自分泌运动因子抑制剂化合物的制作方法
自分泌运动因子抑制剂化合物1.相关申请的交叉引用2.本技术要求2020年10月6日提交的美国临时申请号63/088,219的权益，在此通过引用将其全部内容并入。背景技术：3.自分泌运动因子(autotaxin,atx)(也被称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(enpp-2)或溶血磷脂酶d)为属于enpp家族的酶的蛋白质。作为具有溶血磷脂酶d(lysopld)活性的enpp家族的酶的唯一成员，atx负责将溶血磷脂酰胆碱(lpc)水解为溶血磷脂酸(lpa)。lpa为具有不同脂肪酰基链长的生物活性脂质家族，其向lpa受体发出信号以调节各种细胞事件。lpa和lpa受体活性归因于广泛范围的生理作用，诸如血压调节、血小板活化、细胞生长和平滑肌收缩。lpa和lpa受体活性也与各种其他生理学病症、障碍和疾病，诸如增殖性疾病、癌症、炎症、自身免疫性疾病和纤维化相关。技术实现要素：4.本公开内容提供自分泌运动因子(atx)抑制剂化合物和包括所述化合物的组合物。本公开内容还提供使用所述化合物和组合物抑制atx的方法。还提供制备所述化合物和组合物以及所述化合物的合成前体的方法。5.在第一方面，atx抑制剂化合物具有式(i)：[0006][0007]或其药学上可接受的盐，[0008]其中：[0009]x1、x2和x3独立地选自c-r1和n；[0010]z1、z2和z3独立地选自c-r1和n；[0011]每个r1独立地选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0012]y选自s、o和n-r2，其中r2选自-h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0013]r3选自任选地被取代的r4-c(o)-(c1-c3)烷基-、r4c(o)-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、r5r6hc-和r5r6n-；[0014]r4选自h2n-、ho-、r5r6n-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的(c1-c10)烷氧基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的环烷基-(c1-c6)亚烷基-和任选地被取代的杂环-(c1-c6)亚烷基-；[0015]r5和r6独立地选自h-、h2n-、ho-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的单环或双环碳环(例如饱和单环碳环，例如环烷基)、任选地被取代的单环或双环杂环(例如饱和单环杂环，例如，氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶)、任选地被取代的r4c(o)-(c1-c10)烷基-、r4c(o)-、r4-和被取代的氨基；[0016]或r5和r6与其所连接的氮原子或碳原子一起被环状连接以形成任选地被取代的碳环或任选地被取代的杂环(例如，氮杂环丁烷、吗啉、哌啶(pieridine)或哌嗪)；[0017]r7选自h-和任选地被取代的(c1-c6)烷基-；[0018]r8选自-h、-卤素和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0019]r9和每个r10独立地选自-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、任选地被取代的-(c1-c6)烷基-nh2(例如，-ch2nh2)和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0020]n为0、1、2、3、4或5。[0021]在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(ia)的化合物：[0022][0023]其中：[0024]r1选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0025]r3选自r4c(o)-、r4c(o)ch2-、r5r6n-和r5r6hc-；[0026]r11为-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、-nr5r6、-ch2nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0027]n为0、1、2或3。[0028]在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(ib)的化合物：c6)环烷基)和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环(例如，-(c2-c5)杂环烷基)，其中r17和r18独立地选自任选地被取代的-(c1-c5)烷基、任选地被取代的单环或双环-(c3-c8)碳环(例如，-(c3-c6)环烷基)和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环(例如，-(c2-c5)杂环烷基)；且[0043]r15和r16独立地选自h-、任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基-c(o)-、任选地被取代的(c3-c6)环烷基-c(o)-、任选地被取代的(c1-c5)烷基-、任选地被取代的3元至10元饱和单环杂环或碳环和任选地被取代的3元至10元饱和双环杂环或碳环，其中任选的取代基选自羟基、hoch2-、氰基、卤素、被取代的氨基(例如，被(c1-c5)烷基取代的氨基)和(c1-c5)烷基；或r15和r16被环状连接以形成3元至6元单环饱和杂环，其任选地被羟基、hoch2-、氰基、卤素、被取代的氨基(例如，被(c1-c5)烷基取代的氨基)或(c1-c5)烷基取代。[0044]在式(i)至式(ib)的一些实施方案中，[0045]r3为[0046]r4选自r32-、r32hn-、r32n(r33)-和r32hn-r36-；[0047]r32和r33独立地选自h-、任选地被取代的-(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)和任选地被取代的饱和杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮)；[0048]r36选自任选地被取代的(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)和任选地被取代的饱和杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶)；且[0049]r32、r33和r36基团的任选的取代基独立地选自-cn、-oh、-ch2oh、-(c1-c3)烷基(例如，-ch3)、-(c1-c3)烷氧基、-(c3-c6)环烷基、(c2-c5)杂环烷基(例如，氮杂环丁烷)和-n(r37)r38，其中r37和r38独立地选自h、(c1-c3)烷基、(c3-c6)环烷基(例如，环丙基或环丁基)和(c2-c5)杂环烷基(例如，氮杂环丁烷)。