为妊娠糖尿病妇女制定更严格或更低的血糖目标以降低孕产妇和围产期发病率：一项阶梯楔

时间：2023-08-12

　　摘要

　　背景

　　妊娠期糖尿病 (GDM) 的治疗旨在减少母体高血糖。 TARGET 试验评估了与不太严格的血糖控制相比，更严格的血糖控制是否降低了孕产妇和围产期的发病率。

　　方法和结果

　　在这项阶梯楔形整群随机试验中，识别号为 ACTRN12615000282583，新西兰的 10 家医院被随机分配到 5 个实施日期中的 1 个。该试验在第一位参与者注册之前注册。所有医院最初都使用不太严格的目标（空腹血糖 (FPG) <5.5 mmol/L (<99 mg/dL)、1 小时 <8.0 mmol/L (<144 mg/dL)、餐后 2 小时<7.0 mmol/L (<126 mg/dL))，每 4 个月，2 家医院开始使用更严格的目标 (FPG ≤5.0 mmol/L (≤90 mg/dL)，1 小时 ≤7.4 mmol/L (≤133 mg/dL)，餐后 2 小时 ≤6.7 mmol/L) (≤121 mg/dL)。对使用目标不知情的 GDM 女性符合条件。主要结果是大于胎龄。次要结局评估母婴健康。分析是按意向治疗。 2015 年 5 月至 2017 年 11 月期间，从 1,100 名患有 GDM 的女性（1,108 名婴儿）中收集了数据； 598 名女性（602 名婴儿）使用了较严格的目标，502 名女性（506 名婴儿）使用了较宽松的目标。治疗目标组之间的大于胎龄儿发生率相似（88/599, 14.7% vs 76/502, 15.1%；调整后的相对风险 [adjRR] 0.96, 95% 置信区间 [CI] 0.66 至 1.40, P = 0.839）。与较不紧密组相比，在调整诊断为 GDM 时的胎龄、BMI、种族和 GDM 病史后，较紧密组的围产期死亡、产伤或肩难产婴儿的复合严重健康结局明显降低。 8/599, 1.3% vs 13/505, 2.6%, adjRR 0.23, 95% CI 0.06 to 0.88, P = 0.032)。除了在重症监护室停留时间较短外，其他婴儿次要结局没有差异（P = 0.041）。女性的次要结局显示，包括大出血、凝血障碍、栓塞和产科并发症在内的复合严重健康结局明显增加（35/595, 5.9% vs 15/501, 3.0%, adjRR 2.29, 95 % CI 1.14 至 4.59，P = 0.020）。目标组在先兆子痫、引产或剖宫产的风险方面没有差异，但更多使用更严格目标的女性需要药物治疗（404/595, 67.9% vs 293/501, 58.5%, adjRR 1.20 , 95% CI 1.00 至 1.44, P = 0.047)。主要研究限制是使用的治疗目标可能与某些国家使用的治疗目标不同。

　　结论

　　与不太严格的目标相比，GDM 女性更严格的血糖目标并未降低大于胎龄儿的风险，但确实降低了严重婴儿的发病率，尽管严重的产妇发病率有所增加。这些发现可用于帮助决定 GDM 女性应使用的血糖目标。

　　试验注册

　　澳大利亚新西兰临床试验注册中心 (ANZCTR)。 ACTRN12615000282583。

　　作者总结

　　为什么进行这项研究？

　　妊娠期糖尿病 (GDM) 是一个日益严重的全球性问题，对母亲和婴儿造成严重的短期和长期健康并发症。

　　GDM 的治疗旨在降低母体高血糖，但仍不确定应如何严格控制血糖以尽量减少母体和围产期风险。

　　研究人员做了什么并发现了什么？

　　我们进行了一项阶梯楔形、整群随机试验，包括 10 家医院，每 4 个月分配一次，每 2 家为一组，在治疗 GDM 女性时从使用不太严格的血糖目标改为使用更严格的血糖目标.

　　共有 1,100 名在妊娠 22 至 34 周期间被诊断患有 GDM 的妇女（1,108 名婴儿）参加了试验，并使用其医院使用的血糖目标来控制她们的血糖浓度。

　　使用更严格的血糖目标并没有降低婴儿出生时大于胎龄的风险，但确实降低了严重婴儿发病率的风险，尽管严重的产妇发病率有所增加。

　　这些发现意味着什么？

　　这些结果为患有 GDM 的女性及其健康从业者提供了高质量的证据，以便在选择用于血糖控制的治疗目标时做出明智的临床决策。

　　引文：Crowther CA、Samuel D、Hughes R、Tran T、Brown J、Alsweiler JM 等。 (2022) 为降低孕产妇和围产期发病率的妊娠糖尿病妇女制定更严格或更宽松的血糖目标：一项阶梯楔形、集群随机试验。 PLoS Med 19（9）：e1004087。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087

　　学术编辑：Jenny E. Myers，英国曼彻斯特大学

　　收稿日期：2022 年 2 月 1 日；接受：2022 年 8 月 4 日；发布时间：2022 年 9 月 8 日

　　数据可用性：根据位于奥克兰大学利金斯研究所的孕产妇和围产期研究中心提供的数据共享安排，其他用户可以使用数据和相关文档。研究人员可以通过联系奥克兰大学 Liggins 研究所的孕产妇和围产期研究中心 (researchhub@auckland.ac.nz) 请求分析中使用的去识别数据集和数据字典。数据将与提供方法合理的提案并在必要时获得适当的伦理批准的研究人员共享，以实现批准提案中的研究目标。在发布数据之前，数据请求者将被要求签署数据访问协议。这包括承诺仅将数据用于指定提案，不试图识别任何个人参与者，承诺安全存储和使用数据，以及在项目完成后销毁或归还数据。如果需要，对于需要额外工作准备的数据请求，利金斯研究所保留收取费用以支付提供数据的费用的权利。

　　资助：该试验由新西兰健康研究委员会资助（资助号 14/499；CC、RH、JB、JA）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表或准备手稿的决定中没有任何作用。

　　竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

　　缩写：adjRR，调整后的相对风险； CI，置信区间； FPG，空腹血糖； GDM，妊娠糖尿病； NNTB，需要治疗才能受益的人数； OGTT，口服葡萄糖耐量试验； RR，相对风险

