多国或一国多中心临床试验联合伦理审查机制研究
新药临床试验是验证新药安全有效的关键环节，近年来多国或一国多中心临床试验（multi-regional clinical trial，MRCT）是大势所趋。多数国家和地区针对MRCT建立了联合伦理审查（joint review）机制，以提高审查效率和质量，减少审查延迟、节约审查成本和资源、减少研究者负担等目标，最终落实人体试验受试者保护的理念[1]。本文分析了美、英及中国台湾地区MRCT联合伦理审查机制的法律法规、运作情况及审查模式，并探讨中国如何开展MRCT联合伦理审查机制。
目前，我国MRCT采取组长单位和参与单位伦理委员会共同审查模式。按照CFDA《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，组长单位伦理委员会（IRB）负责审查试验方案的科学性和伦理合规性。基于组长单位IRB审查意见前提下，各参与单位IRB负责审查试验方案在本机构实施可行性。参与单位IRB有权批准或不批准该试验在其机构实施与否，但无权修改试验方案，如认为必要，可采取书面方式建议申办者或组长单位修改方案[2]。
1 美国多中心临床试验伦理审查机制现状
1.1 美国多中心临床试验伦理审查机制的法律规范
美国MRCT联合伦理审查的相关法规主要集中在《美国联邦法规汇编》（CFR）45CFR46和21CFR56[3-4]（表1~2）。这两部法规授予IRB批准临床研究的权利，同时也依法对伦理委员会的组成、功能和运行进行监管。其中，重要规定如21CFR56.114规定“涉及MRCT的试验机构须通过合格IRB的联合审查，或为了避免重复工作的类似安排”[5]。虽然45CFR46与21CFR56均同意在美国境内的MRCT采用单一IRB进行临床试验伦理审查，但目前大多数研究机构对这类申请自行重新审查。有文件指出[6]，虽然CFR明确要求开展MRCT的研究机构须取得IRB审查许可，但并非要求每个研究机构必须分别取得各区域IRB的审查许可。此外，至今也没有确切证据表明对于一项临床试验进行多重IRB审查能够提高受试者保护水平。相反的，多重IRB审查所造成的责任分散，实际上可能导致受试者保护措施的弱化。因此美国卫生与人类服务部（U.S. Department of Health and Human Services，DHHS）曾在2011年提出修订CFR的建议，希望对美国境内的MRCT采取单一IRB伦理审查[7]。
表1 美国伦理委员会监管法律框架
表2 有关IRB的行业指南和草案指南
美国FDA于2006年颁布《多中心临床试验的中心IRB工业指南》（Guidance for Industry Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials），旨在促进中心IRB审查程序的实施，协助21CFR56规定的有关MRCT厂商、试验机构、IRB、及临床试验研究者的工作开展[8]。该指南指出，临床试验审查规范要求所有临床试验须经21CFR所设IRB的审查同意。21CFR56.114“合作研究”（cooperative research）中规定“涉及MRCT的试验机构应采取合格IRB的联合审查机制，或以避免重复工作的类似安排”。所谓“中心IRB审查程序”即MRCT多个试验机构将伦理审查工作全部或部分交由单一IRB进行审查，而非交由各个试验机构的各自IRB审查。审查程序集中化是为了提升工作效率，减少对人体试验保护无意义的重复工作，由单一中心IRB承担起所有分散IRB的审查责任。但不排除其他方式，如中心IRB为试验方案负初审和后期追踪审查的责任，或者将IRB的审查责任分配给中心IRB及试验机构内的IRB。其次，该指南还解释了在中心IRB审查机制下，不同机构可能扮演不同的角色。在MRCT联合审查机制中，中心IRB可代表所有试验参与机构进行临床试验审查，同时，参与MRCT的机构须订立合同，确认该机构IRB的审查模式。至于IRB成员资质，该指南认为需要综合考虑多中心的区域性要素，例如文化背景（民族特点、教育程度、宗教信仰等）、社会态度（community attitude）、机构能力以及知情同意内容是否完整等。为解决区域差异问题，中心IRB进行审查时可由机构IRB委员或区域专家出任审查顾问；或者酌情将区域性问题交由区域IRB来审查等。
