【研究计划和试验管理系列】十二｜｜临床试验PD风险规划和管理（PD报申办方培训报
中国环境缺乏积累，而研发最重要的就是积累，没有短平快一蹴而就的瞬间成功。因为对科学的蔑视，导致行业存在很多误区，比如Monitoring Plan监查计划，就是最简单的例子。之所以几乎所有企业认为监查计划，就是监查员去做SDV的计划，什么频率，什么间隔，100%SDV这些陈旧理念，其原因在于管理层从未考虑过自己该承担怎样的责任：项目如何监管？研究如何监管？公司层面如何监管？监管的目的是什么，催促CRA催促研究者去干活？
催促不但没有什么用（能干的人不需要你催，干不了的人死猪不怕开水烫），甚至导致管理岗位僵化成一个盯着人去干活的，而从未去考虑过企业自身的利益：发现问题后，怎样采取可及的行动，才能真正改善项目？
监查这个词，害死许多不入流的公司和管理层。停留在客人角度，监管别人的视角，将自己置身事外，似乎自己不是公司一部分，似乎自己不是需要负责将项目目标呈现，将所有的责任都提炼成催着别人去干活，其实非常懦弱和自卑，因为并不懂得真正推进工作的关键活动和有用措施。
监查，是为审视我们的规划、培训和管理支持工作是否到位，而不是监查员去看看研究者干的行不行，项目经理看看监查员入组和CRF收集完整不完整，部门总监看看项目经理和监查员进度行不行得要催着点。对监查的理解和定位，是区分企业和个人水平高低的基本环节。
看看中国目前真正效率极高的公司，每个岗位都是真正贯彻管理的精髓：致力于外部工作的推动，而不是声称自己的工作完善-我催着研究者呢-我催着监查员呢-我催着项目经理呢。写方案的，会仔细倾听运营收集来自研究中心的反馈，去反省，我的入排标准是否真正对研究假设有帮助，能够排除掉干扰判断和对潜在受试者造成安全威胁及无法从研究获益的群体。
所有的团队成员，做的最重要工作，就应该是对PD的管理，但这恰恰暴露出行业一些人的本质：极度自私自利，推卸责任。
受试者和研究者，在现实环境中，都要受到一些影响， 无法100%的按照方案和GCP实施，有些是必然的，有些因为不知道而发生的。我们研究团队和研究中心所有的目标，都应该是致力于最大程度提升团队的知识水平的同时，尽量思考我们方案设计是否存在一些问题如何改进将必然发生的PD控制在最低限度。
例如，招募受试者，入组期，患者春节回家，是否会导致问题发生，PD发生？如何质量源于设计的理念，在研究规划和设计期间，将其影响控制在最低水准？
例如，随访时间窗过于密集，七天前来随访一次，受试者能做得到吗？如果慢性疾病患者，对于那些年轻人，需要上班的个人，他们请假如果比较难，我们就应该按照方案，再去和研究者提前沟通，设定一个周六日能接待受试者的安排，这应该是在筛选中心时就应当考虑的。
例如，发烧需要注射剂，在患者三天后他烧退了，可能不愿意再来随访，但你的方案规定至少4-7天，大面积的数据缺失，如何处理？
PD本身毫无意义，报告申办方、报告伦理、培训研究者，这些技能几乎是很多人赖以傍身的技能：这届CRO不行；这届研究者不行；这届CRC不行。
实际上，这可能是我们研究设计的问题，凡事多从自己身上找原因，对我们提出严苛的要求，最终我们的成长是非常巨大的。这也是认知进步的来源，这也是目前为何研究效率极度低下的原因：将所有的责任推到研究者工作不力上。
发生PD，会导致数据质量的问题，会产生额外工作，会导致受试者安全性威胁，会因为可能的患者撤除知情同意而入组更多的受试者，会对研究的关键数据和关键流程造成质疑，会引起药政当局对申办方监查和稽查的质量管理能力极度否定从而勒令终止研究，更会引起研究者所在单位伦理和机构的不满导致研究被迫暂停给研究者带来声誉影响。
实际过程中，方案偏离和违背，无法避免：
-受试者在随访当天离开，完成实验室检查结果后，第二天通知受试者因血红蛋白过低毒性3级需要在一周后返回随访，但受试者因工作或其它原因拒绝随访，要求下次随访才来；
