【原】指南共识 l 2015ATA甲状腺髓样癌指南＊＊（全文）
CK：5月25日所在的周是国际甲状腺联盟确定的“国际甲状腺知识宣传周”；甲状腺髓样癌是罕见的甲状腺神经内分泌肿瘤，起源于滤泡旁细胞，相关的临床诊治较为复杂，不少患者可能会长期带病生存，需要多学科的管理。本文是2015年ATA的指南。
指南共识 l 2015美国甲状腺协会
甲状腺髓样癌（MTC）管理指南
（全文译文）
陈康 编译
目录和全连接：
指南共识 l [A]甲状腺髓样癌的历史背景指南共识 l [B]散发性和遗传性甲状腺髓样癌的病因学指南共识 l [C]遗传性甲状腺髓样癌（MTC）指南共识 l [D]直接DNA分析检测RET原癌基因突变指南共识 l [E]基因筛查的伦理考虑指南共识 l [F]MTC的分泌指南共识 l [G]切除活检或甲状腺标本的形态学检查指南共识 l [H]甲状腺结节患者MTC的诊断指南共识 l [I]甲状腺结节患者的管理和MTC的组织学指南共识 l [J]MTC患者甲状腺切除术的结果指南共识 l [K]局部晚期或转移性MTC患者的管理指南共识 l [L]甲状腺不完全切除术和淋巴结清扫术后患者的管理指南共识 l [M]手术中正常甲状旁腺切除或断血供的处理指南共识 l [N]甲状腺切除术后激素替代疗法指南共识 l [O]遗传性MTC儿童预防性甲状腺切除术指南共识 l [P]MEN2A和MEN2B患者的PHEO管理
指南共识 l [Q]MEN2A患者PTPH的管理 l 2015美国甲状腺髓样癌指南**指南共识 l [R]-[W]甲状腺髓样癌转移性肿瘤 l 2015美国甲状腺髓样癌指南**
[A]甲状腺髓样癌的历史背景
100多年前，雅克特（Jacquet）描述了甲状腺肿瘤伴有淀粉样蛋白的情况；而直到1959年，哈扎德（Hazard）和他的同事才提供了甲状腺髓样癌的明确组织学描述，并将其命名为甲状腺髓样癌(6,7)。威廉姆斯（Williams）发现甲状旁腺细胞起源于甲状腺滤泡旁的神经嵴(8)。塔什健（Tashjian）和他的同事发现，C细胞分泌多肽降钙素(Ctn)，他们和随后的其他人的研究表明，静脉注射钙、五肽胃泌素或两者同时注射，都是有效的Ctn(多肽降钙素)促分泌素(9,10)。在发现甲状腺髓样癌代表一种独特的甲状腺癌后不久，人们认识到该肿瘤作为2型多内分泌肿瘤综合征(MEN2A和MEN2B)以及相关综合征--家族性甲状腺髓样癌(FMTC)--的一个组成部分散在发生或以遗传形式发生。
[B]散发性和遗传性甲状腺髓样癌的病因学
RET原癌基因位于染色体10q11.2上，编码酪氨酸激酶家族的单程跨膜受体。RET在来源于神经嵴、鳃弓和泌尿生殖系统的细胞中表达(11,12)。高桥(Takahashi)和他的同事在1985年发现了RET(REarranged during Transfection，转染过程中重排)癌基因(13)。在观察后不到十年内，发现几乎所有MEN2A、MEN2B和FMTC患者都有RET种系突变，约50%的散发性MTC有体细胞RET突变(14–19)。研究者最近发现，18%-80%缺乏体细胞RET突变的散发性甲状腺髓样癌可具有HRAS、KRAS或很少NRAS的体细胞突变(20%-22%)。随后对甲状腺髓样癌的外源性测序研究未检测到其他常见的基因突变(23)。
散发性甲状腺髓样癌中体细胞RET密码子M918T突变似乎预示着侵袭性临床进程和不良预后(24,25)。在最近对160例散发性MTC患者的研究中，体细胞RET密码子M918T突变的患病率因肿瘤大小而异:<1cm，53例患者中的6例(11.3%)；1–2cm，68名患者中的8名(11.8%)；2–3cm，22名患者中的7名(31.8%)；和>3cm，17名患者(26名)中的10名(58.8%)。这些数据提出了一个问题，即RET是单独作为散发性甲状腺髓样癌发生的启动者，还是其他基因在甲状腺髓样癌的发生中起着重要作用，随后RET作为肿瘤生长的驱动者而被激活。对这些发现的另一种解释是，M918T突变的肿瘤有很高的生长速度，当其较大时，更有可能被诊断出来。此外，这项研究的在技术方面的一个重要问题是突变检测的灵敏度只有30%。此外，微小癌中M918T突变的低患病率可能代表不同的实体，如原位癌；正是因为它不是由RET驱动的。
RET是一种显著的致癌基因，它不仅对散发性和遗传性甲状腺髓样癌的发生至关重要，对其他恶性和非恶性疾病也是如此。20%-30%的PTC患者染色体易位激活重组出现RET激活(27)。肺腺癌和慢性粒单核细胞白血病患者也会发生激活RET易位，但频率要低得多(28，29)。此外，遗传性和散发性先天性巨结肠患者的RET癌基因发生失活突变(30,31)。
在第七届MEN国际研讨会（ SeventhInternational Workshop on MEN）上，一群经验丰富的临床医生和基础科学家制定了第一套管理遗传性甲状腺髓样癌患者的指导方针(2)。随后，随着其他致癌RET突变及其相关表型的发现，原来的指南显然需要修改。最近，北美神经内分泌肿瘤协会、国家综合癌症网络和美国甲状腺协会(ATA)公布了散发性甲状腺髓样癌和遗传性甲状腺髓样癌患者的管理指南(3–5)。四个指南中的每一个都描述了遗传性甲状腺髓样癌中与特定RET突变相关的疾病表型，并根据特定RET突变推荐了早期甲状腺切除术的时间。其中三个小组使用美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM名称，或I、II或III，或“高”、“更高”或“最高”等术语来表示MTC (2–4)的侵袭性逐渐增加。这种侵袭性是基于早期甲状腺髓样癌的进展，通常与转移性疾病有关。最初的ATA指南使用A、B、C、D等名称来定义与MTC侵袭性增加相关的RET突变类别(5)。
对于不同的ATA风险类别存在混淆。因此，工作组建议将类别D改为"最高风险（HST）"；C类改为 “高风险”(H)；A类和B类被合并成一个新的类别“中度风险（MOD）”。ATA-HST类包括MEN2B和RET密码子M918T突变的患者，ATA-H类别包括RET密码子C634突变和RET密码子A883F突变的患者，而ATA-MOD类别包括除M918T、C634和A883F以外的RET密码子突变的患者。
自从发现RET癌基因以来，在遗传性甲状腺髓样癌患者中已经鉴定出超过100个涉及RET的突变、重复、插入或缺失。导致MEN2A和MEN2B的最常见RET种系突变以及与突变相关的MTC的临床侵袭性见表4。在补充信息(补充数据可在www.liebertpub.com/thy网上获得)和不断更新的ARUP数据库网站:www.arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php(32)上可找到迄今报告的RET种系突变的完整列表，包括单个或多个突变、重复、插入或缺失以及涉及RET的染色体重排。
表4 MEN2a/b常见RET突变与MTC侵袭性风险
MEN2a中PHEO、HPTH、CLA和HD发病率
RET突变a
外显子
MTC风险级别b
PHEOc发病率
HPTHc发病率
CLAd
HDd
G533C
8
MOD
+
?
N
N
C609F/G/R/S/Y
10
MOD
+/++
+
N
Y
C611F/G/S/Y/W
10
MOD
+/++
+
N
Y
C618F/R/S
10
MOD
+/++
+
N
Y
C620F/R/W
10
MOD
+/++
+
N
Y
C630R/Y
11
MOD
+/++
+
N
N
D631Y
11
MOD
+++
?
N
N
C634F/G/R/S/W/Y
11
H
+++
++
Y
N
K666E
11
MOD
+
?
N
N
E768D
13
MOD
?
?
N
N
L790F
13
MOD
+
?
N
N
V804L
14
MOD
+
+
N
N
V804M
14
MOD
+
+
Y
N
A883F
15
H
+++
?
N
N
S891A
15
MOD
+
+
N
N
R912P
16
MOD
?
?
N
N
M918T
16
HST
+++
?