[0050]在式(i)至式(ib)的一些实施方案中，[0051]r3为[0052]r14选自r34-、r34ch2-、r34c(o)r35-和r34c(o)r35ch2-；[0053]每个r34和r35独立地选自任选地被取代的-(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的饱和杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪)；且[0054]r34和r35基团的任选的取代基独立地选自-cn、-oh、-ch2oh、-(c1-c3)烷基(例如，-ch3)、-(c1-c3)烷氧基和-(c1-c3)烷基；且[0055]r13为-h。[0056]在式(i)至式(ib)的一些实施方案中，r3为在一些实施方案中，r3选自：[0057]在某些实施方案中，[0058]r12选自h-、h2n-、r31-c(o)-、r31-c(o)ch2-、r31-nhc(o)-、r31-c(o)nh-、r31-nh-、r31-n(ch3)c(o)-、r31-c(o)n(ch3)-、r31-n(ch3)-和r31-o-；[0059]r31选自任选地被取代的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)和任选地被取代的饱和杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮)；且[0060]r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-、被取代的(c1-c3)烷基-和(c3-c6)环烷基-(例如，环丙基)，以及(c2-c5)杂环烷基-(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮)。[0061]在式(i)至式(ib)的一些实施方案中，r3为在另外的实施方案中，r3为在另外的实施方案中，[0062]r12选自h-、r31-c(o)-、r31-c(o)ch2-、r31-nhc(o)-、r31-c(o)nh-、r31-n(ch3)c(o)-和r31-c(o)n(ch3)-；[0063]r31选自任选地被取代的(c1-c3)烷基-、任选地被取代的环烷基-(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基-)和任选地被取代的饱和杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶)；且[0064]r31基团的任选的取代基团选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-和被取代的(c1-c3)烷基。[0065]在式(i)的一些实施方案中，化合物具有式(ic)：[0066][0067]其中：[0068]x1和x4独立地为n或c-r1；[0069]r1选自h、卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；且[0070]r31选自任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基-和任选地被取代的(c3-c7)环烷基-。在式(ic)的一些实施方案中，r31为任选地被取代的(c3-c5)杂环烷基。[0071]在式(ic)的一些实施方案中，化合物具有式(id)：[0072][0073]其中：[0074]x1和x4独立地为n或ch；且[0075]r41为h-或ho-；且[0076]q为0、1或2；其中[0077]当q为0或1时，x5为ch2；且[0078]当q为2时，x5为nh、o或ch(oh)。[0079]在式(i)的一些实施方案中，化合物具有式(ie)：[0080][0081]其中：[0082]x1和x4独立地为n或c-r1；[0083]r1选自h、卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0084]r31选自任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基和任选地被取代的(c3-c7)环烷基-；[0085]r11为-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、-nr5r6、-ch2nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0086]n为0、1、2或3。[0087]在式(ie)的一些实施方案中，化合物具有式(if)：[0088][0089]其中：[0090]x1和x4独立地为n或ch；[0091]r41为h-或ho-；且[0092]q为0、1或2；其中[0093]当q为0或1时，x5为ch2；且[0094]当q为2时，x5为nh、o或ch(oh)。[0095]在第二方面，本公开内容提供一种药物组合物，其包含如本文中所描述的atx抑制剂化合物或其药学上可接受的盐(例如，式(i)至式(if)的化合物)，和药学上可接受的赋形剂。[0096]在第三方面，本公开内容提供一种使用所述化合物和组合物抑制atx的方法。在一些实施方案中，该方法包括使包含atx的样品与有效量的如本文中所描述的atx抑制剂化合物或其药学上可接受的盐(例如，式(i)至式(if)的化合物)接触以抑制atx。具体实施方式[0097]4.1.atx抑制剂化合物[0098]如上文所概述，本公开内容提供用于抑制自分泌运动因子(atx)的化合物和组合物。所述化合物可包括稠合的双环结构，其包括与诸如吡啶环(例如，其中咪唑并n1原子为吡啶环的部分)、哒嗪环(pyridiazine)、吡嗪环或嘧啶环的六元杂环稠合的五元咪唑环(例如，在1,2位处稠合的咪唑环)。在一些实施方案中，稠合双环结构为咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶或咪唑并[1,2-a]吡嗪。稠合双环结构在3位被氨基取代，所述氨基被五元杂环诸如2-取代的噻唑环、唑环或咪唑环取代，该五元杂环自身在4位进一步被任选地被取代的苯环取代。[0099]在本公开内容的atx抑制剂化合物中，稠合双环结构可在6位被六元杂环诸如吡啶-3-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基或吡嗪-2-基取代，该六元杂环自身在对位进一步被各种对位取代基(para substituent)(例如，如本文中所描述)取代。