢酶抑制剂，在患者口服和摄入后会降低血清尿酸(stamplk等人，《内科杂志(internmedj)》2007年4月；37(4)：258-66)。给药形式包括用于口服片剂，剂量范围从每个治疗单位40mg至120mg。[0284]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了巯异嘌呤用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。巯异嘌呤(cas号5334-23-6)是别嘌呤醇的备选方案。[0285]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了托匹司他用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。托匹司他(cas号577778-58-6)为治疗高尿酸血症和痛风而开发。该小分子药物自2013年起在日本获得批准，并以topiloric和uriadec为名进行销售。该药物通过口服被吸收。托匹司他通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶而发挥其效应。[0286]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了肌醇类用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。肌醇类，特别地植酸(cas号83-86-3)和肌醇(myo-inositol)(环己烷-1,2,3,4,5,6-六醇；cas号87-89-8)是包含在药物中的小分子，在治疗各种疾病如抑郁症、精神障碍、预防癌症和心血管钙化以及提高生育能力方面显示出很大的潜力。以肌醇为基础或由肌醇组成的各种药物已经获得了fda的批准，这些药物以上述基本结构表示。剂量可以根据制造商的不同而变化，通常范围从每治疗单位200mg至500mg。[0287]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了丙酮酸乙酯用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。丙酮酸乙酯(乙基2-氧代丙酸酯；cas号617-35-6)是一种小分子和新型抗炎剂，用于治疗患有严重炎症的患者。丙酮酸乙酯是乙二醛酶i抑制剂，并且此外还能抑制细胞因子，如tnf-α和hmgb1的释放。研究表明，它具有良好的抗炎和组织保护活性(kou,q.y.等人，《中国急救医学(chinesecriticalcaremedicine)》20(1)，34-36)。[0288]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了s-p-溴代苄基谷胱甘肽环戊二酯用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。s-对-溴代苄基谷胱甘肽环戊二酯(n-[s-[(4-溴苯基)甲基]-n-l-γ-谷胱甘肽-l-半胱氨酰]-甘氨酸二环戊基酯；cas号166038-00-2)是一种对乙二醛酶i有抑制效应的小分子，并能进一步诱导细胞凋亡(thornalleypj等人，《生物化学药理学(biochempharmacol)》1996年5月17日；51(10)：1365-72.doi：10.1016/0006-2952(96)00059-7.pmid：8787553)。[0289]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了三氧化二砷用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。三氧化二砷(二砷氧烷；cas号1327-53-3)，是一种小分子化疗剂，通过静脉注射给黄油癌症，特别是apl的患者，其剂量浓度的范围从1mg/ml至2mg/ml，三氧化二砷通过靶向和抑制硫氧还蛋白和谷胱甘肽体系，引起形态学变化以及dna片段化，导致癌细胞凋亡(luj.