N
NA：每种RET突变的参考文献可在补充信息中找到，其中列出了所有已报告的MTC突变。B：侵袭性MTC风险:MOD、中度；h，高度；HST，最高。C: PHEO和HPTH的发生率:+=~10%；++=~20%–30%；+++=~50%。D: Y，阳性发生；N，阴性事件。散发性甲状腺髓样癌的风险指定基于AJCC肿瘤、淋巴结和转移瘤的类别。
■?推荐 1（C级推荐）目前遗传性MTC的ATA风险类别应该改变。D级分类应改为一个新的分类，“最高风险”(HST)，包括MEN2B和RET密码子M918T突变的患者。目前的C级分类应改为分类为“高风险”(H)，包括RET密码子C634突变和RET密码子A883F突变的患者。目前的A、B两级分类应合并成为“中度风险”分类，包括M918T、C634和A883F以外的遗传性MTC和RET密码子突变患者。
[C]散发性和遗传性MTC的临床特征及基因型与表型关系
[C1]散发性MTC
散发性甲状腺髓样癌通常发生在40-60岁(33)。14%和11%的T1肿瘤患者和86%和93%的T4肿瘤患者(34)分别存在中央和侧室淋巴结转移。不幸的是，70%有可触及甲状腺结节的甲状腺髓样癌患者有颈部转移，10%有远处转移(35)。在单变量分析中，预后与患者诊断时的年龄、男性、局部肿瘤浸润的存在、淋巴结转移的存在和远处转移的存在直接相关。然而，在多变量分析中，只有诊断时的年龄和疾病阶段是重要的独立预后因素(36,37)。I、II、III和ⅳ期甲状腺髓样癌患者的十年生存率分别为100%、93%、71%和21%(37)。散发性MTC的临床行为是不可预测的；然而，一些远处转移的病人可能存活数年。近几十年来，诊断上没有明显的趋于早期诊断的趋势，有近一半的患者在诊断时为III期或IV期疾病。此外，患者存活率没有显著提高(38,39)。
[C2]遗传性MTC
1968年，施泰纳(Steiner)及其同事描述了一个同时患有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤(PHEO)、甲状旁腺功能亢进症和库欣综合征的家庭，并建议将该实体命名为多发性内分泌肿瘤2型(MEN2)，与之前描述的遗传性疾病MEN1相区别(40,41)。施泰纳等所描述的综合征现在被称为MEN2A(OMIM，#171400，发病率1/1,973,500) (1)。回顾以往病例，最早记载的MEN2A家族来自瑞典，与17世纪早期的一个家族有关(42)。该瑞典家族的一个分支移民到了美国，塔什健（Tashjian）和他的同事们对此进行了深入的研究(9)。随着对更多家族的研究，MEN2A的疾病谱已经扩展至包括两种变体：伴有皮肤淀粉样变苔藓(CLA)的患者和伴有HD的患者(43,44)。
威廉姆斯（Williams）和波洛克（Pollock）、希姆克（Schimke）等，以及戈林（Gorlin）等描述的MEN2B综合征(OMIM #162300，发病率1/38,750,000)占遗传性甲状腺髓样癌(1,45–47)的5%。MEN2B患者出现MTC和PHEOs，并表现出可识别的表型。
法恩登(Farndon)及其同事描述了FMTC[OMIM #155240](48)。最初，FMTC的诊断由严格标准定义：超过10名甲状腺髓样癌的家庭成员，多种携带者或50岁以上的受影响成员，以及足够的病史(特别是老年家庭成员)，并足以排除PHEO和HPTH(2)。另有不太严格的定义是，至少有四个家族成员患有MTC，但无其他MEN2A的表现(49)。界定和区分FMTC和MEN2A一直是一个挑战，争议集中在对FMTC家庭过早分类可能导致无法识别潜在PHEO的担忧(50)。RET外显子8中密码子G533C突变的家族说明了这一点。2003年，一个携带这种突变的六代巴西大家族，包括76个基因携带者(29个表现MTC，但均无PHEO或HPTH)，被描述为FMTC(51)。此外，据报道，两个具有RET密码子G533C突变的希腊家族，包括20个基因携带者，6个表现MTC，但无PHEO或HPTH，描述为FMTC(52)。随后，前述巴西家族中的一名患者出现了PHEO，希腊和美国的研究人员报告了另外一个带有RET密码子G533C突变的家族，这些家族中有MTC和PHEO，从而阐明了这种突变与MEN2A(53–56)有关。目前，只有三个明确记录的家庭符合最初针对FMTC描述的严格标准(2,57–59)。
目前，大多数临床研究者的观点是，FMTC不应该是一个独立的综合征；相反，它应该代表MEN2A中疾病表达谱的一个变体。工作组同意，不应将FMTC定义为一种不同于MEN2A和MEN2B(2,49)的遗传性甲状腺髓样癌。更确切地说，它应该被认为是MEN2A的一个变体，包括仅具有符合FMTC原始严格标准的MTC家族、具有至少两个但少于10个RET种系突变的至少两代的小家族、具有RET种系突变的个体、单代中有两个或更少成员具有RET种系突变的小家族以及具有RET种系突变的个体(参见补充信息)。
■?推荐 2（C级推荐）
存在两种MEN2综合征:MEN2A和MEN2B。MEN2A占MEN2病例的95%，在MEN2A中应该有四种变异:
经典MEN2A(表现为均存在MTC，而PHEO或HPTH的发生频率较低，或同时合并PHEO和HPTH)，
合并CLA的MEN2A，
合并HD的MEN2A，以及
FMTC(有RET种系突变但既无PHEOs也无HPTH的家族或个体)。
[C-2-1]MEN2A
[C-2-1-1]经典MEN2A
经典MEN2A是最常见的MEN2A变体，95%的患者RET种系突变发生在外显子10的密码子609、611、618或620或外显子11的密码子634 (60)。事实上，所有的病人都会发生甲状腺髓样癌，较少患者发生PHEOs或HPTH，每个病人的发病频率取决于特定的RET突变。例如：
RET密码子634突变与PHEO外显率高有关，在一项研究中，外显率随年龄增长而增加，30岁时为25%，50岁时为52%，77岁时为88%(61)。
外显子10 RET密码子突变的患者PHEO外显率低得多(609[4%–26%]，611[10%–25%]，618[12%–23%]，620[13%–24%])(62)。
嗜铬细胞瘤几乎总是良性的，通常是多中心、双侧的，局限于肾上腺。肿瘤通常与弥漫性结节性肾上腺髓质增生相关，特别是在密码子918和634 (63)中RET种系突变的患者中。MEN2A伴单侧PHEO的患者通常在10年内形成对侧PHEO(63)。在发展生化和基因测试来检测经典MEN2A患者的甲状腺髓样癌之前，最常见的死亡原因是PHEO而不是甲状腺髓样癌(64)。
经典MEN2A患者的HPTH通常是轻度的，即使有症状也很少。从单个到四个甲状旁腺可能会增大。RET密码子634突变与HPTH的中度外显率(高达30%)相关，密码子609、611、618和620的RET突变与2%-12% (62、65)的HPTH外显率相关。出于临床实际，对HPTH的筛查应与对PHEO的筛查同时进行。
非常罕见的情况下，可有经典MEN2A特征家族未发现可识别的RET种系突变。在这种情况下，如果一个或多个一级亲属具有该实体的特征性临床特征，则可以进行经典MEN2A的诊断。
[C-2-1-2]MEN2A和CLA
CLA是一种罕见的疾病，通常散在发生，但可能以遗传方式出现，作为一个独立的实体疾病或与其他疾病相关，其中之一是MEN2A(66)。MEN2A中CLA的特征是皮肤病变，在背部肩胛区特别明显，对应于T2-T6皮区(43，67)。CLA的典型症状是剧烈瘙痒，随着日晒而改善，在应激或压力时期恶化。色素沉着过多病变发展较晚，明显继发于抓挠。激惹病变会导致感觉异常性疼痛，这是一种涉及脊髓背神经的感觉神经病(66)。CLA可能存在于年轻时和临床明显的甲状腺髓样癌发病前，因此是该综合征的先兆(43,67)。MEN2A患者的CLA几乎只发生在RET密码子634突变的患者中，但也有报道称发生在密码子804突变的患者中(68,69)。在一项研究中，36%的RET密码子634突变的患者出现了CLA，或不伴CLA的局部瘙痒(67)。PHEOs和HPTH在该变体中出现的频率与经典MEN2A相同(67)。
保湿乳液和面霜、局部皮质类固醇、全身抗组胺药和光线疗法通常不能完全缓解瘙痒症状。三名晚期MTC伴CLA患者在接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Vandetanib治疗后，皮肤疾病迅速消失；然而，在剂量减少后，CLA再次出现。
[C-2-1-3]MEN2A和HD
50%的遗传性HD患者和15%-20%的散发性HD患者存在RET种系突变(30)。HD中描述了100多种RET突变，包括微缺失和插入、无意义或错义点突变、剪接突变或RET基因片段缺失(31)。MEN2A伴HD患者的RET突变是涉及外显子10：609 (15%)、611(5%)、618 (30%)和620 (50%) (70,71)密码子的点突变。约7%的MEN2A患者出现HD(72，73)。反过来，2%-5%的HD患者有MEN2A(73，74)。HD几乎总是在出生后不久显现出来；但当老年MEN2A患者有结肠症状时需要排除MEN2A伴外显子10 RET突变，这一点很重要，可能提示HD。相反，有第10外显子RET突变的HD患者应进行MEN2A评估。
MEN2A和HD同时发生是矛盾的，因为与HD相关的RET突变是“功能丧失”性突变，而与MEN2A相关的RET突变是“功能获得”性突变，对这种双重情况发生的普遍可接受的解释是，RET的组成性激活足以触发C细胞和肾上腺嗜铬细胞的肿瘤转化，但由于RET蛋白在细胞表面缺乏表达而不足以在前体神经元中产生营养反应(75)。
[C-2-1-4] FMTC
FMTC的特点是在MTC家系(或患有MTC但无MTC家族史的个体)中存在RET生殖系突变，且这些个体既不出现嗜铬细胞瘤，也不出现HPTH。
[C-2-2]MEN2B