[0100]更具体地，在第一方面，本公开内容提供一种式(i)的化合物：[0101][0102]或其药学上可接受的盐，[0103]其中：[0104]x1、x2和x3独立地选自c-r1和n；[0105]z1、z2和z3独立地选自c-r1和n；[0106]每个r1独立地选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0107]y选自s、o和n-r2，其中r2选自-h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0108]r3选自任选地被取代的r4-c(o)-(c1-c3)烷基-、r4c(o)-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、r5r6hc-和r5r6n-；[0109]r4选自h2n-、ho-、r5r6n-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的(c1-c10)烷氧基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的环烷基-(c1-c6)亚烷基-和任选地被取代的杂环-(c1-c6)亚烷基-；[0110]r5和r6独立地选自h-、h2n-、ho-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的单环或双环碳环(例如饱和单环碳环，例如环烷基)、任选地被取代的单环或双环杂环(例如饱和单环杂环，例如，氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶)、任选地被取代的r4c(o)-(c1-c10)烷基-、r4c(o)-、r4-和被取代的氨基；[0111]或r5和r6与其所连接的氮原子或碳原子一起被环状连接以形成任选地被取代的碳环或任选地被取代的杂环(例如，氮杂环丁烷、吗啉、哌啶(pieridine)或哌嗪)；[0112]r7选自h-和任选地被取代的(c1-c6)烷基-；[0113]r8选自-h、-卤素和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0114]r9和每个r10独立地选自-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、任选地被取代的-(c1-c6)烷基-nh2(例如，-ch2nh2)和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0115]n为0、1、2、3、4或5。[0116]在式(i)的一些实施方案中，x1为n。在式(i)的一些实施方案中，x2为n。在式(i)的一些实施方案中，x3为n。[0117]在式(i)的一些实施方案中，x1为n，x2为c-h且x3为c-h。[0118]在式(i)的一些实施方案中，x1为c-h，x2为c-h且x3为c-h。[0119]在式(i)的一些实施方案中，y为s。在一些实施方案中，y为o。在一些实施方案中，y为nh。[0120]在式(i)的一些实施方案中，z1为n。在式(i)的一些实施方案中，z2为n。在式(i)的一些实施方案中，z3为n。在式(i)的一些实施方案中，z1至z3中的一个和仅一个为n。[0121]在式(i)的一些实施方案中，z1为c-h，z2为c-h且z3为c-h。[0122]在式(i)的一些实施方案中，n为0。在式(i)的一些实施方案中，n为1。在式(i)的一些实施方案中，n为1且r10取代基位于对位。在式(i)的一些实施方案中，n为2。[0123]在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(ia)的化合物：[0124][0125]其中：[0126]r1选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0127]r3选自r4c(o)-、r4c(o)ch2-、r5r6n-和r5r6hc-；[0128]r11为-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、-nr5r6、-ch2nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0129]n为0、1、2或3。[0130]在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，x1为n。在式(i)至式(ia)的一些其他实施方案中，x1为c-h。[0131]在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r1为h。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r1为被取代的-(c1-c3)烷基。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r1为甲基。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r1为卤素。在式(i)至式(ia)的某些实施方案中，r1为f。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r1为被取代的-(c1-c3)烷氧基。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r1为甲氧基。[0132]在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r7为任选地被取代的(c1-c6)烷基-。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r7为(c1-c3)烷基-。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r7为h3ch2c-。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r7为h3c-。[0133]在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r8为任选地被取代的-(c1-c6)烷基。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r8为(c1-c3)烷基-。在式(i)至式(ia)的另一实施方案中，r8为-ch2ch3。在式(i)至式(ia)的另一实施方案中，r8为-ch3。[0134]在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9选自-卤素、-cn、-oh、-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、-(c1-c6)烷基-nh2(例如，-ch2nh2)和-(c1-c6)烷基。