1.2 美国各联合伦理审查机制的运作
美国各联合伦理审查IRB分为国家中心IRB（简称“C-IRB”）和区域中心IRB（简称“区域IRB”）以及各试验机构内部IRB（简称“机构IRB”）。C-IRB如美国国家癌症研究院的中心IRB，区域IRB如纽约生物医学研究联盟的中心IRB纽约生物医学研究联盟、美国中西部健康研究联盟美国中西部健康研究联盟、俄亥俄临床试验转化科学基金试验联盟俄亥俄临床试验转化科学基金试验联盟。
（1）C-IRB
美国国家癌症研究院（National Cancer Institute，NCI）从属国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）。1937年8月6日美国通过国家癌症研究院法案（National Cancer Institute Act），随后成立美国国家癌症研究院。1971年通过国家癌症研究院修正案，进一步扩大NCI，成为美国最重要的癌症研究总部。该机构主要任务之一在于通过合作协议的方式，提供各类癌症研究方案经费给予各大学、医院及国内外研究机构，并统筹协调美国国内各癌症研究方案[10]。
美国国家癌症研究院的中心IRB属于C-IRB。联合伦理审查中，每个有意参与MRCT的试验机构均需通过机构IRB审查（即“一般审查”），一般审查模式对试验机构及IRB而言相当耗时。因此，NCI随即发起“中心IRB行动（the Central IRB Initiative）”，主要目标在于降低区域IRB行政负担。NCI分别于2001年、2004年、2013年成立“成人癌症晚期临床试验中心IRB（Adult C-IRB Late Phase Emphasis）”、“儿童癌症临床试验中心IRB（Pediatric C-IRB）”、“成人癌症早期临床试验中心IRB（Adult C-IRB Late Early Emphasis）”，由NCI癌症治疗与诊断部门（Division of Cancer Treatment and Diagnosis，DCTD）的主任作为机构对外负责人，3个中心IRB分别收审相应类型的试验方案，同步提高审查效率与质量。C-IRB有权要求联合试验机构回复其对于临床试验方案的质疑、提供补充资料、修改试验方案。
所有C-IRB成员皆为常设成员，除特定问题须向专业顾问咨询外，各C-IRB均设有1位主席、1~2位副主席，各C-IRB管辖范围下均有3个常设的二级委员会：C-IRB不良事件委员会、利益冲突委员会及地方观点委员会。NCI的3个C-IRB均依CFR规定向美国人类研究保护办公室（OHRP）网站注册，获取登录信息。若由NCI经费资助在其他地方进行临床试验，均由DCTD管辖的“癌症治疗评估项目（Cancer Therapy Evaluation Program，CTEP）”对研究方案进行科学审查，通过后再送达C-IRB进行伦理审查，C-IRB将进行一般审查，审查结论为通过、修正后通过或不通过的决定。此外，C-IRB应及时监督各试验的跟踪审查、变更审查、不良事件审查，有权中止或终止未依照中心IRB要求或反对CFR的试验方案。
NCI对于C-IRB与区域IRB之间的权利义务采取协议签署方式灵活界定。参加C-IRB审查的试验机构须为经C-IRB审查同意的MRCT试验方案的试验机构之一，且已与OHPR签署担保协议（Federal wide Assurance，FWA）的试验机构。各试验机构须与C-IRB签署“授权协议（authorization agreement）”，明确C-IRB与区域IRB之间的权利义务，如初步审查（initial review）及追踪审查，包含变更审查及不良事件审查等。OHRP认为只要落实人体试验受试者保护要求，亦允许IRB集中化审查以不同模式进行。因此当试验机构有意参与MRCT联合审查时，可选择的联合模式有独立或单独审查模式（independent/standalone model）与责任分担模式（shared responsibility model）。