在MEN2B患者中，甲状腺髓样癌通常在婴儿期出现，具有高度侵袭性，早期转移至区域淋巴结及其他部位。约75%的MEN2B病例是散发性的，受影响的患者有新的RET突变，而25%的病例发生在曾有MEN2B或当前表现MEN2B的家庭（家族史）。约95%的MEN2B患者在外显子16(密码子M918T)有RET种系突变，在外显子15(密码子A883F)有RET种系突变的患者不到5%(16,18,76,77)。几乎所有已发表的关于MEN2B的报告都涉及RET密码子M918T突变的患者，而对RET密码子A883F突变患者的临床行为知之甚少。然而，最近的报告表明，与M918T密码子突变的患者相比，A883F密码子突变的患者具有较低侵袭性MTC(78)。
约50%的MEN2B患者出现PHEOs。它们还具有独特的物理外观，其特征是典型的面容、眼科异常(婴儿期不能流泪、眼睑增厚和外翻、轻度上睑下垂和突出的角膜神经)、骨骼畸形(马凡样体质、窄长相、凹陷、漏斗胸、高拱腭、脊柱侧凸和股骨干骨骺滑脱)，以及遍及整个呼吸消化道的全身神经节细胞瘤病。大多数患者的腹部症状以腹胀、间歇性便秘和腹泻为特征，一些患者需要手术治疗肠梗阻(79,80)。当甲状腺切除术有治愈的可能时，在早期确定MEN2B的诊断是很重要的。然而，现实情况是，大多数MEN2B患者是在甲状腺髓样癌临床明显且进展太快而无法治愈时被诊断出来的(81)。
一组罕见的典型MEN2B患者大约在20到30岁之间发生。患者有双RET种系突变串联出现在同一等位基因上，涉及RET密码子V804M和RET密码子Y806C、S904C、E805K或Q781R(82–85)。通过体外和计算机分析对串联突变的评估提供了关于它们转化能力的信息(预测分数)。使用这种方法，所报道的四个双RET突变中的每一个都比其中单个突变具有更高的转化能力，支持了更具侵袭性的MTC的存在。在MEN2A(86,87)的FMTC变异家族中也发现了类似的双RET种系突变。
[D]直接DNA分析检测RET原癌基因突变
如果RET基因中的序列变化与家族中的疾病的临床表现共分离，且家族中包括具有MEN2A或MEN2B表型的至少两个受影响个体（患者），则认为是MEN2突变的原因。与此相反，良性生殖系（种系）RET序列变化不是MEN2的原因，被认为是多态性；例如，p. G691S、p. L769L、p.S836S、p. S904S或内含子14c.2608-24G>A。如果没有足够的临床信息(例如，只有一个有疾病基因携带者，或偶然检测到RET序列改变而没有疾病表现)，建议对“未知意义突变”进行初步分类。基于MTC的侵袭性或PHEO外显率或HPTH外显率估计，对MEN2A患者的风险组进行分类，只有在有足够数量的患者可用于有效的风险评估时才有意义。
目前，600多个国际实验室为3000多种遗传疾病提供分子遗传检测、生化检测和细胞遗传学检测(88)。许多实验室提供产前诊断。当一个人知道家族中携带的RET生殖系突变时，遗传性甲状腺髓样癌的筛查相对简单，因为靶向方法可以检测高危家族成员中特定突变的RET等位基因。在遗传性MTC的新家族中，具体的RET突变未知，通常的策略是首先测序外显子10中最常见突变的RET半胱氨酸密码子和外显子11 (C609、C611、C618、C620、C630和C634)，以及外显子13、14、15和16中额外的RET密码子突变。一些实验室包括外显子8 (89)。一些实验室对整个RET编码区域进行测序，但随着测序深度的增加，成本也会增加。测序费用在过去几年里已经显著下降，并将继续下降，因此很快将整个RET编码区测序作为筛选的第一步可能会变得相对便宜。其他实验室使用两层（两步）法，从分析最常见突变的“热点”外显子开始。如果最初的分析为阴性，或者如果患者的表型与最初鉴定的RET突变不一致，则应医嘱医生的要求，实验室对剩余的RET外显子进行测序。然而，分层方法可能无法检测到罕见的RET双重或多重突变，而这些突变可以通过测序整个RET编码序列来识别。例如，如前所述，在少数MEN2B或MEN2A的FMTC变异体中，密码子804突变与第二个RET突变同时发生。此外，在少数MEN2A患者中，存在双重RET突变，甚至三重或四重RET突变，其目标氨基酸残基不仅仅是密码子V804(89–93)。与相应的单个RET突变相比，多个RET突变的发生可能导致不寻常的临床表型。最近在巴西的五个家族中报道了这种情况，其特征与Y791F合并C634Y RET密码子突变一致(94,95)。
■?推荐 3（B级推荐）
推荐MEN2A初始检测方法是单层（一步）或多层（多步）分析，以检测外显子10(密码子609、611、618和620)、外显子11(密码子630和634)和外显子8、13、14、15和16的RET突变。
■?推荐 4（B级推荐）
整个编码区测序应保留给RET突变未鉴定或MEN2表型和预期基因型之间存在差异的情况。
■?推荐 5（B级推荐）
MEN2B表型应检测RET密码子M918T突变(外显子16)，如果阴性，则检测RET密码子A883F突变(外显子15)。如果在这两个外显子中没有发现突变，则应进行RET编码区测序。
[D-1]直接DNA分析检测明显散发性MTC患者生殖系突变
重要的是，1%-7%的假定散发性甲状腺髓样癌患者实际上为遗传性或基因异常(96,97)。散发性MTC患者应该接受遗传咨询和直接DNA分析，以检测突变的RET等位基因。发现RET种系突变患者则应进行评估，并向其一级亲属提供遗传咨询和遗传检测。遗传咨询和基因检测也应考虑在遗传性MTC高危人群中进行，如伴CLA患者和具有外显子10突变的HD患者。在5%–9%的MEN2A患者和绝大多数MEN2B患者中，RET为新发突变（ de novo），且几乎总是来自父系等位基因(98,99)。目前还没有迹象表明评估散发性甲状腺髓样癌患者的甲状腺肿瘤是否存在体细胞HRAS、KRAS或NRAS突变，或RET密码子M918T突变。
■?推荐 6（B级推荐）
推测为散发性MTC患者，应该进行基因检测，以检测生殖系RET突变。如果发现RET突变，患者应进行基因测试。
■?推荐 7（B级推荐）
应向以下人员提供RET种系突变的基因或遗传咨询和基因检测：a)?已证实遗传性MTC患者的一级亲属，b)?具有典型的MEN2B表型的父母的婴儿或幼儿c)?伴CLA患者，以及d)?患有HD伴外显子10 RET种系突变的婴儿或幼儿，以及患有MEN2A伴外显子10突变且有HD症状的成人。
■?推荐 8（C级推荐）
由于学术原因或医生偏好，对散发性MTC患者的肿瘤进行体细胞HRA、KRAS或NRAS突变或RET M918T突变分析不是标准做法。
■?推荐 9（C级推荐）
符合MEN2A或2B临床标准的家族的某些非常罕见的家系，尽管整个RET编码区的测序结果为阴性，但应定期用常规方法对高危亲属进行MTC、PHEO和HPTH筛查。初步评估后，筛查应每隔1至3年进行一次。
[E]基因筛查的伦理考虑
[E-1]成人
在医患关系中，警告可识别第三方的可预见伤害所体现的法律和道德义务，在塔拉索夫（Tarasoff ）诉加利福尼亚大学董事（Regents of the University of California）一案中确立，在该案中，法院认为“当公众危险开始发生，则隐私保护立时结束（privacy ends where thepublic peril begins，即隐私与公众危险有冲突时就无需保护隐私）”(100)。在塔拉索夫案，其未能就男友预谋杀人一事向一名女性发出警告；这导致了一项新的标准来向第三方发出警告，这些“第三方”可能有意或无意的成为“受伤害者（agent of harm）”。塔拉索夫裁决成为一个修改健康法的先例，已被广泛应用于许多临床环境。
在Pate诉Threlkel案中，一名外科医生（即第三方）因未能警告病人她的孩子有遗传性MTC的风险而被认为疏忽大意(101)。法院认为:“当病人的子女被确定为现行诊治标准的受益人时，医生可能需要对病人的子女负有法律义务。”这一裁决加强了对“有风险”第三方的识别，并为医生确定应该向谁发出警告确定了界限(102)。
在另一个对家族性息肉病综合征家庭中履行警告义务进行评估的案例---Safer诉the Estate of Pack案中，医生不能仅仅通过告知患者可能存在的风险来履行警告义务(103)。他们必须采取“合理措施保证直系亲属得到警告”(104)。鉴于信息的复杂性，以及对筛查隐性心理障碍的了解，不应该期望患者自己有资格解释其疾病的遗传方面的问题，或者在缺乏科学或医学能力的情况下讨论对家庭成员的潜在治疗。然而，患者需要参与识别高危亲属，以便进行可能的筛查。只有当病人拒绝接触有风险亲属或声明他不想向家人透露他的健康信息时，才会出现伦理困境。在这种情况下，在没有患者同意的情况下警告第三方通常在伦理上是允许的，甚至是强制性的。在这种困境中，需要有临床伦理学家、社会工作者和法律顾问参与的基于案例的方法。已经提出了评估警告义务允许性的标准，包括严重性、可能性、危害的紧迫性、风险个人的可识别性、干预可以减轻危害的可能性、保密手段穷尽的程度以及患者是否是危害的代理人（受伤害者，agent of harm）。大多数癌症遗传风险病例不符合所有这些标准；但遗传性MTC能满足每一条（102,104)。（CK：看了这几个案例，感觉国内的法制理念能在医学专业领域达到这样的高度是不太可能了）
当受影响的亲属不愿意通知面临风险的家庭成员时，专业协会没有明确的指导。美国医学协会和美国临床肿瘤学会建议将最初的检测结果披露限制在进行检测的人，但鼓励与患者合作，以识别和通知有风险的家庭成员(105,106)。另一方面，美国人类遗传学协会支持在特殊情况下向有风险的家庭成员披露遗传信息，即使这可能与患者的意愿不一致(107)。在另一个稍微不同的问题上，美国医学遗传学学院指出，当在外显子组和全基因组测序中偶然发现RET突变时，应该强制披露RET突变(108)。早期关于 HIPAA的文献不太清楚在MTC的情况下违反 HIPAA是否会给医生带来风险(109,110)。