　　引言

　　妊娠期糖尿病 (GDM) 被世界卫生组织定义为“在怀孕期间发生或识别的碳水化合物不耐受”[1]，是全球范围内一个重要且日益严重的健康问题 [2]。患有 GDM 的女性更有可能生下大于胎龄儿的婴儿，而这种风险与母体高血糖的严重程度直接相关 [3]。大于胎龄儿出生后出现肥胖、糖尿病和代谢综合征的风险很高 [4]，因此有效的治疗可以降低母体高血糖、优化胎儿生长并降低大于胎龄儿的风险具有短期和长期健康益处的潜力。向 GDM 女性提供饮食和生活方式建议，并在需要时进行药物治疗，旨在降低产妇空腹和餐后血糖浓度，改善产妇和围产期健康 [5,6]，这些现在是全世界推荐的做法 [7]。然而，GDM 女性使用的最佳血糖目标仍不清楚，因为目前推荐的目标均高于非糖尿病女性妊娠中期的正常血糖浓度 [8]。

　　很少有研究比较不同血糖目标的使用。在对 GDM 女性血糖目标的系统评价中，没有发现比较不同血糖目标的随机试验 [9]。在纳入的 26 项观察性研究中，这些研究都被认为是低质量的，空腹血糖 (FPG) <5.0 mmol/L (<90 mg/dL) 与降低先兆子痫风险相关，更少胎龄儿大，新生儿高胆红素血症少，新生儿低血糖少 [9]。对 GDM 女性不同血糖控制强度的 Cochrane 评价 [10] 确定了一项针对 171 名女性的单一随机试验报告数据，该试验比较了空腹 5.8 mmol/L (104 mg/dL) 和 1 小时的血糖目标使用情况餐后 7.8 mmol/L (140 mg/dL)，空腹 5.0 mmol/L (90 mg/dL) 和餐后 1 小时 6.7 mmol/L (121 mg/dL) [11]。该试验未发现婴儿出生体重的血糖目标组之间或报告的少数孕产妇结局之间存在任何差异，但确实发现更严格的血糖目标与药物治疗的使用增加有关 [11]。

　　临床实践指南中关于 GDM 女性血糖目标的建议在世界范围内各不相同，由于缺乏高质量的证据，所有这些都依赖于共识 [12-16]。在新西兰，自 1998 年以来，GDM 女性的推荐血糖目标是空腹血糖 <5.5 mmol/L (<99 mg/dL)，餐后 1 小时 <8.0 mmol/L (<144 mg/ dL)，和餐后 2 小时 <7.0 mmol/L (<126 mg/dL) [17]。随着人们越来越担心这些目标不够严格，无法最大限度地降低与 GDM 相关的孕产妇和围产期风险，2014 年更新的卫生部临床实践指南“新西兰妊娠糖尿病的筛查、诊断和管理”建议作为良好实践，采用更严格的血糖目标（空腹≤5.0 mmol/L (≤90 mg/dL)，餐后 1 小时≤7.4 mmol/L (≤133 mg/dL)，餐后 2 小时≤6.7 mmol/L (<121 mg/dL) [12,16]. 还强烈建议进行一项随机对照试验，以比较被诊断患有妊娠糖尿病的妇女更严格和不那么严格的血糖控制，以评估对母婴健康的影响 [16]。有其他人也在世界范围内呼吁进行随机试验，以评估 GDM 女性孕产妇血糖控制的不同目标 [9,10,12,18]。TARGET

　　试验的目的是评估是否更严格的目标（FPG ≤5.0 mmol/L (≤90 mg/dL), 1 小时 ≤7.4 mmol/L (≤133 mg/dL), 2-与不太严格的目标相比（FPG <5.5 mmol/L (≤99 mg/dL)，1 小时 <8.0 mmol/ L (≤144 mg/dL)、餐后 2 小时 <7.0 mmol/L (≤126 mg/dL) 可降低孕产妇和围产期发病率，而不会对健康造成不利影响。

　　方法

　　研究设计和参与者

　　这项阶梯式、整群随机试验在新西兰的 10 家妇产医院进行。人类伦理学批准获得了新西兰 Northern A 健康和残疾伦理委员会 (14/NTA/163/AMO1) 的批准，其中包括对在参与医院接受妊娠糖尿病治疗的合格妇女放弃同意。在计划试验时，新西兰各地的医院已经计划实施临床实践指南中建议并得到政府认可的更严格的血糖目标。阶梯楔形集群设计被认为是最合适的设计，因为它提供了评估在全国范围内实施更严格的血糖目标建议的效果的机会，从而促进集群招募并创建逻辑上可行的设计 [16,19]。

　　该试验已在 www.anzctr.org.au 注册，编号为 ACTRN12615000282583。目标试验研究方案已发布（S1 文件）[20]。在妊娠中期（FPG ≥5.5 mmol/L (≥99 mg/dL) 或 2 小时 ≥9.0 mmol/L）经 75 g 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 诊断为妊娠 22 至 34 周的 GDM 女性（ ≥162 mg/dL)) [16,17]，在其中一家参与医院接受治疗有资格入选。已知有严重胎儿畸形的妇女不符合条件。每家医院的研究协调员将符合条件的女性纳入研究。本研究根据集群试验指南的 CONSORT 扩展报告（S1 表）[21]。

　　随机化和掩蔽

　　医院根据出现 GDM 的预期女性人数进行配对，以使集群大小相似，并以 2 个集群随机化，每隔 4 个月到 5 个实施日期中的 1 个，以改变使用不那么紧的血糖目标 (FPG <5.5 mmol/L (<99 mg/dL), 1 小时 <8.0 mmol/L (<144 mg/dL), 餐后 2 小时 <7.0 mmol/L (< 126 mg/dL)) 使用更严格的血糖目标 (FPG ≤5.0 mmol/L (≤90 mg/dL), 1 小时 ≤7.4 mmol/L (≤133 md/dL), 餐后 2 小时 ≤6.7毫摩尔/升（≤121 毫克/分升））。这些日期对医院的工作人员隐瞒，直到目标更改前 2 周，在他们的现场开始实施严格的血糖目标的培训。统计人员使用计算机生成的随机数字表准备了医院实施严格血糖目标的分配顺序。入组的妇女被告知其医院使用的血糖目标。

