CJCP ｜ 药物I期临床试验受试者的分阶段管理策略
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中国很多地区I期试验室纳入高校学生作为受试者，也有部分地区纳入来源广泛、复杂的社会无固定职业人员，依从性差的受试者逐渐增多，管理工作难度增大，对临床试验的准确与安全造成隐患。为此，本文介绍北京大学第一医院的“三阶段”管理模式和应对措施，以保障临床试验的安全和准确。
1. I期临床试验及受试者
中国参与I期临床试验的人群较为年轻和多元化，身体状况、思维模式的不同导致依从性参差不齐，给我国I期临床试验的受试者管理工作带来较大难度。当受试者以快速获得经济来源为目的参与试验时，容易忽略试验药物可能对自身造成的伤害，在招募期和筛选期可能隐瞒试验史、病史或变态反应史等，不仅给自身带来很大隐患，也影响临床试验药代动力学的测定。为此，分阶段建立合理的受试者管理体系并严格执行将成为I期临床试验不可或缺的保障。
2. 我院I期临床试验受试者管理模式
已建立的很多新颖的受试者管理方法包括建立受试者数据库、建立受试者QQ群、发布招募广告、发放联络卡等。我院在长期开展I期临床试验的过程中逐渐建立了招募期、筛选期、观察期三阶段的受试者管理模式。
2.1招募期
充分告知
知情同意书中应纳入关于可能的风险、自主权、隐私权等原则，按照完成试验筛选期和观察期具体的进度规定受试者可获得相对应的补偿金，完成试验全部阶段则可获得全额补偿，尽可能避免与受试者在观察期前未入选或观察期提前退出时产生纠纷。按照伦理委员会批准的知情同意书充分告知受试者临床试验的相关信息、补偿费金额及发放方式、注意事项。对受试者提出的问题应尽可能详细、如实地回答，不得采取隐瞒、欺骗或变相诱导的手段。
专人负责
一项研究通过伦理审查后，指定专人负责本项目的招募工作，向其提供经伦理委员会批准的最新版知情同意书作为参考。招募可由研究者进行，也可经研究中心或申办者与机构管理组织(SMO)签订招募协议后，委托SMO进行。当委托SMO招募时，研究中心负责招募的专人应时时跟进招募进度、男女比例、计划完成时间等信息，发现问题主动与委托者沟通，以方案中的入排标准为依据及时回答委托者的提问，避免因招募受试者数量不足或招募到身体条件不适合的受试者而影响试验进程。
自主招募方式
自主招募受试者时，根据试验安排制作日程表供研究者参考，通过伦理委员会批准的最新版知情同意书上的信息，采用受试者同意的方式开展招募，常用电话、飞信、QQ群、微信群。在得到伦理委员会的批准后也可通过大众媒介向受试者人群发布招募广告，将报名受试者与数据库进行比对，以判断其是否适合参加本次试验。
受试者报名
当研究中心接到受试者主动致电希望报名参加试验时，记录姓名、性别、联系方式，并告知当研究中心自主招募受试者时会酌情回电介绍试验项目，或向委托的招募公司提供其联系方式，询问其是否有意向参加试验，告知报名注意事项等。
控制有效人数
参考我院2012年2月至2016年2月间所有健康人筛选的总入选试验比例接近30%，发现按照计划入组人数：筛选人数合理计算招募人数通常可恰好筛选出略高于入组要求的人数。若检查项目较多(如包含B超和胸部X线片)时，可按男性1：3~4、女性1：4~5计算招募人数；若检查项目较少时，可按男性1：2 ~3、女性1：3~4计算招募人数。
特殊记录
对已通过电话或飞信确认，但事后失访或在筛选当天无故不参加的受试者做出特殊记录，若同一人此类情况发生频繁则招募时不优先考虑。
2.2 筛选期
知情同意
核对知情同意书版本号正确后，发放给受试者认真阅读，尽可能采用一对一的方式进行知情，使用受试者能听懂的语言，以试验方案为依据，充分告知试验目的、日程安排、药品信息、采血总量、入排标准、可能的风险、治疗与抢救措施、补偿费用、研究机构联系人及联系方式、研究机构伦理办公室联系方式等，若有疑问可单独提出并给予解答。同时，告知受试者为保障其人身安全，应如实汇报既往病史、家族病史、变态反应史等情况，有所隐瞒可能会导致身体危险，在知情同意书上签字意味着已详细了解试验相关信息且认同书中条款。问诊时，先告知受试者I期临床试验会尽可能保护其身体安全，以开诚布公的态度，使其详细回答既往病史和生活习惯史。
身份采集验证