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对于遗传性MTC，警告有能力的患者或代理决策者遗传性RET突变可能给家庭成员带来的风险应是治疗标准。这种警告在基因咨询的环境中是理想的，应该包括要求患者参与识别高危亲属。“警告义务”的讨论应当是知情同意程序的一部分，在这一程序中，要充分披露疾病的严重性和现有的预防和治疗形式。当病人拒绝通知亲属或合法家属其风险时，医生应该考虑是否有道德义务或义务警告面临风险的家庭成员。医生应该在其医疗中心或其他医疗机构咨询训练有素的临床伦理学家，或者联系美国甲状腺协会伦理委员会寻求指导。
[E-2]儿科患者
在儿科人群中，关注的问题识别那些有可能从（存在伦理问题的）父母那里遗传MEN2的儿童，而这些父母拒绝向儿童透露其具体风险和可用的预防或治疗选择。为了保护儿童，可能有必要让国家官员和法院参与解决这些问题。关于儿科背景下的知情同意，医生应参考专业组织和临床伦理学家发表的声明:《遗传性甲状腺髓样癌儿科伦理指南》和美国儿科协会生物伦理委员会声明:《知情同意、父母许可和儿科实践中的同意》(111,112)。
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未达到同意年龄的儿科患者，当父母拒绝告知其子女患恶性肿瘤的风险时，医生可能需要寻求国家干预以防止伤害。儿科医生应该查阅已发表的文件以获得指导。
[E-3]RET突变携带者的生殖选择
MEN 2(113–116)患者可进行产前和植入前测试。产前检查可以在妊娠的前三个月或后三个月分别通过绒毛取样或羊膜穿刺术进行。此外，可以对从母体血液中获得的胎儿血细胞进行产前检测(117)。高分辨率基因型分析可以检测MEN2A患者血清中RET突变。最近，该技术被应用于产前检测胎儿的RET密码子C634Y突变，方法是丈夫有C634Y密码子突变，而从未受影响的孕妇的血液中鉴定突变(118)。这种检测可以提供给只有父亲有遗传性甲状腺髓样癌并且父母希望知道胎儿突变状态的夫妇。
植入前基因诊断(PGD)是一种体外受精技术，用于分离胚胎细胞进行单位点RET检测。该程序包括从八细胞胚泡中取出一两个细胞，然后对取出的细胞进行序列分析，以确定是否存在RET突变。然后选择无突变的胚胎植入母亲体内，提供从家族中消除疾病基因的机会(119)。这种技术可成功地从受疾病影响的母亲诞生未受影响的孩子，并且这种技术的进步使妊娠率更高 (120,121)。
PGD在成人发病的疾病中的作用仍有争议。它通常提供给患有以年轻发病为特征的综合征患者，这些患者具有显著的癌症风险和相关的发病率或死亡率。而MTC的平均发病年龄远低于30岁(MEN2B患者的发病年龄还要低得多)，PHEO风险高达50%，如果父母中有一方有MEN2(尤其是密码子634和918有RET突变的父母)，PGD可能是他们的一个选择。然而，在实践中，几乎没有证据表明临床医生或患者在过去十年中利用了这项技术，尽管它广泛用于其他遗传疾病。两个可能的原因可以解释该技术的参与度缺乏。首先是认为MEN2A青少年MTC可以通过及时的手术干预来控制。MEN2A儿童有接受预防性甲状腺切除术治疗，几十年后仍存活，没有复发甲状腺髓样癌的证据。第二，当疾病的个别表现(通常由健康保险覆盖)出现时，要说服年轻父母为PGD和体外受精(通常不包括在保险范围内)花费大量资金是非常困难的。尽管如此，医生还是应让病人了解这项技术，或者把他们介绍给在这方面有专长的基因顾问。应该有适当的信息交换文件。
MEN2B患儿的外科治疗具有挑战性，很少治愈。因此，计划生育孩子的年轻父母(其中一个有MEN2B)应该被告知体外受精和PGD的可行性。
[E-4]孕前和产前咨询的伦理考虑
遗传性MTC患者可进行孕前咨询和产前检测。虽然患者可能不希望进行产前植入前诊断，但临床医生也有法律和伦理责任在产前环境中发出警告。法院在Molloy诉Meier一案中认为，医生有责任警告基因损害，并告知患者所有可用的产前医学上适当的选择(122)。未能在产前发出警告可能导致错误受孕、错误生活甚至错误出生的指控，在这种情况下，父母或子女可以起诉医生，要求医生赔偿与可预见的严重遗传疾病或状况有关的损害。
不希望进行产前RET突变检测的父母应获得其子女的遗传咨询和遗传检测，具体时间由治疗医生与子女父母协商确定(112)。前面的陈述假定胎儿是病人。如果母亲不打算完成妊娠，胎儿并不总是病人。
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警告遗传风险的责任延伸到孕前和产前环境。对于所有育龄的RET携带者，特别是那些伴MEN2B的携带者，应该考虑关于植入前或产前诊断检测的遗传咨询。不希望进行产前RET突变检测的父母应接受遗传咨询，并被告知可以对其子女进行遗传检测，以检测突变的RET等位基因。这对于5岁前与甲状腺髓样癌发病相关的突变尤为重要。
[F]MTC的分泌
甲状腺C细胞可分泌几种激素或生物胺，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、B-黑素细胞刺激素、Ctn、癌胚抗原(CEA)、嗜铬粒蛋白、组胺酶、神经降压素（neurotensin）和生长抑素(123–128)。在这些分泌产物中，Ctn和癌胚抗原是甲状腺髓样癌患者有价值的肿瘤标记物，它们的血清浓度与C细胞质量直接相关。
[F-1]降钙素
降钙素是一种32氨基酸单体肽，由降钙素原(procalcitonin，一种来源于前降钙素原preprocalcitonin的前体肽)的裂解和翻译后加工产生。在过去十年中，用于测量Ctn的商业检测已经发展到最新的免疫化学发光检测(ICMAs)，这种检测对单体Ctn高度敏感和特异。对于ICMAs，与降钙素原或其他降钙素相关肽的交叉反应基本消除。这一点很重要，因为脓毒症或其他全身炎症状况可能会导致通常不转录Ctn基因的组织中降钙素原显著升高(130,131)。慢性肾衰竭和其他疾病(如HPTH、自身免疫性甲状腺炎、小细胞和大细胞肺癌、前列腺癌、肥大细胞增多症以及各种肠道和肺神经内分泌肿瘤)患者的血清Cnt水平可能会升高(132–139)。而各种非甲状腺恶性肿瘤的患者血清Ctn水平不会因钙或五肽胃泌素刺激而升高，与MTC相比，肿瘤通常每克组织产生较少的Ctn。
嗜异性抗体(与其他动物物种抗体具有广泛反应性的人类抗体)会导致血清Ctn水平错误升高(很少错误降低)(140)。“钩效应（hookeffect）”是指在免疫测定中检测为错误的低分析物水平，该低分析物水平是由于血清Cnt水平非常高(如在广泛播散的MTC患者中可发生)，这使抗体的结合能力饱和(141)所导致。ICMAs不太可能出现钩效应，但对于肿瘤负荷大且血清Ctn水平却较低的患者来说，钩效应仍是一个值得关注的问题。
根据检测结果，56%-88%的正常受试者血清Ctn水平低于功能敏感度，而3%-10%的受试者血清Ctn水平高于10pg/mL (142)。目前男性血清Ctn的参考范围高于女性，原因几乎可以肯定是因为男性的C细胞质量较大(143，144)。使用优势系统(Advantage system，Nichols InstituteDiagnostics，San Juan Capistrano，CA)，Basuyau及其同事发现，女性血清Ctn水平的第95百分位为5.2ng/L，男性为11.7ng/L(143)。商业检测中Ctn可能存在差异，强调在甲状腺切除术前后和晚期疾病治疗期间，必须在同一检测方法中评估患者的样本。实验室应在化验方法发生变化时通知临床医生，包括新Ctn化验的参考范围。当前修订的MTC指南没有规定基础或刺激后血清Ctn水平的参考范围。基于对大量正常患者和MTC患者的研究，单个实验室可以设定自己的标准，定义基础血清Ctn水平和升高血清Ctn水平的参考范围。
在评估MTC患者血清Ctn和降钙素原水平的研究中，发现Ctn具有相同或更高的诊断准确性。然而，降钙素原与Ctn的高比值与进展性疾病风险的增加和无进展生存期的缩短相关，这可能有助于预测预后(145,146)。尽管令人感兴趣，医生很少使用血清降钙素原水平来管理MTC患者。
关于幼儿血清Ctn水平的数据很少。先前的研究表明，血清Ctn浓度在出生后一周以及低出生体重儿童和早产儿中特别高(143)。Basuyau和他的同事提出6个月以下儿童的参考范围小于40pg/mL，6个月至3岁儿童的参考范围小于15pg/mL。在他们的病例系列中观察到的最高血清Ctn值是4.5个月龄儿童的75pg/mL。一个月后随访值是32.4pg/mL (143)。3岁以上儿童的血清Ctn值近似于成值。
使用强效促分泌药，如静脉注射钙或五肽胃泌素，可能会增加Ctn检测的敏感性。这些药物的输注有轻微副作用。在一些研究中，五肽胃泌素是比钙更有效的促分泌素，而在其他研究中，情况正好相反(147–150)。一些临床研究人员认为ICMA的敏感性使得激发性试验不再必要；然而，其他人认为激发试验在确定遗传了突变RET等位基因的儿童甲状腺切除术的时机、评估甲状腺切除术后持续或复发的甲状腺髓样癌患者，以及检测结节性甲状腺肿患者的甲状腺髓样癌方面是有用的(148,150)。使用激发试验的临床医生必须为其诊所的异常血清Ctn水平建立明确的参考指南，这比为异常基础Ctn水平建立参考指南更具挑战性。
■?推荐 13(C级推荐)
临床医生应该意识到，除MTC外，其他多种临床疾病都可能出现血清Ctn水平过高或过低的假性结果。当血清Ctn水平与预期的临床结果不相称时，他们应该考虑这种可能性。
■?推荐 14(B级推荐)
在解释血清Ctn数据时，临床医生应该意识到Ctn水平在3岁以下儿童，特别是6个月以下儿童中明显升高。此外，男性Ctn水平高于女性。
[F-2]癌胚抗原
癌胚抗原不是甲状腺髓样癌的特异性生物标志物。因为特异性差，以及血清癌胚抗原水平在钙或五肽胃泌素刺激后没有增加，所以对这种肿瘤标记物的检测在甲状腺髓样癌的早期诊断中没有用处。血清癌胚抗原水平的测定有助于评估临床显性甲状腺髓样癌患者的疾病进展，并有助于监测甲状腺切除术后的患者(151)。