　　程序

　　所有医院都使用不太严格的目标开始试验。在研究开始之前，首席研究员和研究协调员会见了每家医院产科、糖尿病和助产科的临床负责人，以规划项目的设置和运行，并提供目标试验实施行动包。该资料包包括试验方案、在当地教育会议上使用的关于该研究的演示文稿、用于女性血糖监测手册中的不太严格目标的贴纸、相关医院工作人员的挂绳学习卡，其中给出了正在使用的治疗目标，以及在临床区域展示医院使用的不太严格的血糖控制目标的海报。当研究在医院开始时，所有照顾 GDM 女性的卫生专业人员都收到了提醒，提醒 GDM 女性用于血糖控制的目标不那么严格。

　　在医院被随机分配实施更严格的血糖目标前两周，首席研究员和研究协调员再次与医院工作人员会面，计划他们改变使用更严格的目标。为网站的 TARGET Trial Implementation Action Pack 提供了更新的材料。在实施之日，所有在医院照顾 GDM 女性的卫生专业人员都收到了提醒，提醒他们使用更严格的目标来控制 GDM 女性的血糖。

　　对于两个血糖目标期

　　，在参与医院就诊的 GDM 妇女由其主要产科护理人员和当地糖尿病妊娠服务中心按照每家医院的标准做法进行护理。推荐的血糖目标是医院在妇女第一次参加糖尿病护理时使用的目标，并且在她们出生之前保持不变。标准做法包括适当的饮食和生活方式建议、血糖监测和必要时的药物治疗 [16]。婴儿出生后的护理是根据医院的协议进行的，包括血糖监测。

　　数据收集

　　在每个参与地点，研究协调员从入组妇女及其婴儿的病例记录中收集妊娠、分娩和产后研究结果数据，直至出生后初级医院出院。数据被转移到奥克兰大学利金斯研究所的数据管理中心，并存储在受密码保护的数据库中。

　　结果

　　主要结果指标是大于胎龄儿的发生率，定义为出生体重＞90%，使用根据胎龄和婴儿性别调整的生长图[22]。

　　婴儿出院前预设的次要结局是严重健康结局的复合，定义为围产期死亡或产伤（神经麻痹、骨折）或肩难产；出生胎龄；出生时体型的其他测量值（体重、长度和头围和 z 分数，巨大儿定义为出生体重 ≥4 kg，小于胎龄定义为出生体重 <10%）；使用呼吸支持；低血糖;高胆红素血症;新生儿重症监护病房入院和住院时间；和产后停留时间。

　　女性预先设定的次要结局是严重健康结局的复合[23]，（定义为产妇死亡、肺水肿、子痫、中风、成人呼吸窘迫综合征、心脏骤停、呼吸骤停、胎盘早剥、溶血、凝血功能障碍、产后大出血、深静脉血栓形成或需要抗凝治疗的肺栓塞）、先兆子痫、引产、剖宫产、使用药物治疗 GDM、低血糖、产前住院需要和住院时间、产后时间住院，出院时进行母乳喂养。

　　统计分析

　　我们预先计划的样本量包括来自 10 家医院的 1,080 名参与者，在 4 个月的 6 个时期内，将提供 90% 的功效以 5% 的显着性水平（2 侧）来检测大比例的 6% 的治疗差异假设集群内相关系数为 0.05 [24]，胎龄婴儿，从 13% [5] 使用较不严格的血糖治疗目标到 7% [6] 使用更严格的血糖治疗目标。统计分析遵循独立统计学家预先指定的分析计划，使用 SAS 软件 9.4 版（SAS Institute, Cary, North Carolina, United States）采用意向治疗方法。将较严格的血糖目标期的结果数据与较不严格的血糖目标期的结果数据进行比较。

　　广义线性混合效应模型用于确定主要治疗效果，医院组随机效应，干预固定效应和时间间隔，以月为单位，从开始分配的治疗目标之日到胎龄这名妇女被诊断出患有 GDM。时间被包含在模型中以解释随时间推移的长期趋势，因为研究设计会导致时间和感兴趣的结果之间存在关联[24]。使用具有稳健方差估计的对数泊松混合效应模型分析二元结果，以获得相对风险 (RR) 及其相应的 95% 置信区间 (CI)。如果认为经历结果的受试者数量对于计划的分析来说太少，则进行中 P 精确检验。如果数据过度分散明显并且报告的均值比率 (95% CI)，则使用负二项式模型分析计数结果。使用线性混合效应模型分析连续结果，效应大小报告为平均差 (95% CI)。对婴儿结果的分析解释了婴儿在母亲体内的聚集效应。

　　由于建议对潜在的混杂协变量进行调整以提高分析的有效性，从而为治疗效果提供更有力和更准确的证据 [25]，因此调整后的分析对 OGTT 时预先指定的胎龄协变量进行了调整。我们使用 SAS 宏 %nnt [26] 在随机对照试验中计算了调整后的治疗获益所需的数量 (NNTB) 和二元结果的 95% CI，并调整了协变量。进行了预先指定的探索性分析，以进一步调整协变量，这些协变量显示出研究组之间存在严重不平衡的证据，并且与感兴趣的结果相关。这些额外的协变量是 BMI、种族和 GDM 病史。根据统计审查员的要求，进行了事后敏感性分析，该分析解释了 2 个额外的随机效应；分院互动和分院干预互动。如果具有多个随机效应的模型由于缺乏可变性而未能收敛，则使用对医院组仅具有随机效应的更简单模型 [27]。小于 0.05 的 2 侧 p 值被认为具有统计学意义。该研究由数据安全监督委员会监督。没有计划或进行任何中期分析。

　　结果

　　2015 年 5 月 29 日至 2017 年 11 月 7 日期间，参与试验的 10 家医院共有 1,100 名妇女（1,108 名婴儿）入组。在这 1,080 名女性中，598 名 (55%) 女性（602 名婴儿）被纳入，她们的医院被分配使用较紧的目标，502 名 (45%) 女性（506 名婴儿）被分配到她们的医院使用较不紧的目标目标（图 1）。

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　　阴影区域表示站点更改为更严格的目标以及更改的时间。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.g001

　　两组在入组时的孕龄和口服葡萄糖耐量测试结果中基线时的母体特征相似（表 1）。较严格的目标组中较少的女性可能自我认定为欧洲人并且有妊娠糖尿病病史，但她们的 BMI 高于较不严格的目标组中的女性（表 1）。较紧的目标组中有 3 名女性 (<1%) 和较宽松的目标组中有 1 名女性 (<1%) 失访，因此较紧的目标组中有 595 名女性 (599 名婴儿) 和 501 名女性 (505较不紧的组中的婴儿）被包括在分析中（图1）。