等人，《美国国家科学院汇刊》，2007年7月24日；104(30)：12288-93.doi：10.1073/pnas.0701549104.电子出版，2007年7月18日.pmid：17640917；pmcid：pmc1940330)。[0290]在本发明该方面中的另一备选方案中，提供了3-溴丙酮酸盐用于治疗与表达mr1的肿瘤细胞有关的癌症疾病，或预防这种肿瘤细胞的复发，特别是与mr1反应性t细胞、mr1反应性t细胞受体多核苷酸构建体和/或编码mr1的多核苷酸表达载体联合。3-溴丙酮酸盐(3-溴-2-氧代丙酸；cas号1113-59-3)是一种选择性吸收的癌细胞糖酵解抑制剂，且另外触发细胞凋亡诱导因子的释放(calm.等人《细胞(cells)》2020；9(5)：1161，2020年5月8日出版，doi：10.3390/cells9051161)。[0291]本发明中的另一方面涉及到促进核碱基积累从而增加抗原的可用性的药物的用途。这些药物包括但不限于腺苷脱氨酶1(ada1)、赤式-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(ehna)的抑制剂，以及ada1和ada2、喷司他丁(cas号53910-25-1)和1-脱氮腺苷的抑制剂。它们还包括脱氢酶1(impdh1)的抑制剂，如但不限于霉酚酸(cas号24280-93-1)。图7所示的结果支持这些化合物作为mr1t靶向治疗的一部分在给药中的有效性。[0292]本发明中的另一方面涉及根据本发明第一方面本文鉴定的mr1配体化合物，特别由权利要求1的任一式或其在从属权利要求和表1中给出的具体实施方案鉴定的mr1配体，其用作引起或促进mr1t细胞应答的疫苗，特别是用于治疗或预防癌症复发。在特定的实施方案中，本文鉴定的mr1配体化合物可被用作组合药物，以刺激和增强用于细胞治疗的mr1t细胞的抗肿瘤活性，及/或可与免疫刺激化合物和/或检查点调节剂组合使用。[0293]本文鉴定的mr1配体化合物也可作为疫苗用于没有明显疾病，但有发展这种疾病的倾向的受试者。例如人类受试者可以在本文所述的每一种恶性疾病发生之前用预防性疫苗进行治疗。[0294]同样，本发明该方面的替代方案涉及根据本发明第一方面本文鉴定的mr1配体化合物，特别由权利要求1的任一式或其在从属权利要求和表1中给出的具体实施方案鉴定的mr1配体，用于与肿瘤治疗剂组合的组合药物中。[0295]本文提供的方法和化合物的一个重要优势涉及测试和向患者提供taa的能力而不论mhc单倍型如何。taa是癌症患者的临床相关抗肿瘤免疫应答的靶。然而，迄今为止大多数鉴定的taa由多态的mhc分子呈递的肽。mhc基因的极端多态性限制了taa靶向那些表达某些mhc等位基因的患者。靶向与mr1非多态性抗原呈递分子结合的taa克服了这一限制，并适用于所有携带表达mr1的肿瘤的患者。此外，由于肿瘤细胞可能表达不同的非肽类taa，这种策略提供了靶向同一肿瘤细胞显示的多种抗原的可能性，从而最大限度地减少了选择性免疫压力下肿瘤逃逸变体的潜在发生。因此，鉴定mr1呈递的taa，与识别这些抗原的特异性mr1限制性tcr相匹配，对癌症免疫治疗有重要意义。[0296]在某些实施方案中，本文鉴定的mr1配体化合物被提供用于与免疫检查点调节剂联合使用，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用。[0297]在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是易普利姆玛(yervoy；cas号：477202-00-9)。[0298]在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)与其受体pd-l1相互作用的抑制剂。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自临床可用的抗体药物纳武单抗(百时美施贵宝公司(bristol-myerssquibb)；cas号946414-94-4)、派姆单抗(默克(merck)公司；cas号1374853-91-4)、匹地利珠单抗(cas号1036730-42-3)、阿特珠单抗(罗氏制药公司(rocheag)；cas号1380723-44-3)和阿维单抗(德国默克基团(merckkgaa)；cas号1537032-82-8)。