血清癌胚抗原的假升高可能是由嗜异性抗体、吸烟或其他疾病引起的，如胃肠道炎症性疾病、良性肺病或许多非甲状腺恶性肿瘤。在MTC患者中，血清癌胚抗原和Ctn水平同时升高表明疾病进展。一些进行性疾病患者的血清CEA水平升高，与血清Ctn水平稳定或下降相关。这被认为是低分化甲状腺髓样癌的指征，并得到癌胚抗原和Ctn免疫组化结果的支持(152)。在一项研究中发现，癌胚抗原和Ctn在几乎每一个MTC细胞中都有表达。这对于C细胞增生(C-cell hyperplasia，CCH)、显微镜下的甲状腺髓样癌和局限于甲状腺的肿块甲状腺髓样癌尤其如此。相比之下，侵袭性或转移性MTC患者肿瘤中癌胚抗原和Ctn染色呈反比关系。最具侵袭性的肿瘤有持久和强烈的癌胚抗原染色，但Cnt染色即使有，也很少。有人认为癌胚抗原是早期上皮分化的标志，因此保留了下来，而Ctn是晚期上皮分化的标志，因此丢失了(152)。
晚期甲状腺髓样癌患者血清Ctn和癌胚抗原水平很少会正常或较低。这种不寻常的状态代表了甲状腺髓样癌的误诊或晚期去分化，在这种情况下，它代表着不良预后(153，154)。在一项对839例散发性甲状腺髓样癌患者的研究中，7例(0.83%)晚期疾病患者既不分泌Cnt也不分泌CEA (155)。分化差的组织学、高Ki-67增殖指数(3名患者)和高比例的RET密码子M918T突变细胞(4名患者)是甲状腺髓样癌侵袭性生物学行为的特征。非分泌性甲状腺髓样癌患者的预后存在差异，从中等生存期(12.5年)到诊断后1.75年内快速进展导致死亡都有可能。
■?推荐 15（B级推荐）
血清Ctn和癌胚抗原的基线水平应同时测定。在晚期甲状腺髓样癌患者中，血清癌胚抗原水平显著升高，与较低的血清Ctn水平不成比例，或者血清Ctn和癌胚抗原水平正常或较低，表明甲状腺髓样癌分化较差。
[G]切除活检或甲状腺标本的形态学检查
胚胎发生期间，当后腮体从神经嵴移出时，被截留在每个甲状腺叶的中上极，产生C细胞，男性比女性多得多(144)。与源于滤泡细胞的其他甲状腺肿瘤不同，甲状腺髓样癌是一种神经内分泌肿瘤。由于其解剖位置，它被归类为甲状腺肿瘤。
从宏观上看，MTC是坚固的，颜色可以是白色、褐色或红色。散发性甲状腺髓样癌通常作为孤立的单侧肿瘤出现，而遗传性甲状腺髓样癌通常是多中心和双侧的。在组织学检查中，MTC细胞通常为圆形、多面体形或纺锤形，并在血管基质中形成具有周边栅栏的片或巢。一半以上的MTC中淀粉样物质实际上由全长Cnt(156)组成。
甲状腺髓样癌的组织学表现可能有很大差异，因此可能与甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、副神经节瘤甚至淋巴瘤或肉瘤相混淆。嗜酸细胞变化偶尔发生在这些肿瘤中，进一步混淆了诊断。MTC细胞表达细胞角蛋白（cytokeratins），主要是CK7和CK18、NKX2.1(TTF1)和嗜铬颗粒蛋白A，但最重要的诊断标记是Cnt和CEA。
Ctn的免疫组织化学(IHC)染色可能在强度和范围上有所不同，但如果没有，对Ctn的诊断应该受到质疑。未分化肿瘤中Ctn的IHC反应性通常降低，而癌胚抗原染色几乎总是强阳性(152)。美国病理学家学院建议将概要报告作为一种机制，以确保癌症病理的一致和完整的文件记录。甲状腺癌患者标本检查方案(the Protocol for the Examination of Specimens from Patients withCarcinomas of the Thyroid Gland，见www.cap.org)提供了评估MTC的概要数据推荐。
偶尔会出现PTC或FTC与MTC同时发生，尽管复杂肿瘤的两个组成部分之间的关系存在争议，但它们的共存被认为是肿瘤性C细胞和滤泡细胞混合的巧合共存(157，158)。德国最近的一项研究在1019例甲状腺乳头状癌（PTCs）中发现26例(2.6%)MTC与PTC共存，在235例遗传性MTCs中有6例(2.6%)有PTC和MTC共存， 492例散发性MTC中的20例(4.1%)有PTC和MTC共存。在727例德国散发性和遗传性MTC患者中，同时发生MTC和PTC的比率(3.6%)远低于意大利(196例患者中的13.8%)和韩国(53例患者中的19%) (160,161)。差异的原因尚不清楚，但可能是由于环境条件或研究人群的差异。有很少见的情况，MTC混合滤泡成分在同一靶器官中作为组织学上分离的肿瘤一起转移(162)。手术是合并滤泡性成分的MTC患者的主要治疗方法。在混合成分或单独滤泡成分扩散到淋巴结或远处的罕见情况下(163,164)，医生应考虑用放射性碘治疗。
在遗传性甲状腺髓样癌中，实体CCH先于MTC的发生，最好的证明是用Ctn抗体进行IHC染色(165)。CCH实际上是使用并非恰当。考虑到其多中心性，该实体最有可能代表多个转化祖细胞的克隆增殖。因此，像C细胞原位癌（C-cell carcinoma in situ）或C细胞瘤形成（C-cell neoplasia）这样的术语更合适。诊断CCH的标准是有争议的；然而，大多数病理学家同意，如果每簇有超过七个C细胞，完整的滤泡被C细胞包围，并且细胞分布在正常解剖位置之外，此诊断是确认的(166)。C细胞通常局限于外侧叶的上三分之一和下三分之二的连接处；延伸到这个区域之外被认为是异常C细胞增殖的标志。突破基底膜或侵入周围基质的非典型C细胞增殖有转移的可能。此外，促结缔组织增生基质反应的存在表明浸润性病变。在整个腺体的形态学检查中，推测为散发性MTC的患者如存在CCH或多灶性增生，应评估是否存在RET生殖系突变。继发于甲状旁腺功能亢进、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、肾功能不全和衰老的CCH不是一种癌前疾病(167–170)。
CCH与微小癌(MTC<1cm无包膜浸润)的区别具有挑战性，但具有临床意义。在一项对776例MTC患者的研究中，其中223例(30%)遗传性MTC患有微小癌患者，其肿瘤大小的增加(从<2mm到9–10mm)与患者淋巴结转移的发生率更显著增加(从6%到62%；治愈率从96%到71%)相关，而与散发性甲状腺髓样癌患者相比(13%到43%；治愈率从85%到77%)不同。但如考虑到甲状腺髓样微小癌的所有病例，远处转移的发生率仅为1.3% (171)。
■?推荐 16（B级推荐）
对甲状腺肿瘤进行评估时，如发现任何提示MTC的特征，应进行包括IHC的分析，以确定是否存在Ctn、嗜铬粒蛋白和CEA等标志物，以及是否存在甲状腺球蛋白。
■?推荐 17（B级推荐）
每一个MTC特征应遵循美国病理学家学会检查甲状腺癌患者标本方案的概要报告指南（College of American Pathologists Protocol for the Examination ofSpecimens from Patients with Carcinomas of the Thyroid Gland）。
■?推荐 18（C级推荐）
MTC患者，建议对整个腺体进行形态学检查，以确定是否有CCH或多灶性肿瘤的存在。
[H]甲状腺结节患者MTC的诊断
[H-1]细针抽吸活检(图1)
图1 甲状腺结节的处理和MTC的组织学诊断
甲状腺结节的细针抽吸(FNA)活检是诊断甲状腺病理的一种有用和安全的工具。髓样癌在吸取细胞学上有不同的表现。MTC细胞通常是无粘性或弱粘性的，可以是纺锤形、浆细胞样或上皮样的。上皮样肿瘤可模拟甲状腺滤泡病变，浆细胞样肿瘤可误诊为浆细胞瘤，纯梭形细胞肿瘤可误诊为肉瘤。也可能有特殊的巨细胞样、嗜酸细胞样、透明细胞样和具有小细胞癌样外观的细胞。肿瘤细胞可能含有嗜蓝色核周细胞质颗粒。偏心核显示染色质粒度为神经内分泌肿瘤典型的“盐和胡椒（salt and pepper）”外观。淀粉样蛋白可能被误认为胶体，其本身不是诊断性的，因为它也可能存在于系统性淀粉样变性、淀粉样甲状腺肿或滤泡病变中(172)。MTC的诊断可以通过以下检查确认：
Ctn、嗜铬粒蛋白或癌胚抗原的免疫定位、
确认甲状腺球蛋白染色缺乏缺乏，
最重要的是通过检测患者血清Ctn水平的升高进行确认。
为探讨FNA诊断MTC的误区，对34例MTC患者的组织学切片进行了细胞形态学观察。28例MTC诊断正确；然而，有6例被误诊：3例被误诊为滤泡性肿瘤，1例被误诊为韧带样纤维瘤，2例疑似MTC。由于均为非良性的发现，FNA结果提示所有34名患者(173名)都需要手术。同样，在一项对91例病例的研究中，FNA的发现在89%的病例中诊断为MTC，并且在99% (174)的病例中表明需要手术。MTC最重要的细胞学标准是多边形或三角形细胞的分散细胞模式、嗜天青质胞质颗粒和带有粗颗粒染色质和淀粉样蛋白的偏心放置细胞核(174)。尽管在对15篇出版物的荟萃分析中，FNA诊断MTC病人MTC的准确性低于50%，但FNA标本的IHC分析和FNA抽吸物中Ctn的测定却很少进行(175)。据报道，通过对FNA标本进行IHC分析，以及测量FNA冲洗液中的Ctn水平，FNA分析的诊断准确性显著提高(176)。因此，应根据超声特征对大于1cm的甲状腺结节进行FNA检查。当组织学分析不确定或显示提示MTC的特征时，应在FNA冲洗液中检测Ctn水平，并通过IHC染色对标本进行评估，以确定是否存在Ctn、嗜铬颗粒蛋白和癌胚抗原等标记物以及甲状腺球蛋白。
■?推荐 19（B级推荐）
1cm或更大的甲状腺结节应由FNA根据超声特征进行评估。FNA发现不确定的MTC或提示MTC时，应在FNA冲洗液测定降钙素，以及FNA样品的进行IHC染色中，以检测标记物如Cnt、嗜铬粒蛋白和癌胚抗原的存在，以及甲状腺球蛋白的缺乏。
[H-2]结节性甲状腺疾病患者血清Ctn的测定
在最近的一项研究中，调查人员测量了10,864名结节性甲状腺疾病患者的血清Ctn水平，并检测出0.40%的MTC(177)。在本研究和其他研究中，血清Ctn测定与FNA发现相比具有更高的诊断灵敏度和特异性(177–179)。在对Ctn筛查诊断的患者进行的最大规模研究中，与没有Ctn筛查的未匹配的历史对照组相比，MTC发现得更为早期，术后血清Ctn水平检测不到的比例更高（手术效果好）。此外，在随访期结束时，59%的Cnt筛查组和2.7%的对照组观察到完全缓解(p=0.0001) (177)。