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　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.t001

　　大于胎龄儿的主要结局发生在更严格目标组的 599 名婴儿中的 88 名（14.7%）和 502 名婴儿中的 76 名（15.1%）在不太严格的目标组中（调整后的相对风险 (adjRR) 0.96，95% CI 0.66 至 1.40，P = 0.839）（表 2）。预先设定的分析额外调整了母亲的 BMI、种族和既往 GDM 病史，发现大于胎龄儿的发生率与主要分析相似（adjRR 0.99，95% CI 0.67 至 1.46，P = 0.968）。对于婴儿出生体重、出生体重 z 评分、巨大儿发生率或小于胎龄儿的风险的次要结果测量，两个目标组之间没有差异（表 2）。

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　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.t002

　　婴儿严重健康结果的复合，定义为围产期死亡或产伤（神经麻痹、骨折）或肩难产，发生在 8 个紧目标组中的 599 名 (1.3%) 婴儿和不太紧的目标组中 505 名婴儿中的 13 名 (2.6%) (adjRR 0.33, 95% CI 0.10 至 1.08, P = 0.068) (表 3)。通过对母亲 BMI、种族和既往 GDM 病史进行额外调整，婴儿出现严重健康结果的风险明显降低（adjRR 0.23, 95% CI 0.06 至 0.88, P = 0.032；NNTB 47, 95% CI 25到 430）。较紧的目标组没有死产（0%），而较宽松的目标组有 3 例（0.59%）死产（P = 0.095）。两个目标组均无新生儿死亡。较紧的目标组有 599 例肩难产病例中有 8 例（1.3%），而较不紧的组有 502 例中有 10 例（2.0%）（P = 0.198）。两个目标组都没有产伤报告。

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　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.t003

　　血糖目标组之间的出生胎龄相似（表 3）。 22/599 (3.7%) 名婴儿进入新生儿重症监护室，22/599 (3.7%) 名婴儿在较紧的目标组和 20/502 (4.0%) 名婴儿在较宽松的目标组， (adjRR 0.51, 95% CI 0.25 to 1.06, P = 0.073）。在更严格的目标组中，婴儿的住院时间较短（平均天数 3.49，SD 4.55 对 5.10，SD 5.72；调整后的平均比率 0.49，95% CI 0.26，0.95，P = 0.041），尽管对母亲 BMI 进行了额外调整，种族和以前的 GDM 病史这不再明显（调整后的平均比率 0.66, 95% CI 0.30, 1.46, P = 0.314）（表 3）。对于任何其他婴儿结局、呼吸支持的使用、低血糖、高胆红素血症或产后停留时间，血糖目标组之间没有差异（表 3）。事后敏感性分析对大于胎龄儿的主要终点和主要次要结果与主要分析产生了相似的结果（S2 表）。

　　595 名女性中的 35 名 (5.9%) 女性严重健康结果发生在严格目标组中，501 名女性中的 15 名 (3.0%) 发生在较宽松的目标组中 (adjRR 2.29, 95% CI 1.14 至 4.59 , P = 0.020；需要治疗伤害的人数 27, 95% CI 15 至 144)（表 4）。在对产妇 BMI、种族和既往 GDM 病史进行额外调整后，女性出现严重健康结果的风险仍然显着，并且与主要分析相似（adjRR 2.28，95% CI 1.11 至 4.67，P = 0.025）。对于女性复合严重健康结果的各个组成部分，血糖目标组之间没有差异，产后大出血占两个目标组的大部分事件（26/595，紧缩组为 4.4% 对 12 /501，较不紧的组为 2.4%）（表 4）。

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　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.t004

　　对于先兆子痫的其他次要孕产妇结局，血糖目标组之间没有差异（31/595，更严格的目标组为 5.2%，而目标组为 18%） /501, 3.6% 在较不严格的目标组中），引产（312/595, 52.4% 在较严格的目标组中，而 259/501, 51.7% 在较不严格的目标组中），剖宫产（226/595,较严格目标组 38.0% 与 174/501，较宽松目标组 34.7%）或出院时母乳喂养（561/595，较严格目标组 94.3% 与 479/501，较不严格目标组 96.2%目标组）（表 4）。

　　与较不严格的目标组中的女性相比，较严格的目标组中的女性更有可能需要药物治疗来控制血糖（404/595, 67.9% vs 293/501, 58.5%, adjRR 1.20, 95% CI 1.00 to 1.44, P = 0.047）（表 4）。这包括使用二甲双胍（330/595, 55.5% vs 213/501, 42.5%, adjRR 1.25, 95% CI 1.02 to 1.54, P = 0.036）和使用胰岛素（204/595, 34.3% vs 162 /501, 32.3%, adjRR 1.46, 95% CI 1.14 至 1.86, P = 0.003)（表 4）。产妇低血糖的发生率很低，并且在血糖目标组之间没有差异（5/595，在较严格的目标组中为 0.8%，而在较不严格的目标组中为 6/501，为 1.2%）（表 4）。

　　血糖目标组之间的产前入院需求相似（117/595, 19.7% 在较严格的目标组中，96/501, 19.2% 在不太严格的目标组中）以及任何产前住院时间（平均天数 3.85, SD 4.06 vs 3.80, SD 3.14, 调整后平均比率 0.96, 95% CI 0.74, 1.25, P = 0.757) 和产妇产后住院时间（平均天数 2.72, SD 1.85 vs 2.66, SD 1.78, 调整后平均比率 0.98, 95% CI 0.89、1.07、P = 0.609）（表 4）。产妇结局的事后敏感性分析与主要分析中的结果一致（S3 表）。

　　讨论

　　在这项于 2015 年 5 月至 2017 年 11 月期间在新西兰 10 家妇产医院进行的阶梯楔形整群随机试验中，比较了妊娠糖尿病女性血糖控制的更严格的目标和不太严格的目标，我们发现在治疗目标组之间出生大于胎龄的婴儿的主要结果。使用更严格的血糖目标降低了婴儿出现严重健康后果的风险，包括死亡、产伤和肩难产，并且他们在新生儿重症监护病房的停留时间更短。为了平衡这些益处，当使用更严格的目标（包括大出血、凝血病、栓塞和产科并发症）以及增加使用药物治疗来治疗产妇高血糖症时，女性出现严重健康结果的风险增加。