[0299]在某些实施方案中，本文鉴定的mr1配体化合物被提供用于组合使用，其中本文鉴定的任何mr1配体化合物是第一组合伙伴，并且[0300]a)对呈递mr1配体化合物的mr1分子有反应性的修饰t细胞和/或编码mr1的核酸表达载体是第二组合伙伴，以及[0301]b)免疫检查点调节剂，特别地免疫检查点抑制剂是第三组合伙伴。[0302]这样的组合很可能是在治疗过程中在不同时间和不同给药形式下应用组合伙伴的形式。[0303]本文鉴定的化合物由每个肿瘤患者的肿瘤细胞呈递，它代表了一种对肿瘤进行分类的新方法。这种分类对于选择适当的mr1t衍生的tcr用于个性化tcr基因疗法是有意义的。[0304]肿瘤患者也可以用先前在同一患者的肿瘤细胞中检测到的选定化合物进行接种。这种治疗的目的是激发和/或刺激对该化合物有特异性的mr1t细胞，从而能够识别和杀死肿瘤细胞。[0305]本文所述的一些mr1配体化合物也存在于自身免疫和代谢疾病的患者的组织中，所述疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、i型糖尿病、动脉硬化、炎症性肠病和多发性硬化症。一般来说，具有活性氧(ros)异常生成的疾病的特征在于以下描述的mr1结合化合物的积累。在这些情况下，在这些疾病期间受到刺激的自反应性mr1t细胞代表了在治疗环境中可能被抑制的大量的t细胞群。本发明人预测，以所述的肿瘤免疫疗法为模板可以找到适当的治疗干预形式。因此由于相同类型的mr1配体的积累而可以进行类似治疗的疾病类型可以扩大。[0306]本发明中的另一方面涉及检测本文鉴定的作为疾病分类方法的一部分的mr1配体化合物，其中根据本发明的至少一种mr1配体化合物的存在在来自患者的样本中被鉴定。就癌症患者而言，从新鲜肿瘤样本中提取的这些化合物的鉴定被认为是一种诊断标志物。在某些实施方案中，本文鉴定的taamr1配体化合物可用于指导细胞免疫疗法和与其它治疗干预措施相组合的疫苗接种，换言之，一旦鉴定肿瘤中存在mr1配体，可以用个性化的免疫治疗干预措施治疗患者，包括i)给药能够促进本文鉴定的mr1t细胞刺激化合物积累的药物，ii)给药选定的taamr1配体化合物，iii)单独或与其它肿瘤治疗剂组合的mr1tcr介导的细胞疗法。[0307]本发明还涉及一种研究方法，旨在鉴定对mr1表达细胞有反应性的t细胞。这包括一种从正常捐赠者或患有癌症、代谢或自身免疫性疾病的患者的外周血中分离出mr1限制性t细胞的方法，该方法通过使用负载到mr1多聚体分子上的化合物进行分选。该细胞来源包括但不限于从组织活检中分离的t细胞。[0308]本发明还涉及到迅速鉴定上述t细胞所表达的所述tcr基因和蛋白质序列的可能性。[0309]在某些方面，本发明的核心是鉴定与非多态性mr1分子结合的新型化合物类别。本文鉴定的一些化合物调节mr1的表面表达。本文鉴定的一些化合物(不一定与发现的调节mr1表面表达的化合物相同)是抗原，刺激限于mr1的特异性人类t细胞。本文鉴定的一些化合物是从肿瘤细胞中分离出来的，它们被纯化、鉴定并生产出合成类似物。显示抗原活性的化合物，当与mr1分子联合呈递时，会刺激本发明人发现的人类t细胞群，并称之为mr1t细胞。本发明的应用包括，但不限于以下方法。[0310]i)刺激化合物-特异性t细胞，以诱导预防性免疫应答的方法，[0311]ii)刺激化合物-特异性t细胞，以诱导治疗性免疫应答的方法，[0312]iii)鉴定和分离对化合物有反应性的t细胞的方法，[0313]iv)调节(增加或减少)细胞内或由细胞呈递的特定化合物的量的方法，[0314]v)根据化合物的存在对代谢改变的细胞进行分类的方法，包括但不限于肿瘤细胞。[0315]因此，在某些方面和实施方案中，本发明涉及本文鉴定的mr1相关化合物的用途，用于指导免疫疗法的个性化干预、细胞免疫疗法、高危人群的疫苗接种策略以及用于包括癌症在内的几种疾病的诊断测试。[0316]新型的t细胞受体[0317]本发明中的另一方面涉及新型的分离的t细胞受体。