辅助生育中的伦理和遗传学问题

  辅助生殖技术(ART)虽然有了迅猛发展,但其带来的遗传学不容忽视。其中卵胞质内单精子注射(ICSI)在国内发展尤其迅速,为男性因素而不孕夫妇的治疗带来了革命性的的突破,成为用助孕技术治疗男性不孕症的首选方法。ICSI不仅解决了以往无法解决的由男方因素给不孕夫妇带来的巨大痛苦,同时也为生殖基础研究开辟了新的途径,促使了克隆动物的成功,其意义非常重大。据比利时一组较多例数的统计,迄至1995年已有904例借助ICSI而妊娠的妇女,1996年已有877例ICSI新生儿出生。“ICSI婴儿”和“IVF婴儿”的4种主要的出生缺陷分别为2.6%和2.1%,而1980~1990欧洲联合调查一般人群中新生儿出生缺陷为2.18%,三者之间无统计学差别。

  但是,虽然国家卫生部仅对有限的几家生殖中心发了许可证,但其仍有许多单位在开展此项技术。

  一、精子来源

  精子来源中可能存在的问题是首先值得关注的问题。虽然国人对献精存在各种看法,不如献血那样已被大家接受,但却有少数人非常“开放”,因为献精相对并不痛苦,对身体的影响并不大,带来的后果却是非常可怕的。因此需要进一步利用法律手段规范捐献精子。

  另一个问题是,很多精子库片面追求所谓教授、2博士、硕士精子库,事实上,很多大科学家出身并不显赫。

  二、一些影响男性生育异常的染色体或突变基因的下传,并有可能传播更多的遗传缺陷给下一代的潜在危险。

  现已知男性不育中仅有<5%的病例属常规方法可以治疗的,绝大多数的生育力低下,无精子,严重少精子或少、弱、畸形精子综合征患者是由于染色体数量和结构异常或各种基因突变所致。前者包括性染色体和常染色体畸变,后者包括生殖系统特异表达的基因突变,调控性分化和性腺发育的基因突变和常染色体基因突变。由这些因素导致的男性不育统称为人类精子发生的遗传性疾病。正是这类不育病人是求助于ICSI的大多数。只要能从这些病人的附睾、睾丸中获得精子、甚至圆形精子细胞注射(ROSI)或圆形精子细胞核注射(ROSNI)也可使卵子受精。因为通过ICSI使卵子受精的条件比较简单,只要有亲代的基因组和有功能的细胞微管组织中心(Microtubule Organizing Center, MTOC)的存在即可通过ICSI使卵子受精。人的MTOC由中心体形成,并由父亲遗传,而不管是否有基因缺失或突变。如果将携带染色体畸变或基因突变的精子通过ICSI注入胞浆内就可使卵子受精,从而可能将上诉各种人类精子发生的遗传性疾病传给下一代。所以可以想象,这些新出生的ICSI下一代完全有可能在其青春期后再现其父的悲剧。尤其是Y染色体微缺失可代代相传。据报道,Y染色体缺失的发生率在少精子患者中为2.1~26.1%,在无精子组中波动于0~31.2%之间,而在有生育能力的正常对照组中并未发现。因此有人惊呼:“遗传缺陷可在不知不觉中通过ICSI传播给下一代”,而现在已知的男性不育的遗传缺陷仅是“刚浮出水面的冰山之一角”。当然,由于有严重的遗传缺陷之胚胎可能不着床或发育不良而流产等原因,不能说各种遗传缺陷都能传给ICSI的下一代,但的确反映出人们对ICSI后代可能出现的遗传缺陷的担忧徒增。

  三、其他危险

  ①ICSI避开自然受精过程中的多种天然屏障对精子的筛选,特别是宫颈和透明带这两大屏障的筛选作用。

  ②正是求助于ICSI的病人的精子或圆型精子细胞可能存在更多的缺陷。这是因为精子发生过程中,特别是减数分裂和精子形成的后两个阶段中的基因调控极其复杂,并存在一系列的“遗传脆弱性”而失掉生殖细胞的自我监护、淘汰机制。DNA的复制、重组和修复等分子过程极易出错而产生一些异常的配子,而人们对这些缺陷可通过ICSI遗传给后代的危险尚缺乏足够的认识。

  ③实际存在两种遗传物质,即核DNA和胞浆DNA.为精子鞭毛运动提供能量的精子线粒体的遗传物质(mt DNA)是胞浆DNA,有极大的特殊性。mt DNA裸露在胞浆中,能产生大量活性氧而缺乏保护系统,更无足够的DNA修复能力,因而其突变率比核DNA高60~100倍。国外已发现精子活力与多种mt DNA缺陷有关。虽然mt DNA经母遗传,但现已有证据提示父亲线粒体DNA突变可通过ICSI遗传给下一代。此外,对男性配子遗传途径尚有很多未知。但已知线粒体疾病的特性是可能累及有丝分裂后的体细胞或组织,其中包括睾丸的Leydig和Sertoli细胞。睾丸的这两种细胞是最易受到mt DNA累积突变所损伤的靶标。因此,应用具有mt DNA缺陷的精子做ICSI,后代的Leydig和Sertoli细胞功能是否正常已引起人们的极大关注。如果采用ROSNI或ROSI则对ICSI后代生殖健康的潜在威胁更大,因为完成减数分裂后的圆形精子细胞之间仍通过“细胞间桥”进行遗传物质的交换,即单倍体细胞起双倍体细胞之功能。

  ④ICSI本身也可能无意中损伤卵子的超微结构。因此,我们在应用ICSI这一革命性的先进技术于临床实践时,绝不能仅仅满足于ICSI新生儿的出生缺陷并不高于IVF或与一般人群中的出生缺陷相似,而应考虑到一些现实和更多的潜在的危险性。虽然最近几年这种危险已引起国际上的高度重视,但由于缺乏可靠的检测手段和适当的动物模型不能对精子或圆型精子细胞行注射前的有效筛选,而用ICSI方法治疗男性不育却日益普及。因此,可以想象随着这一技术的广泛开展,对ICSI后代的生殖健康所造成的潜在危险将日益增大。