　　与不治疗相比，治疗 GDM 以控制产妇高血糖可降低大于胎龄儿的风险，并改善其他关键的孕产妇和围产期健康结局 [5,6]。出生时大于胎龄与产伤有关，包括神经麻痹和骨折，但也与包括肥胖和糖尿病在内的长期风险有关 [4]。患有 GDM 的女性生育大于胎龄儿的风险更高，这与母亲的高血糖程度密切相关 [3]。我们假设，与不那么严格相比，更严格的母亲血糖控制会降低大于胎龄儿的风险，从而降低围产期发病率，因此可能具有长期益处。然而，我们发现使用更严格的血糖目标和不太严格的目标在大于胎龄的发生率或任何其他体型测量指标上没有差异。

　　以前关于比较母婴结局的不同血糖目标的相关研究有限[9-11]。一项对 26 项非随机队列研究的系统评价表明，出生时大于胎龄的风险不仅在空腹血糖低于 5.0 mmol/L (90 mg/dL) 和/或餐后 2 小时时显着降低血糖浓度≤6.7 mmol/L (≤121 mg/dL)，但空腹血糖低于 5.5 mmol/L (99 mg/dL) 和/或餐后 2 小时血糖浓度 <7 mmol/L ( ＜126 mg/dL)[9]。这些浓度对应于本试验中使用的较严格和较不严格目标的血糖截止值。这表明，即使使用我们试验中使用的不太严格的目标，也可能对胎儿生长和婴儿体型测量提供最大的有益影响。我们的结果提供了一个保证，即在治疗 GDM [5,6] 时，可以通过禁食 <5.5 mmol/L（<99 mg/dL)、1 小时 <8.0 mmol/L (<144 mg/dL) 和餐后 2 小时 <7.0 mmol/L (<126 mg/dL)。

　　然而，我们在一些次要结局的预设分析中发现了血糖治疗目标组之间的临床重要差异。首先，在对诊断为 GDM 时的胎龄、母亲 BMI、种族和既往 GDM 病史进行调整后，使用更严格的血糖目标降低了婴儿严重健康结果的风险。与较宽松的目标组中的 3 例相比，较严格的目标组中没有死产，两个血糖组均未出现新生儿死亡。这表明，当使用更严格的血糖控制目标时，包括围产期死亡率在内的严重婴儿结局的风险可能是可以改变的。显然，这一重要发现需要在其他环境中进行评估。其次，出乎意料的是，随机分配到更严格血糖目标的 GDM 女性发生严重健康后果的发生率更高。这一复合结果的主要贡献者是产后大出血，尽管复合结果的各个组成部分在 2 个目标血糖组之间没有统计学差异。 GDM 与产后出血的危险因素相关，包括巨大儿和手术分娩，但这些在目标组之间没有差异。我们不知道 GDM 与产后大出血之间的直接关联，因此我们观察到的这些女性的严重健康后果的较高发生率仍然无法解释。在其他环境中评估这一点很重要。第三，使用更严格治疗目标的女性更多地使用药物治疗，包括口服二甲双胍和胰岛素，这将导致医疗费用增加。先前对 1 型 [28] 和 2 型 [29] 糖尿病以及早产儿 [30] 进行更严格血糖控制的随机对照试验表明，血糖控制越严格，低血糖的发生率就会增加。尽管与口服降糖药相比，使用胰岛素时母体低血糖的风险增加，但在我们的试验中，母体低血糖的发生率很低，即使在使用更严格血糖目标的女性中也是如此，并且在血糖目标组之间没有差异。对于母亲属于较严格血糖目标组的婴儿，重症监护的住院时间较短，这与母亲的情绪益处、增加早期母婴联系和有益的成本后果有关。对于其余的次要结果，我们发现使用更严格和更不严格的目标之间没有差异；对于婴儿，这些包括低血糖、高胆红素血症和需要呼吸支持，对于妇女，包括先兆子痫、需要引产和剖宫产。

　　TARGET 试验的主要优势在于，它是迄今为止报告的最大的随机比较，比较了全球范围内用于 GDM 女性的 2 个当代不同血糖目标的短期影响，该试验包括不同的人群，并提供了关键的孕产妇和婴儿结果。选择阶梯楔形随机试验设计是为了能够评估实施更严格的血糖目标对健康结果的影响[16]。该研究设计不是在同一设施同时评估 GDM 个体女性的不同目标，而是使所有医院能够在试验过程中采用更新的、推荐的更严格的目标。

　　我们试验的主要限制是该研究结果对其他人群的普遍性，因为我们评估了新西兰境内使用的血糖目标，澳大利亚和新西兰推荐了新的、较低的目标[12,16]。由于缺乏作为推荐依据的高质量证据，全球血糖目标各不相同，因此需要在使用不同血糖目标的国家进行进一步的随机试验。一个局限性是基线时 BMI、种族和 GDM 病史的不平衡是偶然发生的，需要按照建议进行进一步的统计调整 [25]，尽管效果方向和总体结果保持不变。

　　目前在他们的实践中使用不太严格的血糖目标的健康从业者将从我们的发现中得到保证，即类似的新生儿结局、严重产妇结局的风险较低以及对产妇血糖控制的药物治疗需求减少。然而，鉴于我们发现使用不太严格的血糖目标会增加婴儿严重健康后果的风险，他们将在进一步的随机试验中寻找这些发现的证实。目前在他们的实践中使用更严格的血糖目标的健康从业者，虽然从我们发现的严重婴儿结局较少的研究结果中找到了一些保证，但他们会担心严重的孕产妇结局发生率更高，以及对产妇血糖控制药物治疗的需求增加，这将需要确认来自进一步的随机试验。

　　尽管我们的研究是在一个高收入国家的医院进行的，该国家拥有协调良好、公共资助的医疗保健系统，但结果将在其他医疗保健环境中具有相关性。然而，鉴于迄今为止缺乏针对孕妇日益普遍的问题的高质量试验，[2] 有必要通过其他随机试验和不同的医疗保健环境来证实我们的研究结果。以前的数据很少，我们的预审 Cochrane 系统评价 [10] 仅确定了一项试验的摘要，该试验报告了 171 名女性的数据，并且显示出生体重、巨大儿、出生胎龄或剖宫产，但增加了使用更严格目标的胰岛素治疗 [11]。我们知道，自我们的试验开始以来，已经报告了另外 2 项比较 GDM 女性不同血糖目标的随机试验；俄罗斯的 1 项试验 [31] 迄今为止仅作为摘要报告，招募了 616 名 GDM 女性，美国的 1 项可行性试验 [32] 招募了 60 名 GDM 女性。两项试验均未发现不同血糖目标组之间围产期结局的差异，尽管两项试验都显示使用更严格的目标增加了药物治疗的使用。