-受试者在随访安排时，因春运无法购买差旅票，导致延期随访；
-研究者在称量受试者体重时，未能遵照体表面积严格计算，导致给药剂量计算错误，发生PD；
-研究者在给予受试者知情同意书，用错版本，未采用最新版；
对于新人PM和CRA而言，发生偏差的情况种类繁多，只有将错误类型分解到足够细致，员工才能明白和理解具体情形，并按轻重缓急，严重危害，予以处理。企业自身应该做到明确指引，不能一句话，方案违背要报告，SAE要报告，而避而不谈具体的操作措施。
就跟企业内部付款一样，领导味儿十足的说一句，大家要及时付款，及时交发票。这种废话毫无意义。所有员工都直接和财务部联系的话，会有多混乱？财务部付款结束后，凭证难道自己去找不认识的员工一个个问吗？这种工作能力和思维，企业内部怎么会不看上去很忙碌，其实都是瞎忙。
真正有领导力的领导者，会着力于解决这些问题，所有员工的请款单，汇集到部门助理，工作外部交接一定是点对点，不能多对多。财务部只要因临床试验付款，只需要讲凭证截图发回给指定的部门助理，工作内部流程就这样简单，一切问题迎刃而解。
对研究违背和偏离，思路和逻辑，持有同等态度。如果只是报告PD和PV给申办方，按具体情形将MPD报告给IEC和机构，再培训研究者，这都是没有什么意义的，属于上个世纪90年代美国人的理念和认知水平。
美国人在这条路上折腾许久，Root Cause Analysis，CAPA，再走到基于风险管理，再走到质量源于设计在临床试验领域的植入。
方案/GCP的违背和偏离，本身是没有什么意义的，项目经理和CRA一定要去思考，这到底对受试者保护和数据完整性造成哪些破坏和影响，再去考虑接下来的action是什么，如果这种趋势蔓延会怎样，做哪些措施真的可以改善这些。有些属于研究者忙不过来，再去不痛不痒的培训，真的令人反感。
临床试验领域，真正的管理者沉浸在具体事务的经历很久，才可以深刻理解执行力和执行效率方面的障碍与瓶颈，按照研究团队和研究中心具体情形展开针对性措施和布局。
这意味着扎实的工作：筛选中心时，能够了解中心所面临的局面和问题。启动会时，能对人员职责分工有深刻理解，研究实施阶段能明白哪些数据是哪些员工产出的。在数据管理计划中，按照人员的优势和缺点做出针对性培训和支持措施，并将质量源于设计，植入其中。
社会已经发展到今天的地步，我们还是停留在客人的身份上，旁观者的角色，SDV的水准，而不是Study Monitroing的技术并辅之以Study Management策略，研究中心的表现和依从性是不会好的。
按照FDA指南精神，监查员需要确保中心绩效表现和依从性。数据质量很重要，完整性、即时、准确和规范性。而尽量少的PD，可以减少不必要的活动，降低受试者暴露在危险环境和措施中，并积极采取妥善措施，和最终的结局，例如报告申办方、报告伦理、培训研究者。但这些，都已经过时，守旧，毫无意义。
只有做好研究布局，我们的资源分配才更合理，更有效，更有意义，这也是ICH GCP更新带给我们的新管理思维。例如，药物会有什么危险？超剂量或低剂量服用会有什么后果？违背操作措施怎样弥补?受试者发生哪些情况后，不再建议其继续留在试验中？如何控制样本有效性？
再去监控PD和PV，并做质量管理，才有意义。否则，只是去发现，告诉别人做的不对，始终是局外人，就显得尴尬，多余，长此以往，职业自信心深受打击。
学习ICH的法规精神，就是要去改变实践，否则到处复制粘贴，但实践中却说行不通，直接导致中国临床试验实施水平一直处于极低的水准，婴儿期。
临床试验百问系列五：哪些方案修订必须事先获得伦理审核同意？
有位同行问，研究结束随访后，接下来的一年半抽取血样PK并随访数据，但伦理不知道，如何处理？除了报告PD之外呢？