独立或单独模式与通常商业IRB所遵循的模式类似，C-IRB负责与MRCT方案相关的所有审查事项（包括整体试验方案的初始审查与跟踪审查，也包括地方要求的审查方面），适用于该地方研究机构内无IRB或该地方IRB不涉及该试验方案审查的情况。责任分担模式多适用于研究机构内有IRB，此时C-IRB可通过区域IRB了解情况，而无需通过机构参访等配套措施，C-IRB主要功能在于进行MRCT方案的初步审查（initial review）及追踪审查（包含变更审查及不良事件审查）。
审查程序通常有快速审查（facilitated review）和独立审查（independent model）两种。快速审查即NCIC-IRB的实际审查模式，C-IRB的实际运作流程为：①NCI“联合试验研究小组”将试验方案分配给各试验机构评估是否参与此项联合试验。②若该试验机构决定参与，研究人员可至C-IRB网站下载该试验C-IRB的审查文件（含初审会议记录及审查委员会的初审意见）。③文件下载后，提交机构IRB主任委员或次级委员会决定是否进行快速审查。④若该地方IRB同意进行快速审查，则须通过C-IRB网站答复其意愿。⑤最后，区域IRB就该试验方案中特殊观点进行着重审查即可，若无任何修改意见，则该机构可立即进行该临床试验方案[11]。而独立审查始于2012年，该模式的C-IRB将是伦理审查的唯一机构，其职责既包括整体试验方案的初始审查与跟踪审查，也包括地方要求的审查方面（包括州立或地方法规、机构的利益冲突政策、知情同意书以及该试验机构的其他要求；合作机构主要研究者的观点：支持研究进行的既有资源、权责范围、知情同意等信息含自愿受试者资质说明及受试者保护措施）。
（2）区域IRB
纽约生物医学研究联盟（Biomedical Research Alliance of New York，BRANY）的中心IRB属于典型的区域IRB模式，由区域内研究机构组成联合IRB，对MRCT进行审查。BRANY成立于1998年，是迄今为止美国最大的生物医学研究联盟，该区域IRB于2006年成为纽约首个通过美国临床研究受试者保护协会（Association for the Accreditation of Human Research Protection Programs，AAHRPP）评选的IRB机构，并于2009年再次获选，并取得OHRP的担保协议（FWA）。审查模式为独立审查模式，强调审查效率及兼顾地方观点[11]。
威斯康辛IRB联盟（Wisconsin IRB Consortium，WIC）属于区域IRB，成立于2009年，由4所医疗机构签署契约协议书组成。WIC目的在于提高MRCT效率及降低联盟成员试验成本和行政成本。审查模式为快速审查模式，WIC成员轮流作为主审IRB，主审完成MRCT伦理审查后，将审查结果交由WIC其他成员IRB承认。
美国中西部健康研究联盟（Midwest Area Research Consortium for Health，MARCH）属于区域IRB，于2013年1月由6所医疗学术机构组成。MARCH参照WIC模式建立主审/副审IRB模式，审查模式为快速审查模式，以提高MRCT伦理审查效率及质量。
俄亥俄临床试验转化科学基金试验联盟（the Ohio CTSA Consortium）属于区域IRB，于2011年由8所经美国CTSA经费资助的医疗机构组成[12]。该联盟的联合伦理审查模式为IRB信赖审查模式（reliant IRB review model），机构彼此签署“机构IRB授权协议书（Institutional IRB Authorization, IIA）”，遵从主审/副审IRB模式，审查模式为快速审查模式。
2 英国多中心临床试验伦理审查机制现状
2.1 英国联合伦理审查机制的发展