　　在 TARGET 试验中，对 GDM 女性使用更严格和不那么严格的血糖控制目标导致婴儿出生时大于胎龄的发生率以及其他关键的新生儿和产妇结局，包括低血糖、高胆红素血症和需要用于呼吸支持、先兆子痫、需要引产和剖宫产。然而，与不太严格的目标相比，更严格的血糖目标降低了婴儿严重发病的风险并缩短了他们在新生儿重症监护室的停留时间，但对于女性来说，严重健康结果的风险增加，使用药物治疗来治疗他们的高血糖症。这些发现与临床实践直接相关，可用于在与 GDM 女性讨论血糖控制时帮助选择治疗目标。

　　支持信息

　　S1 文件。目标试验协议。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.s001

　　(PDF)

　　S1 表。配偶清单。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.s002

　　(DOCX)

　　S2 表。对婴儿结果进行多重随机效应的敏感性分析。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.s003

　　(DOCX)

　　S3 表。对孕产妇结局具有多重随机效应的敏感性分析。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.s004

　　(DOCX)

　　S4 表。目标研究组。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004087.s005

　　(DOCX)

　　致谢

　　我们感谢参与这项研究的 1,100 名妇女及其子女。

　　目标研究小组包括

　　协调委员会：Caroline Crowther、Debbie Samuel、Olga Ksionda、Katie Edwards、Ruth Martis、Ruth Hughes、Julie Brown、Jane Alsweiler。

　　数据管理团队：Thach Tran、Vincent Ball、Jane Yates、Sarah Philipsen、Sasha Zhang。

　　数据安全监督委员会：Vicki Flenady、Lesley McCowan、Greg Gamble、Christopher McKinlay。

　　医院合作（招募的女性总数）

　　Christchurch Women's Hospital, Canterbury DHB (418) Dianne Leishman, Joanna Gullam, Kay Faulls, Ruth Hughes。

　　DHB 南部但尼丁医院 (16) Cate Wilson, Stephanie Farrand。

　　霍克斯湾医院，霍克斯湾 DHB (79) Louise Gelling、Heather Charteris、Kirsten Crawford、Robert Leikis。

　　Middlemore 医院，Counties Manukau DHB (320) Chloe Goodson、Gesina Maree、Karaponi Okesene-Gafa、Susan Edwards、John Griffiths。

　　Nelson 医院，Nelson Marlborough DHB (46) Helen Tippler、Pamela Hale、Pauline Tout、Rose O'Connor、Sylvia Keller。

　　罗托鲁瓦和陶波医院，DHB 湖区 (88) Anne Faulkner、Fiona Hamilton、Lewese Hicks、Nic Crook。

　　Taranaki Base Hospital, Taranaki DHB (32) Belinda Chapman, Laird Madison, Sandra Luxton, Suzanne Berry。

　　丰盛湾陶朗加医院 DHB (39) Chris Thurnell、Kingsley Nirmalaraj、Louise Maltby、Maureen Alleyne、Miranda McDonald-Brown。

　　Southland Hospital, Invercargill, Southern DHB (21) Anne Dymond, Donna Madden, Lee Alcock, Meggan Zsemlye, Michelle Downie。