这种问题，可能就有些轻描淡写。方案数据收集和报告，研究设计和流程改变，研究期限延长，这些情况都在上述文章中有所阐述。
10月份我们已经陆续介绍这些风险因素的叠加对于方案实施质量的影响，以及哪些中等风险叠加后变为级别更高的风险。
正确管理PD和PV以确保临床方案有效实施的临床试验管理策略
对于Monitoring Plan（非监查计划），我们建议设定合理的监控手段，确保研究处于良好的监管中，一些常见错误，我们已给出建议：
Monitoring Plan常见错误认识和基于风险监查实践运用策略
这些浅蓝色，是超链接，点击后可以跳转的。
通过PD和PV编码，我们确定哪些违背，或偏离，以及对受试者保护和数据完整性影响后，可以针对性决定下一步行动，是否必要escalation给申办方和伦理，还是可以常规报告即可。
今天我们介绍八份文档，分别如下：
一 FORM-93619 CAPA Plan Form
这个表格，可用于追溯和管理所有的CAPA情况，适用于直线经理和监查员工作规划和植入实践
这张图，也可以有其它的设计思路，并和项目经理管理工具，或者监查工具结合植入在工作簿中，灵活调整。
直线经理，尤其是CRO的直线经理外包工作给申办方做嵌入型服务时，这种控制PD的管控就比较容易掌握。必须要牢记，我们对CRA的工作要起到应尽的必须义务，身为管理者和别人的老大，要积极承担责任，不要和下属推卸责任，丢人现眼，有辱身份。
在工作沟通计划中提前强调，哪些PD可以在每周或每月汇报中总结即可，但哪些情况要紧急上报，立即完成。工作，一定是具体的，不能讲些大原则，毫无意义。
应致力于培养CRA宏观解决问题的能力和思路，耐心培养他们思考，这个事情的发生，对关键数据和关键数据流程的影响和原因都是如何的？
二 FORM-93603 PROTOCOL DEVIATION TRACKING LOG
这个表格，是给项目经理用的。当然，项目经理直接把上面的表格抬头从直线经理改成项目经理用，其实一样的。
三 WI-42102 偏离违背编码指引
本工作指引共11页，
内容中包含使用介绍，如下：
4 WI-62107质量源于设计在临床试验领域的植入
这份文档无需多言，非常有价值。
质量源于设计在临床试验领域的应用
五 FORM-93606 质量风险整合管理计划
只有四页纸，里面的附件是需要自己另外制作的。但是，思维框架和逻辑，是一切的基础。脑袋思路清晰，很多枝叶才能衍生，并枝叶茂密。思维混乱，就会杂草丛生。
将其中两处最关键的地方，列出，有兴趣的，可以自己重塑。
说明：这其实就是FDA的关键数据和关键流程的重复。
总监级人物，具备相关工作经验，高屋建瓴的从运营管理、风险管理和质量管理，整合脑海的思维导图。如果不是总监级人物，里面的很多文档会不理解。
我本人觉得，如果我早几年有这个思维导图，会很开心。
六 【质量管理体系】FORM-33620 基于风险管理分类目录
这个只有真正的花费时间精力人力钻研的人才能看得懂，资料满世界大把，随处可以找到，但用心去总结的，真正热爱这项工作，而不是满世界宣讲给予风险管理概念英文幻灯，抄都抄不明白，就毫无意义。
这些内容，都是很有意义的，但不适用于一般项目经理。
七 【质量管理体系】FORM-33601 临床试验领域风险分析
这个表格，就适用于高级项目经理。
八 最基本的风险质量管理计划
这个表格，也是我做出来的，好几年前的理念和决策分析，和外企接受的理念非常不同，然后按照组织环境，接受的管理培训（自学的）理解制定完成。
统一说明：
该套餐，仅是说明，个人VIP可结合所学自行设计。
仅提供给企业用户，欢迎企业形式合作，购买，培训。可根据不同能力水平予以不同级别的具体裁剪设计。
包年用户可在暗道中查阅上述表格所述的基本内容。
个人用户，可以做最简单的事情，PD的报告和管理，我们本周会举例介绍不同企业的PD管理水平，在表格上看出其素质高低。