对已签署知情同意书的受试者采集身份证信息，逐一与本院受试者数据库比对，若其曾入选试验，查看距离末次给药时间间隔是否符合本次方案要求；若其曾被剔除，查看每次筛选失败原因以及前一次筛选距本次的时间间隔，判断此受试者是否适合参加本次筛选。
检查项目顺序
筛选期受试者检查项目顺序尽量遵循先无创后有创，如优先进行生命体征、心电图、体格检查，抽血则在最后进行。对先行项目不符合入排标准的受试者可不进行有创检查，避免对受试者造成进一步伤害。
检查前签字
按检查项目不同提前准备受试者签到表，各项检查前先核对受试者身份，引导受试者在签到表上签字，随后为其进行检查，确保受试者为本人参加。
关注尿液样本留取
筛选期留取实验室检查尿样时，应着重观察受试者依从性，避免受试者夹带他人已留取尿样冒充，或在尿样中添加水或其他液体。
非I期试验室范围内检查
若筛选期有B超、胸部X线片等大型仪器类检查需要到相应医技科室进行，在离开I期试验室前叮嘱受试者不可自行随意走动、不可进食或喝饮料，由至少2名研究者在队伍一前一后带领，途中全程监护受试者人身安全，检查前核对腕带，确保所有受试者均为本人参加。
筛选结束通告
筛选结束时，告知受试者何时将获知筛选结果，对未入组人员告知筛选失败原因，合格人员通知住院，叮嘱受试者保留腕带用于下次入院时与身份证共同核对身份，携带个人生活物品以便住院期间使用。告知不得携带违禁品，如烟、打火机、火柴、酒、食物、饮料、药物等，住院前将进行物品检查。筛选期至住院前的注意事项(同筛选期注意事项)，并告知如有特殊情况(如无法参加或身体不适)务必提前通知研究者，以便有时间作出相应调整。
严格执行入排标准
确保受试者权益和临床试验科学性，遵循伦理道德。实事求是，尽可能不因为筛选合格比率较低而入选身体条件处于排除标准边缘或刚刚进入排除标准的受试者，尽可能选择身体瑕疵最小的受试者入选试验。若因筛选合格比率低而未达到计划入组人数，则再次筛选。
2.3观察期
预留备选
通知符合入选条件的受试者按时抵达，入住人数一般应多于入组人数20%左右以预留备选，避免因给药前生命体征、心电图不符合入选标准或其他特殊情况出现时无法入组足够人数。对给药当日离院的未入组受试者，按知情同意书中的约定做出经济补偿。
核对身份和登记入院
受试者每次入住I期病房时需再次出示身份证，研究者将进行核对，登记出入院记录，对受试者入院日期及时间准确记录。随后进行任何检查项目均先确认身份，可通过询问姓名、核对腕带、身份证复印件、受试者联网数据库系统内照片等方式。
物品检查
专人陪同受试者进入病房并安排床位，避免受试者在此之前藏匿违禁品，男性与女性受试者尽量安排在不同楼层或不同房间。征得每名受试者同意后逐一进行随身携带物品检查。若受试者携带试验违禁品(如烟、打火机、火柴、酒、食物、饮料、药物等)，要将违禁品与住院期间不用的贵重物品锁于病房中的双锁柜(研究者与受试者各拿一把钥匙才可开启)，告知将于出院时归还。APSELOFF等指出，临床试验中只依靠询问吸烟史来确定吸烟状态是不可靠的，故试验过程中，研究者仍需密切关注受试者以避免其吸烟，方案有特殊说明的除外，但需要在室外的指定地点。
统一服装
引导受试者更换统一的病号服及拖鞋，并可在试验期间进行更换。
入院教育
内容包含作息时间、观察期流程、生活事项、保持个人清洁、紧急呼叫器位置和使用方法、保持卫生间清洁、试验全程注意事项(同招募期)。
身体清洁
当可知第2天受试者手臂上将带有套管针或肿胀从而不方便清理个人卫生时，提前一天提示受试者洗澡。
禁水禁食
试验方案要求禁水时，值班人员于前一日进行说明，并于第2天禁水开始时间前统一收取受试者水杯，于禁水结束时间后返还。方案要求禁食时，值班人员检查受试者可活动区域内无剩余食物。
给药与观察
给药前告知受试者给药后1h为密切观察期，不能离开给药所在区域，提示其排空尿液。核对受试者身份与药物编号一致，双人核对给药，叮嘱受试者若服药后身体不适则及时报告。安排项目的研究医师专门监督已服药的受试者，负责医学监护，与受试者在同一环境下至少观察1h，叮嘱其上半身直立，确保药物在体内经过正常途径分布，既能对可能发生的不良事件在最短时间内作出处理，也能避免受试者将药物吐出，从而影响代谢。
关注主诉
告知受试者为保障其身体安全，不应隐瞒服药后可能出现的不良事件。每日不定期主动询问受试者是否有过身体不适或其他情况，对有主诉的受试者进行记录，并进行医学评估(诸如实验室检查等)，就身体状况判断是否需要进行干预甚至中止试验，遵循受试者身体安全高于试验的原则。