1964年《赫尔辛基宣言》公布后，英国于1968年起成立非正式“研究伦理委员会（Research Ethics Committees，REC）”，1991年英国国家卫生部（National Health Service，NHS）在英格兰设立首个正式“区域研究伦理委员会（Local Research Ethics Committees，LREC）”并颁布相关细节指南HSG（91）5。1997年发布指导性文件HSG（97）25，规定在NHS体系中成立“多中心研究伦理委员会（Multi-centre Research Ethics Committees，MREC）”[13]，凡涉及4个试验机构以上的MRCT须将审查资料递交MREC进行伦理审查。MREC通过审查后回复试验方案主要研究者（principal investigator，PI），PI继而向各LREC提出审查申请。在责任分担方面，MREC应确保MRCT方案的科学性及伦理性，LREC着重地方观点（local issue），二者无从属关系[14]。MREC/LREC模式形成英国特有的审查机制，以解决英国MRCT伦理审查的问题（图1）。2001年NHS成立了伦理委员会中央办公室（COREC），加强IRB规范管理，2001年7月COREC发布《NHS伦理委员会管理要求》（GAfREC），对IRB职责、成立、成员任命、工作程序等提出详细要求[15]，2004年3月COREC发布《英国伦理委员会标准操作规程》。2004年英国《人体医学临床试验法规》（Reg.2004 No.1031）要求建立一个“英国伦理委员会管理机构（UKECA）”，负责建立、认可以及监督英国伦理委员会。为贯彻实施该法规，NHS成立特别咨询小组，负责对NHS IRB的运行情况进行全面审查，并提出改进意见。2005年NHS发布“特别咨询小组关于NHS伦理委员会运行情况的报告”。该报告建议NHS伦理委员会之间更加紧密合作，加强对伦理委员会成员的培训，并建议减少NHS伦理委员会的数量，进一步提高工作效率。根据该报告的建议，2007年英格兰卫生部撤销COREC，成立了“全国伦理研究服务体系（NRES）”。NRES整合了原COREC相关职能，并扩大管理范围，将不符合NHS的伦理委员会也纳入其管理范畴，UKECA的职能由NRES履行。
图1 英国联合伦理审查IRB的发展史
注：HSG（91）5.英格兰卫生部发布的指导性文件；NHS.全民医疗保健体系；LREC.地区性的伦理委员会；HSG（97）25.英格兰卫生部发布的指导性文件；MREC.多中心伦理委员会；COREC.伦理委员会中央办公室；GA f REC.《NHS伦理委员会管理要求》；NRES.全国伦理研究服务体系。
2.2 英国联合伦理审查机制的运作
英国MREC/LREC审查机制的成功在于IRB是由政府建立，NRES具有建立、认可和监督各IRB的职权，政府对NRES投入资金、人力，其认可的IRB具有法律效力。英国对伦理委员会进行分类管理[16]，包括对药物临床试验进行审查的IRB和对药物临床试验以外的其他研究进行审查的IRB。审查药物临床试验的IRB及其审查的试验项目范围必须获得UKECA正式认可，这些IRB又分为3类：第一类（Type 1 REC）对多个地区开展涉及健康志愿者的I期药物临床试验项目进行审查；第二类（Type 2 REC）对某一地区开展的药物临床试验项目（包括患者参与的I期药物临床试验，但不包括健康志愿者参与的I期药物临床试验项目）进行审查；第三类（Type 3 REC）为MRCT伦理委员会，对多个地区开展的药物临床试验项目（包括患者参与的I期药物临床试验，但不包括健康志愿者参与的I期药物临床试验项目）进行审查。
对于MRCT项目，主审IRB做出伦理审查结论后，项目总负责人通过NRES系统提出总的伦理审查申请，受理后，各分机构PI向其所在区域IRB提出申请，区域IRB做出“具体试验机构评估意见”给主审IRB参考，由主审IRB告知试验负责人是否允许该分机构参与临床试验，负责人再通知各机构PI。
3 中国台湾MRCT伦理审查机制
中国台湾地区的药物临床试验多数是MRCT，《人体研究法》第5条规定研究主持人实施研究前，应拟定计划并经IRB审查通过方可开展试验；第7条详细规定了IRB成员规模、任职资格等；第10条规定2个以上试验机构开展一项临床试验时，须由各机构共同约定的IRB审查、监督及查核。《人体研究伦理审查委员会组织及运作管理办法》详细规定了IRB的组成、审查项目、审查程序等。台湾伦理委员会类型分3种：联合人体试验委员会（J-IRB）、中心伦理委员会（C-IRB：NRPB+C-IRB）、医院IRB（表3）。