　　Whangarei Hospital, Northland DHB (41) Eve de Goey, Nicole McGrath。

　　参考文献

　　1. Alberti K, Zimmet P. 糖尿病的定义、诊断和分类。第 1 部分：糖尿病的诊断和分类：世界卫生组织报告。糖尿病医学。 1998；15:539–553。查看文章 Google Scholar 2. Zhu Y, Zhang C. 妊娠期糖尿病的患病率和进展为 2 型糖尿病的风险：全球视角。 Curr Diab 众议员 2016；16:7。 pmid:26742932 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 3. HAPO 研究合作研究组，Metzger BE，Lowe LP，Dyer AR，Trimble ER，Chaovarindr U 等。高血糖和不良妊娠结局。 N Engl J Med。 2008；358：1991–2002。查看文章 Google Scholar 4. Boney CM、Verma A、Tucker R、Vohr BR。儿童代谢综合征：与出生体重、母体肥胖和妊娠糖尿病有关。儿科。 2005；115:e290–e296。 pmid:15741354 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 5. Crowther CA、Hiller JE、Moss JR、McPhee AJ、Jeffries WS、Robinson JS。澳大利亚孕妇碳水化合物不耐受研究 (ACHOIS) 试验组。妊娠期糖尿病治疗对妊娠结局的影响。 N Engl J Med。 2005；352：2477–2486。查看文章 Google Scholar 6. Landon M、Spong CY、Thom E、Carpenter M、Ramin S、Casey B 等。一项治疗轻度妊娠糖尿病的多中心、随机试验。 N Engl J Med。 2009；361：1339–1348。查看文章 Google Scholar 7. Mustafa S、Hofer OJ、Harding JE、Wall CR、Crowther CA。妊娠期糖尿病女性的饮食建议：临床实践指南的系统评价。 Nutr Rev. 2021：p.nuab005。 pmid:33677540 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 8. Yogev Y, Ben-Haroush A, Chen R, Rosenn B, Hod M, Langer O. 肥胖和正常体重非糖尿病孕妇的昼夜血糖曲线。 Am J Obstet Gynecol。 2004；191:949–953。 pmid:15467570 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 9. Prutsky GJ、Domecq JP、Wang Z、Carranza Leon BG、Elraiyah T、Sundaresh V 等。糖尿病孕妇的血糖目标：系统评价和荟萃分析。临床内分泌代谢杂志。 2013；98:4319–4324。 pmid:24151289 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 10. Martis R、Brown J、Alsweiler J、Crawford TJ、Crowther CA。妊娠期糖尿病妇女不同强度的血糖控制。 Cochrane 数据库系统修订版 2016；4。艺术。编号：CD011624。 pmid:27055233 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 11. Snyder J、Morin L、Meltzter S、Nadeau J. 妊娠糖尿病和血糖控制：一项随机临床试验。 Am J Obstet Gynecol。 1998;178:S55。查看文章 Google Scholar 12. Nankervis A、McIntyre HD、Moses R、Ross GP、Callaway L. 澳大利亚妊娠期糖尿病检测。糖尿病护理。 2013；36：e64–e64。 pmid:23613605 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 13. Scottish Intercollegiate Guidelines Network。糖尿病的管理。国家临床指南。苏格兰健康改善 2010 年 3 月。2017 年 11 月更新。苏格兰医疗改善，ISBN 978 1 905813 58 2. 14. 美国糖尿病协会。 2. 糖尿病的分类和诊断：Diabetes-2020 医疗护理标准。糖尿病护理。 2020;43:S14-31。查看文章 Google Scholar 15. Blumer I、Hadar E、Hadden D、Javanovi? L、Mestman JH、Murad MH 等。糖尿病和妊娠：内分泌学会临床实践指南。临床内分泌代谢杂志。 2013；98:4227–4249。 pmid:24194617 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 16。卫生部。新西兰妊娠期糖尿病妇女筛查、诊断和治疗指南。新西兰惠灵顿卫生部； 2014. 17. Hoffman L、Nolan C、Wilson JD、Oats JJ、Simmons D. 妊娠期糖尿病：管理指南。澳大利亚妊娠协会的糖尿病。医学 J 澳大利亚。 1998；169：93-97。 pmid:9700346 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 18. IADPSG 共识小组。国际糖尿病和妊娠研究组协会关于妊娠期高血糖诊断和分类的建议。糖尿病护理。 2010；33：676–682。 pmid:20190296 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 19. Hemming K, Taljaard M. 对现代方法的反思：阶梯楔形集群随机试验何时是一个好的研究设计选择？国际流行病学杂志。 2020；49(3):1043–1052。 pmid:32386407 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 20. Crowther CA、Alsweiler JM、Hughes R、Brown J. 目标研究组。为妊娠期糖尿病妇女制定严格或不严格的血糖目标，以降低孕产妇和围产期发病率？（目标）：研究方案。 BMC怀孕分娩。 2018；18:425。 pmid:30373539 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 21. Hemming K、Taljaard M、Mckenzie J、Hooper R、Copas A、Thompson J 等。阶梯楔形整群随机试验的报告：对 CONSORT 2010 声明的扩展以及解释和阐述。英国医学杂志。 2018;363:k1614。 pmid:30413417 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 22. Fenton TR, Kim JH.修订早产儿芬顿生长图的系统评价和荟萃分析。 BMC儿科。 2013；13（1）：1-13。查看文章 Google Scholar 23. Rumbold AR、Crowther CA、Haslam RR、Dekker GA、Robinson JS。行动研究组。维生素 C 和 E 以及先兆子痫和围产期并发症的风险。 N Engl J Med。 2006；354：1796–1806。查看文章 Google Scholar 24. Hussey M, Hughes J. 阶梯楔形集群随机试验的设计和分析。 Contemp 临床试验。 2007；28:182–191。 pmid:16829207 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 25. 人用医药产品委员会 (CHMP) 2015 年临床试验基线协变量调整指南。可从：https://www.ema.europa.eu/en/文件/科学指南/指南-调整-基线-协变量-临床-试验_en.pdf。 26. Bender R, Verv?lgyi V. 在具有二元结果的随机对照试验中估计调整后的 NNT：一项模拟研究。 Contemp 临床试验。 2010;31(5):498-505。 pmid:20624484 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 27. Thompson JA、Fielding KL、Davey C、Aiken AM、Hargreaves JR、Hayes RJ。阶梯楔形试验分析中错误指定的混合效应模型的偏差和推断。统计医学。 2017;36(23):3670–3682。 pmid:28556355 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 28。糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预和并发症研究组的流行病学。青春期糖尿病强化治疗的有益效果：糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 结束后的结果。 J儿科。 2001；139:804–812。 pmid:11743505 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 29。英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 组。与常规治疗相比，使用磺脲类药物或胰岛素强化血糖控制以及 2 型糖尿病患者的并发症风险 (UKPDS 33)。柳叶刀。 1998；352：837–853。查看文章 Google Scholar 30. Alsweiler JM、Harding JE、Bloomfield FH。用胰岛素对高血糖早产儿进行严格的血糖控制：一项随机对照试验。儿科。 2012；129:639–647。 pmid:22430450 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar 31. Popova P、Tkachuk A、Vasukova E、Dronova A、Bolotko Y、Pustozerov E 等。妊娠糖尿病妇女不同强度血糖控制的随机对照试验。第 22 届欧洲内分泌学会。 2020 年 9 月 5 日至 9 日在线。内分泌文摘。 2020. 查看文章 Google Scholar 32. Scifres CM、Mead-Harvey C、Nadeau H、Reid S、Pierce S、Feghali M 等。妊娠期糖尿病的强化血糖控制：一项随机对照临床可行性试验。 Am J Obstet Gynecol MFM。 2019;1:100050。 pmid:33345840 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　1. Alberti K, Zimmet P. 糖尿病的定义、诊断和分类。第 1 部分：糖尿病的诊断和分类：世界卫生组织报告。糖尿病医学。 1998；15:539–553。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　2. Zhu Y, Zhang C. 妊娠期糖尿病的患病率和进展为 2 型糖尿病的风险：全球视角。 Curr Diab 众议员 2016；16:7。 pmid:26742932 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　3. HAPO 研究合作研究组，Metzger BE，Lowe LP，Dyer AR，Trimble ER，Chaovarindr U 等。高血糖和不良妊娠结局。 N Engl J Med。 2008；358：1991–2002。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　4. Boney CM，Verma A，Tucker R，Vohr BR。儿童代谢综合征：与出生体重、母体肥胖和妊娠糖尿病有关。儿科。 2005；115:e290–e296。 pmid:15741354 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　5. Crowther CA、Hiller JE、Moss JR、McPhee AJ、Jeffries WS、Robinson JS。澳大利亚孕妇碳水化合物不耐受研究 (ACHOIS) 试验组。妊娠期糖尿病治疗对妊娠结局的影响。 N Engl J Med。 2005；352：2477–2486。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　6. Landon M、Spong CY、Thom E、Carpenter M、Ramin S、Casey B 等。一项治疗轻度妊娠糖尿病的多中心、随机试验。 N Engl J Med。 2009；361：1339–1348。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　7. Mustafa S、Hofer OJ、Harding JE、Wall CR、Crowther CA。妊娠期糖尿病女性的饮食建议：临床实践指南的系统评价。 Nutr Rev. 2021：p.nuab005。 pmid:33677540 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　8. Yogev Y, Ben-Haroush A, Chen R, Rosenn B, Hod M, Langer O. 肥胖和正常体重非糖尿病患者的昼夜血糖曲线孕妇。 Am J Obstet Gynecol。 2004；191:949–953。 pmid:15467570 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　9. Prutsky GJ、Domecq JP、Wang Z、Carranza Leon BG、Elraiyah T、Sundaresh V 等。糖尿病孕妇的血糖目标：系统评价和荟萃分析。临床内分泌代谢杂志。 2013；98:4319–4324。 pmid:24151289 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　10. Martis R、Brown J、Alsweiler J、Crawford TJ、Crowther CA。妊娠期糖尿病妇女不同强度的血糖控制。 Cochrane 数据库系统修订版 2016；4。艺术。编号：CD011624。 pmid:27055233 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　11. Snyder J、Morin L、Meltzter S、Nadeau J. 妊娠糖尿病和血糖控制：一项随机临床试验。 Am J Obstet Gynecol。 1998;178:S55。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　12. Nankervis A、McIntyre HD、Moses R、Ross GP、Callaway L. 澳大利亚妊娠期糖尿病检测。糖尿病护理。 2013；36：e64–e64。 pmid:23613605 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　13. 苏格兰校际指南网络。糖尿病的管理。国家临床指南。苏格兰健康改善 2010 年 3 月。2017 年 11 月更新。苏格兰医疗改善，ISBN 978 1 905813 58 2.

