北京协和医院临床药理研究中心 陈锐、胡蓓 等发表于Front Pharmacol

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　　论文拾粹

　　本期介绍北京协和医院临床药理研究中心陈锐 副研究员、胡蓓 教授等人于2021年2月发表于杂志“Frontiers In Pharmacology ”上的文章“Modeling and Simulation to Support Phase Ib/IIa Dose Selection for WBP216, A Long Half-Life Fully Human Monoclonal Antibody Against Interleukin-6”

　　最新影响因子：5.810

　　

　　建模与模拟技术指导长半衰期全人源单抗WBP216 Ib/IIa期剂量选择

　　作者：汤仙阁，曾小峰，关晓多，陈锐*，胡蓓*

　　背景及研究目的

　　WBP216是一种新型的白细胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）抗体，对IL-6具有较高的亲和力。WBP216的可结晶段（fragment crystallizable，Fc）经改造后可延长其半衰期至40～60 d，具有长期有效缓解类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的潜力。

　　WBP216因中和IL-6可直接抑制肝脏产生C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。开始应用IL-6阻断剂治疗后，炎症标志物（CRP和ESR）会迅速下降，且此种变化早于肿痛关节数的改变。因此单独使用CRP不能充分评估治疗疗效。

　　根据美国风湿病协会疗效标准，以ESR或CRP计算的28个关节的疾病活动评分（disease activity swollen 28，DAS28）在临床试验和临床实践中应用的较多。与CRP和ESR相比，RA患者应用药物治疗后，DAS28通常下降非常缓慢。因此快反应指标和慢反应指标应进行结合，以评价RA药物的疗效。

　　然而，上述指标在临床中常表现出极大的个体差异。利用传统统计方法很难发现剂量-暴露-效应的关系。群体PK/PD建模与模拟已被证明在辅助药物研发中是非常有用的工具。本研究基于WBP216在RA患者Ia期药代动力学（pharmacokinetic，PK）数据和CRP、DAS28-ESR数据开展群体药代药效（population pharmacokinetic and pharmacodynamic,popPKPD）研究，以指导Ib/IIa期临床试验中WBP216的剂量选择。

　　方 法

　　Ia期试验在轻症RA患者中开展，WBP216剂量为10、30、75、150和300 mg 的5个剂量组单剂量递增研究。利用Ia期获取的PK/PD数据，通过非线性混合效应模型（软件为Phoenix NLME, version 8.1, Certara）构建药物暴露和效应之间的定量关系。

　　采用一阶条件估算的扩展最小二乘法（FOCE-ELS）估计pop PK/PD模型参数。最后的结构模型由目标函数（OFV）和赤池信息准则（AIC）决定。序列建模策略用于拟合Ia期数据，即首先构建群体PK模型，然后从终模型中获取个体posthoc参数，以用于预测个体WBP216浓度，该浓度在PD模型中驱动药效指标CRP和DAS28水平变化。

　　构建并经过验证的模型开展蒙特卡罗模拟。基于Ia期参数估计的不确定分布，共模拟100次Ib期研究。每个模拟的试验中包括27名受试者，其协变量与Ia期试验中的人群相同。WBP216维持剂量在30～300 mg范围内，3种给药频率下（Q4W、Q8W、Q12W），模拟血清CRP和DAS28水平变化过程。

　　药物作用持续时间模拟至72周，每周采样1次。WBP216消除较慢，半衰期长，因此需花费较长时间才可达到稳态暴露和稳态疗效。由于RA患者需很快达到疼痛缓解，因此有必要设计负荷剂量。

　　本研究提出两类负荷剂量以达到稳态暴露：

　　（1）WBP216最开始3次给药以更密集的频率进行，第0-4-8周给药、第0-2-4周给药和第0-2-6周给药；

　　（2）使用维持剂量加倍的负荷剂量。

　　主要结果

　　构建的模型模拟剂量在30～300 mg范围内，3种给药频率下（Q4W、Q8W、Q12W），模拟血清CRP和DAS28随时间的变化过程见图1。

　　图1 使用最终群体 PK/PD 模型模拟9个剂量方案下CRP 和 DAS28 随时间的变化过程

　　与观测值一致，模拟CRP在给药后1周内迅速降低至最低点，而DAS28则变化缓慢，至24周后趋于稳态。除了30 mg Q8W、30 mg Q12W和75 mg Q12W这3种给药情景外，多个给药方案可使CRP降低大于90%（相对于基线），而DAS28降低大于3分。达到?CRP≥90% 和 ?DAS28≥3最优的给药方案为75 mg和150 mg，每8周给药1次。

　　分别约有81%和92%的虚拟人群可达到DAS28-ESR小于2.6分（欧洲风湿病防治联合会定义的RA缓解界值）。30 mg剂量，每8周或每12周给药1次很难达到目标疗效，而每4周给药1次呈过度给药，且在临床实践中操作不便。每12周1次的给药频率，其疗效指标波动较大，尤其是CRP，且此给药频率下达到目标参考疗效的患者比例较低。