表3 台湾3种IRB模式
3.1 联合人体研究委员会（JIRB）
中国台湾《卫署医字第89013910号令》及《卫署药字第0920305949号函》规定“为健全台湾人体试验，保障受试者安全，强化医院IRB功能，‘卫生福利部’将定制定医疗机构IRB审查标准，并加强IRB辅导。厂商递交临床试验方案至医疗机构IRB（含JIRB）审查同时，并报请‘卫生福利部’核准，仅在该方案经‘卫生福利部’及IRB审查通过后方可进行临床试验，包括方案变更的情况。”
1996年中国台湾“卫生福利部药政处”以项目计划方式，委托当时的台大医院协调五大医学中心推动设立联合人体研究委员会（JIRB）。1997年3月4日JIRB正式成立，由台北荣民总医院、台大医院、三军总医院、林口长庚医院、成大医院五家医学中心的人体试验委员会代表组成。主任委员由各医院轮流担任，秘书处负责运作，提供高效率的临床试验方案审查服务。台湾许多研究机构对取得JIRB批准函的试验方案，不再做实质审查，以便试验的及早实施。JIRB不属任何医疗机构，所审查的方案多为MRCT，重视审查过程与各研究机构的联系与协调。
3.2 中心伦理委员会系统
中国台湾的中心IRB系统是一个流程，而非一个实体机构，所有审查文件由机构IRB发出，台湾CDE负责流程管控，相关送件流程及审查皆由厂商直接对IRB，无需经由中国台湾CDE代收及代转。中心IRB系统适用于：商业赞助的临床试验，在中国台湾至少有2个试验机构且至少一个研究机构IRB为C-IRB认定的IRB。MRCT厂商自行决定是否参加此机制，亦可独立送审。
中国台湾地区开展临床试验的31家医院都有各自院内IRB。对于国际MRCT，由于需送审各IRB，加之“卫生福利部”2012年规定新送审项目需提供受试者知情同意书（ICF）。每个IRB的意见在回复后若对ICF上有任何修改，都需重新知会“卫生福利部”。“台湾CDE”于2013年7月1日启动中心IRB系统建设，包括2两种类型：①由NRPB（生技医药办公室）设计及推动联合伦理审查机制，简称NRPB-IRB；②“卫生福利部”林奏延副署长指示拟定“卫生福利部”版本的联合伦理审查机制，简称C-IRB。两类IRB的职能是负责控制IRB审查时间和同步多中心临床试验时间表。
（1）“卫生福利部”的联合伦理审查机制（C-IRB）的运作
2013年7月-2014年7月期间，参与C-IRB系统的主审IRB共9家，同时期的副审IRB共19家。C-IRB审查流程包括厂商送件、主审IRB审查、副审IRB审查、CDE每月统计。C-IRB审查时间为30个工作日，主审IRB以收到厂商完整送件数据的隔日起算，副审IRB以收到主审的结论且收到完整送件数据的隔日起算。主审IRB结果判定，以IRB会议日期作为结案时间点。结案的结果只有同意执行或不同意执行。2013年7月-2106年2月期间C-IRB总申请案件数462件，其中主审完成审查件数377件，主审IRB平均审查天数为9.9天，副审IRB平均审查天数为8.0天。C-IRB系统95.9%申请案件在20个工作日内完成。
（2）由NRPB设计及推动的联合伦理审查机制（NRPB-IRB）现状
观察性试验及研究者发起的临床试验案，“台湾卫生福利部”建议其申请NRPB-IRB流程。为健全台湾临床试验环境，提升临床试验伦理审查时效，NRPB下属的台湾临床试验合作联盟、临床群组及伦理法律与社会议题组共同推动《NRPB联合伦理审查机制）》，截止2016年2月已有17家医院参与该机制运作，以期简化MRCT审查时间，加速临床试验的进行。此外，为减少重复审查造成的资源耗费，将辅以《临床研究信息系统》，或是协助各院临床研究信息系统与PTMS接轨，进一步提升计划送审效率[17]。
4 美英及中国台湾地区MRCT联合伦理审查比较