在另一项对甲状腺结节患者的研究中，在5817名患者(179名)中，5535名(95.2%)的基础血清Ctn测定值低于10pg/mL。其余282名高于10pg/mL的患者中， 216名基础Ctn水平在10到20pg/mL之间，每年进行Ctn测定。216名患者中有一名在初次检测后2年基础Ctn水平上升至33pg/mL时进行了甲状腺切除术，手术发现CCH。在其余的66名血清Ctn基础水平高于20pg/mL的患者中，9名血清Ctn基础水平高于100pg/mL进行了甲状腺切除术，每位患者的MTC均得到组织学证实。其余57名患者接受了五肽胃泌素刺激试验，在8名基线Ctn水平在50至100pg/mL之间的患者中，有4名呈阳性(超过100pg/mL值)(甲状腺切除术标本显示MTC为2名，CCH为2名)，在49名基线Ctn水平在20至50pg/mL之间的患者中，有8名刺激后呈阳性(甲状腺切除术标本显示MTC为4名，CCH为4名)。
一旦疾病扩散到甲状腺以外，治愈率低，这支持Ctn筛查在甲状腺结节患者MTC早期诊断中的作用。然而，考虑到甲状腺结节患者中仅有0.3%-1.4%存在MTC，该人群中常规血清Ctn测定引起了对成本效益的关注，尤其是当许多手术患者在选择灵敏度最佳切点时，基于不完全特异性而可能并非MTC。此外，Ctn筛查诊断的MTC的临床意义和自然病史尚不清楚。尽管这种筛查做法是欧洲国家特定中心的诊治标准，但在美国(180,181)是否接受这种做法存在争议。即使最近的研究表明甲状腺结节FNA洗液的Ctn测量可以显著提高检测的灵敏度，成本效益的问题可能仍然存在(176，182，183)。
人们顾虑以前对甲状腺结节患者血清Ctn水平的研究存在潜在偏差，因为对受试者进行了预期累积结果与历史对照结果的比较。没有前瞻性随机试验评估血清Ctn筛查对结节性甲状腺肿患者标准评估的有效性。此外，所引用的研究都没有解决血清Ctn水平异常且最终证明没有MTC的患者甲状腺切除术的发生率和潜在并发症问题。在极少数结节性甲状腺肿患者中对MTC进行早期诊断，能否证明在没有MTC的较大人群中甲状腺全切除术及其伴随的并发症是合理的？工作组关于结节性甲状腺肿患者使用血清Ctn筛查的建议不一致，主要基于成员的国别。
■?推荐 20（A级推荐）
意识到专家们对结节性甲状腺肿患者血清Ctn水平检测意义的意见不一，工作小组建议由医生决定该技术在临床患者管理中是否有用。
[I] 甲状腺结节患者的管理和MTC的组织学(图1)
图1 甲状腺结节的处理和MTC的组织学诊断
[I-1]术前影像学检查
新检测到甲状腺结节并经组织学证实为MTC的患者，应进行体格检查，并直接对血细胞进行DNA分析，以检测是否存在生殖系突变。如果遗传性MTC很明显，应排除PHEOs和HPTH。双侧MTC的存在并不一定确保肿瘤是遗传性的，因为在没有RET种系突变的散发性MTC患者中，双侧甲状腺叶病变（MTC）频率在0%到9%之间(184–186)。
在一项对300名甲状腺切除术前进行MTC评估的患者的研究中，当基线血清Ctn水平低于500pg/mL (187)时，未检测到远处转移。但无论患者的血清Ctn水平如何，当存在广泛的颈部疾病或远处转移的迹象或症状时，术前系统成像是有指征的。
颈部超声评估是甲状腺癌患者最重要的术前影像学研究。如果术前预期已转移性MTC，则需要额外的影像学检查。CT是检测肺和纵隔淋巴结转移最敏感的成像方法。三相对比增强多探测器肝脏CT和对比增强MRI是检测肝脏转移瘤最敏感的方法。轴向MRI和骨闪烁扫描是互补的，是检测骨转移的最敏感的方法(188)。2-[18F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)PET/CT(FDG-PET/CT)和18F-二羟基苯丙氨酸-F-DOPA-PET/CT与上述成像方法相比，在检测转移方面并不太敏感(188)。目前没有单一的方法能提供最佳的全身成像。
■?推荐 21（B级推荐）
表现为甲状腺结节的患者，如细胞学或组织学诊断MTC，应进行体格检查，测定血清Ctn和CEA水平，并进行生殖系突变的基因检测。遗传性MTC患者应排除PHEO病和HPTH的存在。
■?推荐 22（C级推荐）
所有MTC患者都应进行颈部超声检查。颈部和胸部的对比增强CT、三相对比增强多探测器肝脏CT或肝脏的对比增强MRI，以及轴位MRI和骨闪烁照相术推荐用于广泛颈部疾病，以及有区域或远处转移体征或症状的患者，以及血清Ctn水平高于500pg/mL.的所有患者。
■?推荐 23（E级推荐）
FDG-PET/CT或f-多巴-PET/CT暂时并不推荐用于发现远处转移。
[I-2]MTC患者的起始外科治疗
根据血清Ctn水平和超声的发现，甲状腺全切除术和颈淋巴结清扫术是散发性或遗传性MTC患者的标准治疗方法。甲状腺结节可触及的患者淋巴结转移率高，术前甚至术中往往无法发现。在一项研究中，36例MTC患者中有27例(75%)在甲状腺全切除术和中央及外侧颈区切除术中发现淋巴结转移(189)。类似地，在另一项研究中，通过甲状腺全切除术和即刻或延迟的中央和双侧功能性颈淋巴清扫术治疗的73例MTC患者中，发现了超过75%的淋巴结转移(190)。单侧甲状腺内肿瘤患者81%发生在中央区(VI ) 淋巴结转移、81%为同侧外侧区(II-V)，以及44%的对侧外侧区(II-V)中。在双侧甲状腺内肿瘤患者中，78%的中央分区中存在淋巴结转移，与最大甲状腺内肿瘤同侧外侧区有71%，最大甲状腺内肿瘤对侧为49%。令人惊讶的是，无论原发肿瘤小于1cm还是大于4cm.，中央和同侧淋巴结转移的频率在50%至75%之间。外科医生术中评估淋巴结转移的敏感性为64%，特异性为71% (190)。
PTC所证明的淋巴结转移模式，如根据原发肿瘤的大小和位置，也可能适用于MTC。位于甲状腺上极的肿瘤首先转移到同侧外侧区的上部，而位于腺体中部和下部的肿瘤首先扩散到中央区(191)。约25%腺体上极的肿瘤病例(192)，累及同侧外侧区，越过中央区。除了原发性甲状腺内肿瘤的位置外，外侧区淋巴结转移的总发生率与中央区淋巴结转移的频率有关。在对195例MTC患者的研究中，不存在中央区淋巴结转移、存在1-3个中央区淋巴结转移、存在四个以上中央区淋巴结转移时，其同侧外侧区淋巴结转移率分别为10.1%、77%或98%。不存在中央区淋巴结转移时、存在1-9个中央区淋巴结转移、存在10个以上中央区淋巴结转移时，对侧外侧区淋巴结转移率分别为4.9%、38%或77%(193)。通过肿瘤细胞的同侧淋巴引流(即，仅涉及原发性肿瘤侧的中央和外侧区淋巴结)，在一些患者中可以实现外科治疗，而对侧区淋巴结的转移预示着疾病是不可治愈的(194)。
术前基础血清Ctn水平也有助于确定淋巴结转移的程度。在一项对300名连续接受甲状腺全切除术和各区导向淋巴结清扫术治疗的MTC患者的研究中，当术前血清Ctn水平低于20pg/mL(正常参考范围<10pg/mL) (187)时，几乎没有淋巴结转移的风险。超过20、50、200和500pg/mL的基础血清Ctn水平分别与同侧颈中央区和同侧颈外侧区、对侧颈中央区、对侧外侧区和上纵隔的淋巴结转移相关。在手术前基础Ctn水平为1000pg/mL或更低的患者中，至少有一半的患者实现了双侧颈淋巴清扫术后的生化治愈，但在高于10,000pg/mL水平的患者中不能实现生化治愈(187)。因此，尽管并不完美，但基础血清Ctn水平测定为MTC患者的手术管理提供了有用的信息。应该注意的是，在尝试完全淋巴结清扫后，基础血清降钙素水平正常(<10pg/mL)的患者被称为“生化治愈”，10年存活率为97.7%(37)。然而，甲状腺切除术后血清Ctn水平正常的患者中，3%将在7.5年内发生生化复发(195)。
重要的信息也可以从术前血清癌胚抗原水平获得。在一项对150名患者的研究中，其中54名患者术前血清CEA水平高于4.7ng/mL，血清CEA的不同升高程度(4.7-10、10.1-30、30.1–100ng/mL以及>100ng/ml)与10个或更多阳性颈部淋巴结的存在之间存在显著关联；分别为0%、9%、53%和69%，p<0.001)，与颈部淋巴结转移(中央:33%、36%、73%和93%，p = 0.002；同侧：20%、27%、67%和88%，p = 0.001；对侧外侧:22%、10%、36%和73%，p=0.008)，存在远处转移(0%、27%、13%和75%，p<0.001)，以及血清Ctn水平术后正常化(生化治愈)(58%、33%、7%和0%，p = 0.001))等均存在显著相关(196)。
考虑到与再次颈部手术相关的并发症，外科医生应根据原发MTC肿瘤位置和大小相关的淋巴结转移频率和模式、超声发现以及血清Ctn和CEA水平，在初次甲状腺切除术中解剖必要的淋巴结区室。颈侧淋巴结清除并非没有并发症，主要是淋巴漏，发生在0.5%-8%的患者中，脊髓副神经损伤导致肩部功能障碍，可发生于25%-50%的患者中(197-199)。
关于术前检查在甲状腺切除术淋巴结区管理中的应用，有两种思想流派。一些内分泌学家和外科医生认为术前超声检查对检测淋巴结转移至关重要，如果颈部超声检查呈阴性，则不主张进行各区解剖。另一些人认为，基础血清Ctn水平高于20pg/mL.的患者可选择性解剖同侧中央和同侧颈外侧区，此外，当基础血清Ctn水平高于200pg/mL时，也可选择解剖超声正常的对侧颈外侧区(187)。
■?推荐 24（B级推荐）
MTC患者，经超声检查没有颈部淋巴结转移的证据，也没有远处转移的证据，应进行甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫术(VI区)。
■?推荐 25（A级推荐）
MTC且超声无颈部转移证据、无远处转移者，可考虑根据血清Ctn水平，行侧室淋巴结清扫(II-V)。工作组未就此项推荐意见达成共识。
■?推荐 26（C级推荐）
患者MTC局限于颈部和颈部淋巴结，应进行甲状腺全切除术、中央淋巴结清扫术(VI)和相关侧颈部淋巴结清扫术(II-V)。当术前影像在同侧颈外侧区呈阳性而在对侧颈侧区呈阴性时，如果基线血清降钙素水平高于200pg/mL.，则仍应考虑对侧颈淋巴清扫术。