　　14. 美国糖尿病协会。 2. 糖尿病的分类和诊断：Diabetes-2020 医疗护理标准。糖尿病护理。 2020;43:S14-31。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　15. Blumer I、Hadar E、Hadden D、Javanovi? L、Mestman JH、Murad MH 等。糖尿病和妊娠：内分泌学会临床实践指南。临床内分泌代谢杂志。 2013；98:4227–4249。 pmid:24194617 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　16. 卫生部。新西兰妊娠期糖尿病妇女筛查、诊断和治疗指南。新西兰惠灵顿卫生部； 2014.

　　17. Hoffman L、Nolan C、Wilson JD、Oats JJ、Simmons D. 妊娠期糖尿病：管理指南。澳大利亚妊娠协会的糖尿病。医学 J 澳大利亚。 1998；169：93-97。 pmid:9700346 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　18. IADPSG 共识小组。国际糖尿病和妊娠研究组协会关于妊娠期高血糖诊断和分类的建议。糖尿病护理。 2010；33：676–682。 pmid:20190296 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　19. Hemming K, Taljaard M. 对现代方法的反思：阶梯楔形集群随机试验何时是一个好的研究设计选择？国际流行病学杂志。 2020；49(3):1043–1052。 pmid:32386407 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　20. Crowther CA、Alsweiler JM、Hughes R、Brown J. 目标研究组。为妊娠期糖尿病妇女制定严格或不严格的血糖目标，以降低孕产妇和围产期发病率？（目标）：研究方案。 BMC怀孕分娩。 2018；18:425。 pmid:30373539 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　21. Hemming K、Taljaard M、Mckenzie J、Hooper R、Copas A、Thompson J 等。阶梯楔形整群随机试验的报告：对 CONSORT 2010 声明的扩展以及解释和阐述。英国医学杂志。 2018;363:k1614。 pmid:30413417 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　22. Fenton TR，Kim JH。修订早产儿芬顿生长图的系统评价和荟萃分析。 BMC儿科。 2013；13（1）：1-13。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　23. Rumbold AR、Crowther CA、Haslam RR、Dekker GA、Robinson JS。行动研究组。维生素 C 和 E 以及先兆子痫和围产期并发症的风险。 N Engl J Med。 2006；354：1796–1806。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　24. Hussey M, Hughes J. 阶梯楔形集群随机试验的设计和分析。 Contemp 临床试验。 2007；28:182–191。 pmid:16829207 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　25. 人用医药产品委员会 (CHMP) 2015 年临床试验基线协变量调整指南。可从：https://www.ema .europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-adjustment-baseline-covariates-clinical-trials_en.pdf。

　　26. Bender R, Verv?lgyi V. 在具有二元结果的随机对照试验中估计调整后的 NNT：一项模拟研究。 Contemp 临床试验。 2010;31(5):498-505。 pmid:20624484 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　27. Thompson JA, Fielding KL, Davey C, Aiken AM, Hargreaves JR, Hayes RJ。阶梯楔形试验分析中错误指定的混合效应模型的偏差和推断。统计医学。 2017;36(23):3670–3682。 pmid:28556355 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　28. 糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预和并发症研究组的流行病学。青春期糖尿病强化治疗的有益效果：糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 结束后的结果。 J儿科。 2001；139:804–812。 pmid:11743505 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　29. 英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 组。与常规治疗相比，使用磺脲类药物或胰岛素强化血糖控制以及 2 型糖尿病患者的并发症风险 (UKPDS 33)。柳叶刀。 1998；352：837–853。查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　30. Alsweiler JM、Harding JE、Bloomfield FH。用胰岛素对高血糖早产儿进行严格的血糖控制：一项随机对照试验。儿科。 2012；129:639–647。 pmid:22430450 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar

　　31. Popova P、Tkachuk A、Vasukova E、Dronova A、Bolotko Y、Pustozerov E 等。妊娠糖尿病妇女不同强度血糖控制的随机对照试验。第 22 届欧洲内分泌学会。 2020 年 9 月 5 日至 9 日在线。内分泌文摘。 2020. 查看文章 Google Scholar

　　查看文章

　　Google Scholar

　　32. Scifres CM、Mead-Harvey C、Nadeau H、Reid S、Pierce S、Feghali M 等。妊娠期糖尿病的强化血糖控制：一项随机对照临床可行性试验。 Am J Obstet Gynecol MFM.2019；1:100050。 pmid:33345840 查看文章 PubMed/NCBI Google Scholar

　　查看文章

　　PubMed/NCBI

　　Google Scholar