对比美英及中国台湾地区MRCT联合伦理审查机制法律地位、联合伦理审查委员会联合方式、联合伦理审查模式（表4）。国外MRCT联合伦理审查机制发展早，法律位阶高，相关规定体现在国家法律法规中，并以指南和实施细则辅之。联合伦理审查委员会联合方式有独立/单独审查模式以及责任分担模式，中心IRB分为C-IRB、区域IRB和机构IRB。单一审查模式有独立审查、联合审查（快速审查、主审/副审）。
表4 各国/地区MRCT联合伦理审查机制关键要素对比分析
5 建立中国大陆MRCT联合伦理审查机制的建议
5.1 建立CIRB、区域IRB、机构IRB，明确审查范围和提高审查质量
目前我国仅有机构IRB，建议各地区可根据需要设立区域性伦理委员会，负责审查、监督医疗机构承担的临床试验项目和监督研究者的资质，负责审理研究者和申请人的上诉，负责区域内医疗机构伦理委员会的工作指导。卫生计生部门、中医药管理部门和食品药品监管部门要加强对伦理委员会工作的管理指导和业务监督。此外，针对特定严重疾病（如罕见病，癌症等）设立相应CIRB，承接相应的MRCT方案的伦理审查，明确审查范围，提高审查质量，最大程度降低临床试验中因试验方案带来的风险。
5.2 建立IRB备案制和退出机制，提高IRB审查独立性
IRB资质管理，美国是登记制，配合退出机制，英国是认可制。目前我国伦理委员会实行的是备案制，建议对各地伦理委员会实行统一的注册登记制度，注册信息应包括伦理委员会名称、地址、联系方式；各成员基本信息；以往审查临床试验类型和数量等。建立完整的伦理委员会信息库，有助于监督部门更好的掌握伦理委员会的基本情况；将部分信息向大众公开，增加伦理审查透明度。此外，通过立法明确IRB法律责任，加大处罚力度，约束伦理审查行为。FDA针对IRB退出机制：撤销违反相关规定且逾期不改的IRB审查资格，IRB所在试验机构应受到相同连带处罚，同时药监部门对试验数据来源于撤销资格的IRB和试验机构的新药上市申请予以否决；因出具虚假审查结论而造成严重后果，依法追究其刑事责任[20]。
5.3实行单一审查模式，提高审查效率和避免重复审查
从国外经验看，单一审查模式主要有3种：独立审查、联合审查（快速审查和主审/副审）。独立审查模式下C-IRB负责与MRCT方案相关的所有审查事项，适用于该地方研究机构内无IRB或该地方IRB不涉及该试验方案审查的情况。联合审查模式多适用于研究机构内有IRB，此时C-IRB可通过区域IRB了解情况，C-IRB主要功能在于进行MRCT方案的初步审查及追踪审查（包含变更审查及不良事件审查）。建议特定严重疾病情况下由CIRB进行独立审查，在无机构IRB或机构IRB不涉及该项试验方案审查情况下由区域IRB审查，在有机构IRB情况下由区域IRB和机构IRB进行联合审查，MRCT申请人在向审评机构提出临床试验申请前，应先将临床试验方案交由组长单位伦理审查后，其他成员单位IRB可认可组长单位的审查结论，不再重复审查。国家医学临床研究中心及获得国家科技重大专项和国家重点研发计划支持的临床试验机构，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认。
6 小结
长远来看，多中心临床试验联合伦理审查机制是国际大趋势，值得学习和探讨。但是就目前我国MRCT申报审批情况尚不适合一步到位建立MRCT联合伦理审查机制。国际MRCT是吸引创新药进入我国同步开展临床试验的重要途径，我们应该先在制度上完善并引导MRCT临床数据支持国际创新药在我国的上市。建议我国对于国际MRCT的申报审批不再设置特殊设置，不论国际MRCT还是国内MRCT均采用相同的申报审批程序，并使MRCT审批管理与国际接轨，简化行政流程，特别是I期临床试验在国内的开展。
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作者简介：
魏芬芳，女，在读硕士，药事管理。
*通讯作者：
杨悦，女，博士，教授，博导，药事法规与药品政策。Email：yyue315@vip.126.com。
文章来源：
魏芬芳，孙宇昕，郑永侠，杨悦. 多国或一国多中心临床试验联合伦理审查机制研究[J].中国药物警戒
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