[J]MTC患者甲状腺切除术的结果
不幸的是，大多数MTC伴局部淋巴结转移的患者为系统性疾病，并且不能通过甲状腺全切除术和双侧颈淋巴结清扫术治愈(200，201)。在一项对534名接受甲状腺全切除术和颈淋巴结清扫术治疗的MTC患者的研究中，淋巴结产量的降低，以及转移淋巴结/切除淋巴结总数的比率增加，似乎都与生存率低下有关(202)。在另一项研究中，转移到10个或更多淋巴结或涉及两个以上淋巴结区室，则无法使血清Cnt正常化(203)。淋巴结转移的定量评估，1-10(N1)、11-20(N2)和20+(N3)，是一个重要的预后分类方法，应整合入AJCC分期系统，目前AJCC仅包括N1a和NIb类别，仅指淋巴结各区的定性受累(表5) (204)。
表5 美国癌症TNM分类联合委员会(甲状腺癌)
描述
原发性肿瘤（T）a
?TX
原发肿瘤无法评估
?T0
没有原发肿瘤的证据
?T1
肿瘤最大径≤2cm，仅限于甲状腺
?T1a
肿瘤最大径≤1cm，仅限于甲状腺
?T1b
肿瘤最大径>1cm，但≤2cm，仅限于甲状腺
?T2
肿瘤最大径>2cm，但≤4cm，仅限于甲状腺
?T3
肿瘤最大径>4cm，肿瘤限于甲状腺，或任何具有最小的甲状腺外侵犯的肿瘤(例如，侵犯至胸骨甲状腺肌肉或甲状腺周围软组织)
?T4a
中度晚期疾病；任何大小的肿瘤侵犯至甲状腺包膜之外，侵入皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经
?T4b
晚期疾病；肿瘤侵入椎前筋膜或包裹颈动脉或纵隔血管b
区域淋巴结（N）
?NX
无法评估区域淋巴结
?N0
无区域淋巴结转移
?N1
区域淋巴结转移
?N1a
转移到VI区(气管前、气管旁和咽前/德尔菲淋巴结)
?N1b
转移到单侧、双侧或对侧颈部(I、II、III、IV或V)或咽后或上纵隔淋巴结(VII区)
远处转移（M）
?M0
无远处转移
?M1
远处转移
解剖分期/预后分组
?Stage I
T1，M0，N0
?Stage II
T2，M0，N0
T3，N0，M0，
?Stage III
T1，N1a，M0
T2，N1a ，M0
T3，N1a ，M0，
?stage·IV A
T4a ，M0 N0
T4a，N1a，M0
T1，N1b，M0
T2，N1b ，M0
T3、N1b，M0
T4a，N1b，M0
?Stage IVB
T4b，任何N，M0
?Stage IVC
任何T，任何N，M1
根据美国癌症分期联合委员会（AJCC）手册第7版进行修改。
a所有的分类可以细分为:(1)孤立性肿瘤和(2)多灶性肿瘤(决定分类主要参数)。
b区域淋巴结是中央分隔间和横向颈部和上纵隔淋巴结分隔间。
尽管不能治愈所有的局部淋巴结转移患者，但是切除局部转移可以降低局部复发的风险。此外，中央和侧区隔室的清除可以防止将来的并发症，例如喉返神经、呼吸消化道或侧面颈部神经的侵犯，从而减少相应的语言丧失、吞咽改变以及手臂或肩功能障碍(205，206)。由于这些原因，如果转移淋巴结明显，大多数外科医生建议在甲状腺原发切除术中进行分区淋巴结清扫(202，207)。
[K]局部晚期或转移性MTC患者的管理
在大多数MTC患者中，目标是进行甲状腺全切除术，伴或不伴面向各区的淋巴结清扫。然而，在晚期疾病的情况下，外科手术的目标更为缓和，注意尽量减少并发症。当MTC侵入气管、甲状腺软骨或食管时，切除手术(姑息性减瘤、喉切除术、食管切除术或喉切除术)的程度取决于对维持语言和吞咽能力的评估，以及基于疾病和其他医学并发症的患者预期寿命。最好由经验丰富的多学科医疗团队(包括患者)在个体化的基础上做出决策。
■?推荐 27（C级推荐）
存在广泛的局部或转移性疾病时，中央和侧颈部侵袭性较低的手术可能适合于保持语言、吞咽、甲状旁腺功能和肩部活动。外部放射治疗(EBRT)、全身治疗和其他非手术治疗应被考虑以实现局部肿瘤控制。
[L]甲状腺不完全切除术和淋巴结清扫术后患者的管理
偶尔，MTC诊断是在单侧半甲状腺切除术后进行的。遗传性MTC患者应切除对侧甲状腺叶，因为MTC已经存在或将在未来发展的可能性接近100%。在散发性MTC患者中，双侧MTC的发生率在0-9%之间，很少有研究评估这种情况下的患者管理(187，188)。在一项对15名接受半甲状腺切除术治疗的散发性MTC患者的前瞻性研究中，12名(80%)患者在钙和五肽胃泌素刺激后显示获得了生化治愈，其定义为术后血清Ctn水平在正常范围内。转移到局部淋巴结和肿瘤尺寸大不利于生化治愈 (186)。
除非患者出现生殖系突变，术后基础或刺激血清Cnt水平显著升高，或影像学研究显示残留MTC，否则半甲状腺切除术后无需完全甲状腺切除术。为简单起见，血清Ctn水平高于参考范围的正常值上限可能是建议甲状腺全切除术的合理切点水平。然而，没有数据支持这一建议，在半甲状腺切除术后对散发性MTC患者进行随访而不做进一步手术的决定，应根据个体情况做出，权衡额外手术与严密观察之间的潜在风险和获益。在随访期间，150pg/mL以上的基础血清Ctn水平的逐渐增加应能促使额外的影像学检查。
甲状腺切除术后残留淋巴结转移的患者可能会从再次手术中获益。一项研究对334名持续性MTC患者进行再次手术，持续性MTC由血清Ctn水平升高(均值1797pg/ml [885–2736pg/ml)来证明 (208)。133例患者中59例(44%)在手术前未切除淋巴结的情况下，系统的中央和侧区淋巴结清扫获得了生化治愈。相反，在此前1至5个转移性淋巴结已被切除的65名患者中，只有12名(18%)获得了生化治愈 (208)。如果在手术前切除了5个以上的转移性淋巴结，生化治愈率降至5%(43例患者中仅2例)。当术前基础血清Ctn水平超过1000pg/mL(参考范围<10pg/mL)时，生化治愈是个别的(76例患者中的1例)。值得注意的是，在334名患者中，18%的患者出现了单侧永久性喉返神经麻痹，这对对侧颈的解剖提出了挑战(208)。最近，外科医生在甲状腺切除术中对原发性或复发性MTC进行了持续的术中神经监测。该技术可获得神经损伤即将出现的信号，这种损伤最常见的是由于神经牵引，该技术允许及时的纠正行动(209)。然而，还没有多中心、前瞻性、随机试验将这种技术与单纯甲状腺切除术进行比较。这些数据表明，只要术前血清Ctn水平低于1000pg/mL，并且最初切除了不超过5个转移性淋巴结，那么在初次甲状腺切除术中淋巴结切除不充分的患者中进行系统性淋巴结清扫是值得的。超过这些阈值，外科治疗的重点应转移到维持颈部的局部控制。
■?推荐 28（B级推荐）
推测为散发性MTC在行单侧甲状腺切除术的患者中，对于RET种系突变、术后血清Ctn水平升高或影像学检查显示残留MTC的患者，推荐随后甲状腺全切除术。与正常血清Ctn水平相关的淋巴结肿大并不是再次手术的指征。
■?推荐 29（C级推荐）
如果术前基础血清CTN水平低于1000pg/mL，并且在初次手术中移除不超过5个转移性淋巴结，则应考虑在初次甲状腺切除术中淋巴结清扫不充分的，患者应起始再次手术，包括面向各颈区的淋巴结清扫。
[M]手术中正常甲状旁腺切除或断血供的处理
外科医生应具有识别甲状旁腺的经验，并具有自体甲状旁腺移植的专业知识。正常甲状旁腺可能在甲状腺切除术或中央颈淋巴结清扫术中意外移除或断（血）流。只要有可能，活的甲状旁腺组织应该留在血管蒂的原位。如果甲状旁腺的血液供应在甲状腺切除术中不能被保存，或者如果血液供应状况有疑问或明显不足，对于散在MTC和MEN2B患者，以及那些MEN2A的RET突变与HPTH不太相关的患者，甲状旁腺组织应该移植到胸锁乳突肌。否则，甲状旁腺组织应移植到异位肌床（ heterotopic muscle bed），如bracheoradialis，如果出现移植物依赖性甲状旁腺功能亢进，可在此处切除部分移植物(210)。
■?推荐 30（B级推荐）
MTC甲状腺全切除术期间，正常甲状旁腺应保留在血管蒂的原位。如果所有正常的甲状旁腺都被切除，或者在手术结束时没有一个（甲状旁腺）是可用的，那么对于散发性MTC、甲状旁腺瘤2B，以及与HPTH很少相关的RET突变甲状旁腺瘤2A患者，应将甲状旁腺组织移植到胸锁乳突肌中。对于MEN2A且RET突变与高HPTH发病率相关的患者，甲状旁腺组织应移植到异位肌床中。
[N]甲状腺切除术后激素替代疗法
甲状腺切除术后没有理由抑制促甲状腺素（TSH），因为MTC不是滤泡性肿瘤；然而，需要替代左旋甲状腺素来维持血清TSH在正常甲状腺范围内。此外，患者需要监测是否低钙血症，低钙血症多数是短暂的；然而，如果患者出现症状性或持续低钙血症，则需要口服钙和骨化三醇治疗。替代治疗的终止由血钙的监测来指导。
■?推荐 31（B级推荐）
血清TSH应在术后4-6周内检测。应使用左旋甲状腺素进行替代治疗，目的是将血清TSH水平维持在正常甲状腺范围内。
■?推荐 32（B级推荐）
术后应监测血清钙水平。口服钙和维生素D应该用于出现症状性低钙血症的患者。慢性替代治疗适用于不能停药的患者。
[O]遗传性MTC儿童预防性甲状腺切除术(图2)
图2 遗传筛查中发现RET种系突变患者的管理
美国甲状腺协会侵袭性MTC风险类别(HST，最高风险；H, 高风险；MOD，中度风险)；Ctn、降钙素；CEA，癌胚抗原；HPTH，甲状旁腺功能亢进；PHEO, 嗜铬细胞瘤；RET，转染过程中重排；TTX，甲状腺全切除术；US，超声。
预防性手术最适用于遗传性癌症综合征患者，理想情况下应符合以下标准:
1)导致恶性肿瘤的遗传突变的特征是完全或接近完全外显率；
2)存在用于检测突变的高度可靠的方法；
3)处于危险中的器官是可牺牲的，或者如果不能，则应有替代器官功能的治疗；
4)癌前器官可以以最低的并发症呢发病率和几乎无死亡率被切除；
5)有可靠方法来确定手术是否是治愈性的。
许多遗传性癌症综合征符合这些标准中的部分，但不是全部，而MEN2A和MEN2B则符合其中每一条。在遗传性MTC患者中，从CCH到MTC，再到局部淋巴结，最后到远处有一个典型的进展，这个过程发生在几个月到几年之间，主要取决于RET突变(64，211)。在这种情况下，有可能在甲状腺癌变之前将其切除，或者如果癌症已经发生，则将其局限于腺体内。