　　为使患者能快速从WBP216治疗中获益，有必要设计负荷给药方案。上文中优化了维持给药频率即Q8W，在此基础上，模拟4种负荷给药方案。

　　图2 设计的负荷剂量给药方式

　　图2显示了维持方案以150 mg Q8W为例时的4种不同负荷剂量方案：

　　（1）先第0-4-8周给药，之后维持剂量方案150 mg Q8W，需超8周的时长才达稳态暴露；

　　（2）先第0-2-4周给药，之后150 mg Q8W，造成WBP216浓度陡峭上升，超过Ia期研究中最高剂量300 mg的峰浓度，有潜在的安全隐患；

　　（3）先第0-2-6周给药，之后150 mg Q8W给药，可在第2次给药时即达峰浓度。

　　（4）给予负荷剂量300 mg，维持剂量加倍。第1次给药即可达稳态。

　　因此，强烈推荐后2种负荷剂量方案进行下一阶段的临床试验。采用（3）和（4）两种负荷剂量方案时，DAS28提前3周达稳态。

　　结 论

　　根据模型模拟结果，WBP216长半衰期允许每8周用药1次。每4周给药1次不仅存在过度给药的风险，且疗效未见优势。从模拟结果上看尽管150 mg Q12W给药似乎也可行，但Q8W给药可使CRP和DAS28更稳定。推荐两种负荷剂量方案的设计：先第0-2-6周给药，然后每8周给药1次，第2次给药即可达稳态；另外1种负荷剂量方案为维持剂量加倍，预计节省3周时间达DAS28目标疗效。

　　评 论

　　本研究首次构建了WBP216在中国RA患者中的群体PK/PD模型，表征了WBP216血药浓度与CRP、DAS28变化规律。通过该建模与模拟技术可解决传统统计方法的难点。模拟3个剂量组3种给药间隔下的用药情形，确定了75～150 mg 每8周给药1次的维持剂量方案。结合Ia期临床试验中，RA患者自觉起效缓慢，设计了多种负荷给药方案，以实现快速达到疗效目标。由于研究样本量较小，个体间变异使模型存在不稳定的可能性，后续进一步纳入患者可增强模型的可预测性。期待本研究可推动群体药代药效动力学研究在临床试验中的应用。

　　

　　第一作者

　　北京协和医学院

　　汤仙阁 博士

　　北京协和医院临床药理学2018级在读博士研究生，师从胡蓓和陈锐教授。本科及硕士就读于中国药科大学药物代谢动力学专业。参与数十项包括化药小分子、单/双抗和siRNA在内的多种类型的一类新药临床试验决策讨论、PK/PD采样点优化、定量药理（popPK/PD,E-R分析等）以及剂量预测等工作。主要研究方向：模型引导的新型核酸和抗体药物的早期临床药理学研究。发表该领域中英文专著数篇。

　　通信作者

　　北京协和医院 临床药理研究中心

　　陈 锐 副研究员

　　北京协和医院临床药理研究中心副研究员，医学博士，定量药理学硕士，临床药理学博士后，北京协和医院伦理委员会委员。中国药理学会定量药理学专业委员会委员，生化与分子药理学专业委员会青委，中华医学会临床药学分会青委，国际药物信息协会（DIA）中国青年顾问委员。参与超80项新药I期临床研究（主持30余项），为创新药提供全流程的临床药理学和定量药理学支持。2017年获第六届定量药理学与新药评价国际会议青年科学家一等奖，2019年获DIA年会荣获中国未来领袖奖，2021年获北京西城区优青奖。

　　北京协和医院 临床药理研究中心

　　胡 蓓 教授

　　北京协和医院临床药理研究中心教授，博士生导师。中国药理学会定量药理学专业委员会主任委员，中国药理学会临床药理学专业委员会常委，《中国临床药理杂志》副主编，国家药品监督管理局培训中心特聘教授。从事临床药理学教学和研究近30年，作为主要研究者或合作研究者，完成200余项新药的I期临床试验和生物等效性试验。主要研究方向为创新药的早期临床研究、定量药理学研究、药物代谢研究。

　　本期栏目主持人

　　北京协和医院 临床药理中心

　　郑昕 博士

　　北京协和医院临床药理中心，理学博士，主要从事新药的 I 期临床研究，复杂生物基质中的药物/生物标志物的定量分析，药物相互作用研究代谢，产物鉴定以及创新药物的 PK/PD 研究等。已参与完成药物临床试验20余项，并作为主要参与人员参与了“十一五”“十二五”“十三五”新药创制国家重大科技专项。作为负责人承担国家实验室开放课题 1 项，国家自然科学基金青年基金 1 项。发表论文20篇，其中SCI文章12篇。现《协和医学杂志》青年编委。

　　

　　丨编辑：刘洋 赵娜

　　丨审校：李娜 李玉乐 董哲

　　丨监制：吴文铭

　　

　　（本文图表来自于英文原文）

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