[0318]根据本发明的分离的t细胞受体(tcr)由t细胞受体(tcr)的α链和tcr的β链，或γ和δ链构成。tcr特异性地结合至并识别本文所述的，特别是根据权利要求1至9中任一项所述的与mr1多肽结合的mr1配体化合物。[0319]发明人先前已公开了mr1特异性t细胞受体序列(pct/ep2019/074284，作为wo2020053312a1公布，并入本文作为参考)，在这些先前公布的tcr特异性识别mr1-配体复合物的范围内，可将其视为包含在前述定义中。因此，wo2020053312a1中公开的、由seqidno1和2、3和4、5和6、13和25、14和26、15和27、16和28、17和29、18和30、19和31、20和32、21和33、22和34、23和35、24和36以及61和62的关联形成的tcr被放弃。[0320]发明人发现，在mr1呈递的情况下，本文公开的tcr可能能够与一个以上的mr1配体化合物结合。在该方面，术语“特异性结合”包括mr1特异性tcr，该tcr不仅与一种结合而且可能与本文公开的若干配体结合。[0321]如果在与mr1和配体化合物相互作用后，这种tcr诱导的t细胞的激活程度高于在不存在所述mr1配体的情况下测得的激活程度，就可以确定所述tcr是否特异性结合并识别mr1配体化合物。这种差异将具有统计学意义，其p值小于或等于0.05(p≤0.05)。t细胞激活可以用以下任何一种测量方法进行评估：细胞因子释放、趋化因子释放、增殖、激活标志物的表达、靶细胞杀伤、转录因子或报告基因的诱导。[0322]为了提供由本文声称的其与mr1-mr1配体复合物结合的定义而提供的tcr的定义，用于确定激活阈值以及tcr对mr1配体复合物的特异性，应按照下面的方法部分(激活测定)中的规定确定，如果发现对mr1配体有统计学意义上的积极效应，特别是如果差异至少为2倍，更特别是如果差异至少为10倍，则确定为积极。[0323]在某些实施方案中，本文提供的分离的tcr能识别与mr1结合的下列化合物：[0324]a.1-甲基腺苷(1)；[0325]b.2-甲基腺苷(2)；[0326]c.2′?o-甲基腺苷(3)，条件是由seqidno22和34构成的tcr被放弃；[0327]d.n6,n6-二甲基腺苷(4)，条件是由seqidno1和2以及由22和34构成的tcr被放弃；[0328]e.n6-苏氨酰基氨基甲酰基腺苷(5)，条件是所述由seqidno22和34构成的tcr被放弃；[0329]f.n6-异戊烯基腺苷(6)，条件是由seqidno1和2、16和28及22和34构成的tcr被放弃；[0330]g.n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷(7)；[0331]h.2-甲硫基-n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷(8)，条件是由seqidno1和2、16和28以及22和34构成的tcr被放弃；[0332]i.2-甲硫基-n6-异戊烯基腺苷(9)；[0333]j.n6-甲基-n6-苏氨酰基氨基甲酰基腺苷(10)，条件是由seqidno22和34构成的tcr被放弃；[0334]k.2′?o-核糖基腺苷(磷酸)(11)；[0335]l.n6-(3-氧代-1-丙烯基)-2′?脱氧腺苷(12)，条件是由seqidno1和2、16和28及22和34构成的tcr被放弃；[0336]m.8-(9h-嘌呤-6-基)-2-氧杂-8-氮杂双环[3.3.1]-壬-3,6-二烯-4,6-二甲醛(13)，条件是由seqidno16和28构成的tcr被放弃；[0337]n.1-(3-((2r,4s,5r)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3h-咪唑[2,1-i]嘌呤-7-基)庚-2-酮(14)；[0338]o.n2-甲基鸟苷(16)；[0339]p.7-甲基鸟苷(17)，条件是由seqidno22和34构成的tcr被放弃；[0340]q.2′?o-甲基鸟苷(18)；[0341]r.n2,n2-二甲基鸟苷(19)，条件是由seq