术语“预防性甲状腺切除术（prophylacticthyroidectomy）”用于描述遗传突变RET等位基因的儿童甲状腺的早期切除；然而，在大多数情况下，CCH或MTC已经存在。目前我们使用术语“预防性”来定义在MTC发生之前或临床上不明显且局限于腺体时的甲状腺切除。MTC的及时甲状腺切除术有利于改变相关的并发症发病率和死亡率，因此，问题不在于遗传性MTC患者是否应该进行预防性甲状腺切除术，而在于切除的年龄。
在引入直接的DNA分析来检测突变的RET等位基因之前，遗传性MTC的诊断是基于血清Ctn水平的测定。虽然可以在早期通过生化检测检测到C细胞疾病，但是没有普遍接受的标准来规定甲状腺切除术的血清Ctn水平。可以预料，一些儿童接受了基于血清Ctn水平的甲状腺切除术，但几年后才通过直接的DNA分析得知他们没有遗传RET突变(64，212，213)。随着RET癌基因突变导致MEN2综合征的发现，以及基因型和表型之间存在相关性的认识，早期诊断的重点转移到了直接的DNA分析上。然而，很快变得明显的是，不仅在具有相同RET突变(RET密码子634和密码子918的突变除外)的不同家族中，而且在具有相同RET突变的单个家族内，MTC的发病年龄和侵袭性都存在很大的异质性。
鉴于我们对遗传性MTC不断深入理解，关于预防性甲状腺切除术年龄的决定不再仅仅基于直接DNA分析，而是由额外的临床数据驱动，最重要的是基础或刺激后血清Ctn水平(214)。鉴于缺乏公认指南将特定的基础或刺激血清Ctn水平与C细胞疾病的发展联系起来，临床医生必须熟悉其医疗中心Ctn检测的参考范围，并为已知遗传了突变RET等位基因的儿童建立推荐甲状腺切除术的标准。遗传性MTC儿童的管理计划应传达给父母并使其理解。
与成人相比，儿童，尤其是婴儿，甲状腺切除术的并发症发生率更高，最重要的是甲状旁腺功能减退。在非常小的儿童中，甲状旁腺通常很难识别，因为很小、半透明，很难与周围组织区分开来。即使当有经验的外科医生进行甲状腺切除术时并发症可显著减少(215，216)，人们也可以考虑推迟2岁以下儿童的手术。此外，一些儿科医生担心甲状腺激素替代不足的潜在有害影响（可能是由于依从性差），会对幼儿产生伴随的后果，例如大脑发育受损和生长迟缓(217)。
然而，在遗传了突变RET等位基因的家庭成员中，延迟手术有很大的风险，无论患者的年龄如何，都必须在甲状腺切除术的风险和如果甲状腺切除术延迟则MTC无法治愈的可能性之间进行权衡。这个难题以一个MEN2A伴RET密码子L790F突变的家族为例。在22个家族成员中，15个有RET密码子L790F突变，15个成员中的8个有升高的基础或刺激的血清Cnt水平。5名血清Ctn水平升高且临床分期为pT1N0M0疾病的患者(45-76岁)，在甲状腺切除术和淋巴结清扫后通过生化检测显示治愈。其余三名血清Ctn水平升高的患者拒绝手术。7名血清Ctn水平低于30pg/mL的患者没有接受手术，并进行预期随访。七名患者的随访(< 5年)很复杂，因为其中三名患者认为继续定期评估不切实际，或者出于其他原因选择不这样做(218)。对于临床医生和他们的病人来说，这是一个重要的风险因素，他们选择甲状腺切除术的时机，是基于长期定期体检和血清Ctn水平的检测。随着时间的推移，患者可能会厌倦重复评估，并停止定期门诊，但可能几年后，临床上明显的疾病才会再次出现。
[O1] MEN2A儿童预防性甲状腺切除术(图2)
患有MEN2A伴RET密码子634突变(ATA-H类)的儿童通常在出生后很小就发生MTC；因此，应在3岁时开始每年体检、颈部超声和血清Ctn水平的测量 (219)。与ATA-H类儿童相比，ATA-MOD类儿童通常在较晚的年龄发生攻击性较小的MTC。然而，肿瘤的行为是可变的，一名患有RET密码子804突变的儿童在12岁时死于转移性MTC就证明了这一点(219–221)。虽然从研究几个具有相同RET突变的家族中可以学到很多东西，但是家族之间不仅在发病年龄和MTC的侵袭性方面，而且在疾病谱的临床表达方面都可能有很大的差异。例如，在对具有RET密码子C609S突变的各种家族的研究中，CCH或MTC的发生年龄在9至48岁之间，除了一个家族外，MTC发病的平均年龄为20岁。此外，在一些具有RET密码子C609S突变的家族中，没有人发生PHEO，而在其他家系中，不仅有嗜铬细胞瘤，而且在其中一个家族中，PHEO是主要的内分泌疾病，而没有临床上明显的MTC(222–225)。考虑到ATA-MOD类别中家庭成员疾病表达的临床变异性，年度体检、颈部超声检查和血清Ctn水平检测应从5岁开始。
几个国际组织报道了他们在MEN2A儿童中预防性甲状腺切除术的经验(217，226–233)。在一组46名儿童中，五名(9.2%)13岁以上的儿童(密码子620、630、634、634和634中有RET突变)在预防性甲状腺切除术后有持续性或复发性MTC(217)。在另一个系列中，50名儿童在甲状腺全切除术和中央区颈淋巴结清扫术后5年或更长时间接受了评估，评估方法是用钙和五肽胃泌素联合刺激后检测血清Ctn水平。44名(88%)儿童(1名有淋巴结转移)无持续性或复发性MTC。其余6名（8岁、10岁、11岁、14岁、16岁和19岁）儿童(密码子618、618、620、620、634和634中存在RET突变)术后出现持续性或复发性MTC，这由可检测的基础或刺激血清Ctn水平显示。六个孩子中有两个有淋巴结转移(227)。
MEN2A患儿的MTC通常很小，在一项研究中，当术前基础Ctn低于30pg/mL或原发肿瘤小于10mm时，没有淋巴结转移或残留MTC的证据(234)。在其他研究中，如果术前血清Ctn水平低于40pg/ml(234–236)，甲状腺切除术中没有淋巴结转移。在另外两项研究中，淋巴结转移在11岁之前并不常见(227，237)。因此，当术前基础血清Ctn低于40pg/mL时，不进行中央(VI级)颈淋巴结清扫的甲状腺全切除术是合适的治疗方法。这种策略应能降低甲状旁腺和喉神经受损的风险。
最终，几乎所有MEN2A患者都需要甲状腺切除术。ATA-H类儿童应在5岁或之前进行甲状腺切除术，手术的时机和范围由血清Ctn水平决定。ATA-MOD类别的儿童应在儿童期或青年期进行甲状腺切除术，时间主要取决于血清Ctn水平。儿科医生和相关外科医生与孩子的父母合作计划甲状腺切除术的时间是很重要的。一些父母可能希望在童年时进行甲状腺切除术，而不是选择可能持续几十年的长期评估。
[O2]MEN2B患儿预防性甲状腺切除术(图2)
在MEN2B伴RET密码子M918T突变(ATA-HST类)的患者中，MTC通常是高度侵袭性的，如果可能，应在出生后早期进行甲状腺切除术。两组MEN2B患者应独立考虑:25%或更少已知遗传性MEN2B的患者，和75%或更多具有新RET突变和父母表型正常的患者。
在遗传性MEN2B的儿童中，肉眼可见的MTC和淋巴结转移可能发生在出生后第一年(238)。由于这些原因，基因检测应该在高危婴儿出生后不久进行。遗传MEN2B的儿童应该在出生后第一年进行甲状腺切除术，甚至可能在出生后第一个月，具体时间由外科医生和儿科医生与孩子的父母协商确定(238，239)。婴儿的情况较复杂。血清Ctn水平在出生后的头几个月非常高，在甲状腺切除术中的作用有限。更重要的是，甲状旁腺在术中很难识别，造成甲状旁腺功能低下的过度风险。在没有可疑淋巴结的情况下，进行中央颈淋巴结清扫的决定应基于甲状旁腺是否可被识别，是否可以原位保存或自体移植。如果外科医生不能识别甲状旁腺，他应该考虑放弃中央颈淋巴结清扫术。
在有新（de novo）RET密码子M918T突变的儿童中，MEN2B的诊断通常是在检测到甲状腺结节时进行的(240，241)。在一项对21名新MEN2B伴RET密码子M918T突变患者的研究中，诊断时的平均年龄为14.2岁(范围1-31岁)。21例患者中有18例术前平均基础血清Ctn水平为26,080pg/ml(范围35–105,000pg/ml)，21例患者中有4例(18%)术后血清Ctn水平在正常范围内(242)。尽管MTC在MEN2B中具有侵袭性，但一些儿童通过甲状腺切除术治愈(243，244)。至关重要的是，医生要意识到与MEN2B相关的特征表型，因为在发现甲状腺结节或PHEO之前，它几乎总是显而易见的。在一项对44名MEN2B患儿的研究中，3名遗传性疾病患者在出生后第一年接受了甲状腺切除术，并治愈(243例)。在41例新发（de novo）RET突变患者中，12例是在认识到MEN2B的非内分泌表现后确诊的：神经节细胞瘤病(6例)、口腔症状(5例)、眼部表现(4例)和骨骼异常(1例)。其余29名患者因有症状的MTC(28例)或PHEO(1例)而被诊断。与有症状的MTC或PHEO相比，因非内分泌表现而被发现的患者明显更年轻(5.3岁 vs. 17.6岁；p<0.001)，术前血清Ctn水平较低(平均115 vs. 25,519pg/mL)，肿瘤小于10mm比例高 (67% vs. 0%)，甲状腺外扩张发生率较低(0% vs. 81%)，淋巴结转移较少(42% vs. 100%)，远处转移发生率较低(8% vs. 79%)。最重要的是，甲状腺切除术后，它们更常被生化治愈(58% vs.0%)。所有9名在4岁之前接受甲状腺切除术的儿童都得到了生化治疗，相比之下，35名在5岁之后接受甲状腺切除术的儿童中只有1名(244名)治愈。
理论上，患有MEN2B的非常低龄儿童可以监测，甲状腺切除术被延迟到他们长大并且手术风险降低。没有研究评估这种方法的效果。虽然患有MEN2B的幼儿可能会放弃中央颈淋巴结清扫术，但有可触知的MTC和血清Ctn水平升高的大龄儿童则不是这样，因为他们有淋巴结转移的高风险，中央颈淋巴结清扫术的获益超过了与手术相关的潜在风险。
在患有RET A883F密码子突变或涉及RET密码子V804M和RET密码子Y806C、S904C、E805K或Q781R的M