24h监护与巡视
受试者住院期间，研究者进行24h医学监护，至少有2名研究者夜间值班，与受试者沟通若有身体不适或其他需要则随时告知研究者。参考I~III级护理要求，对于健康受试者，研究者在白天每3h巡视一次病房，夜间按作息时间叮嘱受试者休息，紧急状况使用床旁、厕所、淋浴间的紧急呼叫器，并于第2天清晨再次巡房。对可能引起心脏反应或某些风险较高的药物，可给受试者连接遥测监护仪，当其自由活动时进行心电监护。当有受试者发生较严重的不良事件时，研究者按已建立的应急预案标准操作规程(SOP)做出及时处理，保障受试者生命安全。应急预案的SOP应包括心肺复苏、过敏性休克、心脏异常、呼吸衰竭、低血糖、急性药物中毒、急性肝肾功能衰竭、上消化道出血、过敏性皮肤损害等。
膳食监护
设定专用膳食间，依照方案制定食谱并选定合适时间给受试者供餐，不能随意提供其他食品，对每餐状况进行监控，记录开始时间、结束时间、食用比率。每人定食，禁止受试者之间相互交换食物，避免人为因素导致同组受试者饮食不统一。
业余生活
为丰富住院期间业余生活，每个病房配备电视，活动室配备电脑、DVD、杂志及各类棋牌供受试者休闲娱乐使用，使用电脑需遵从试验室制定的受试者电脑使用规章制度。
活动范围
受试者在检查和采血的间隙可以在病房或活动室休息，但未经研究者允许不得擅自离开I期试验室，研究者应根据试验窗口期提醒受试者各项检查及采血的时间。
探视规定
在住院期间，尽量只选择白天，以不占用检查项目为原则，尽量控制在1h内。
温湿度监测
将病房及受试者活动室纳入I期临床试验室温湿度监测范围，若温度超标可收到报警短信，保障受试者所处环境适宜，提高依从性。
非连续住院时管理策略
当多周期项目受试者不连续住院或有多次回访等日程安排时，研究者可提前制作日程表，在受试者每次出院时叮嘱其下次住院或回访时间，并于前一天再次确认，对特殊情况做出记录。除首次筛选体检前，研究者主动在受试者每次离院前沟通下次回访时间，若有困难可酌情让受试者提前一天住院，以免耽误第2天流程，并为受试者提供晚餐，安排研究者值班陪同。受试者每次离院前向其强调院外注意事项(同招募期)，并告知其若不遵守可能导致下次入院检查不合格，从而提前退出试验或增加随访次数。
出院与补偿金
受试者出院时，研究者归还双锁柜中的个人物品，提示受试者检查是否有私人物品遗漏。再次登记出入院记录，对受试者出院日期及时间准确记录。叮嘱受试者可在任意工作时间通过电话报告新发不良事件或咨询试验相关事项，以完善药物安全性评价。末次访视结束后，告知受试者获取补偿金的大致日期，并按知情同意书中的补偿金数额至院内相应科室办理手续。提示受试者若本次随访结果有异常且有临床意义时，为对其身体安全负责，希望配合进行回院复测，并会将复测结果反馈。
建立并合理应用受试者数据库
自主建立I期临床试验受试者数据库，纳入全部有筛选号的受试者，对曾入选试验的记录末次给药时间，对曾被剔除 的记录筛选失败原因，作为招募工作的辅助、筛选期挑选人员的参考。对既往依从性较差、身体条件不适合(例如有感染性疾病)或有其他负面事件的受试者，单独记录相关信息，以便日后判断是否招募或纳入此人。参加受试者联网数据库系统，避免入选在多中心间重复参加试验的受试者，保护受试者人身安全，保障临床试验数据准确。
3. 讨论
为保护受试者人身安全，确保临床试验的准确性，研究者应该遵循试验方案合理管理I期临床试验中的受试者，并在不同时期采用分阶段管理模式。招募期以合理控制招募人数，提高体检合格比率为主要工作目的；筛选期应充分详细地进行知情同意，使受试者尽可能了解试验可能的风险，做好住院准备工作，严格遵循试验方案的入排标准，尽量选取身体条件适合且依从性较好的受试者；观察期进行全程管理，以确保准确无误地执行方案，保护受试者用药后人身安全，避免受试者人为因素影响试验为管理工作的依据。分阶段合理地进行受试者管理对提高药物I期临床试验质量有着重要意义。
作者：韩帅玮琦，贾博，赵楠，王梓凝，
赵侠，孙培红，崔一民(北京大学第一医院药剂科)
选自：中国临床药理学杂志 第32卷 第13期 2016年7月(总第219期)
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