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为卤素。在某些情况下，卤素为f或cl。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为-oh。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为-och3。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为氨基或被取代的氨基。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为-(c1-c6)烷基-nh2。在式(i)至式(ia)的某些情况下，r9为-ch2nh2。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为-(c1-c6)烷基。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为ch3。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为-ch2ch3。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为h。在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，r9为-cn。[0135]在式(ia)的一些实施方案中，r11为-卤素。在式(ia)的另一实施方案中，r11为-f。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-cn。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-oh。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-(c1-c6)烷氧基。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-nh2或-nr5r6。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-ch2nh2。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-(c1-c6)烷基。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-ch3。在式(ia)的一些实施方案中，r11为-ch2ch3。[0136]在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(ib)的化合物：[0137][0138]其中：[0139]x1为c-h或n；且[0140]r1选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基。[0141]在式(ib)的一些实施方案中，x1为n。在式(ib)的一些其他实施方案中，x1为c-h。[0142]在式(ib)的一些实施方案中，r1为h。在式(ib)的一些实施方案中，r1为被取代的-(c1-c3)烷基。在式(ib)的一些实施方案中，r1为甲基。在式(ib)的一些实施方案中，r1为卤素。在式(ib)的某些实施方案中，r1为f。在式(ib)的一些实施方案中，r1为被取代的-(c1-c3)烷氧基。在式(ib)的一些实施方案中，r1为甲氧基。[0143]在式(i)至式(ib)的化合物的一些实施方案中，[0144](a)r3为[0145](b)r3为[0146](c)r3为[0147](d)r3为其为任选地被取代的单环或双环(c2-c9)杂环-(例如，(c2-c5)杂环烷基)；或[0148](e)r3为其为任选地被取代的单环或双环(c3-c8)碳环-(例如，(c3-c6)环烷基-)，或任选地被取代的单环或双环(c2-c9)杂环-(例如，(c2-c5)杂环烷基-)；[0149]其中：[0150]r4选自ho-、h2n-、r15r16n-、任选地被取代的(c1-c5)烷基-、任选地被取代的单环或双环碳环和任选地被取代的单环或双环杂环；[0151]r12选自-h、-nh2、-oh、-ch2c(o)r4、-c(o)r4、-chr15r16、-nr15r16、任选地被取代的-(c1-c5)烷基、任选地被取代的单环或双环-(c3-c8)碳环(例如，-(c3-c6)环烷基)和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环(例如，-(c2-c5)杂环烷基)；[0152]r13和r14独立地选自-h、-ch2c(o)r17、-ch2r17、-c(o)r17、-r18c(o)r17、-ch2r18c(o)r17、任选地被取代的-(c1-c5)烷基、任选地被取代的单环或双环-(c3-c8)碳环(例如，-(c3-c6)环烷基)和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环(例如，-(c2-c5)杂环烷基)，其中r17和r18独立地选自任选地被取代的-(c1-c5)烷基、任选地被取代的单环或双环-(c3-c8)碳环(例如，-(c3-c6)环烷基)和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环(例如，-(c2-c5)杂环烷基)；且[0153]r15和r16独立地选自h-、任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基-c(o)-、任选地被取代的(c3-c6)环烷基-c(o)-、任选地被取代的(c1-c5)烷基-、任选地被取代的3元至10元饱和单环杂环或碳环和任选地被取代的3元至10元饱和双环杂环或碳环，其中任选的取代基选自羟基、hoch2-、氰基、卤素、被取代的氨基(例如，被(c1-c5)烷基取代的氨基)和(c1-c5)烷基；或r15和r16被环状连接以形成3元至6元单环饱和杂环，其任选地被羟基、hoch2-、氰基、卤素、被取代的氨基(例如，被(c1-c5)烷基取代的氨基)或(c1-c5)烷基取代。[0154]在式(i)至式(ib)的化合物的一些实施方案中，[0155]r3为[0156]r4选自r32、r32hn-、r32n(r33)-和r32hn-r36-；[0157]r32和r33独立地选自h-、任选地被取代的-(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的饱和杂环；且[0158]r36选自任选地被取代的(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)和任选地被取代的饱和杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶)；且[0159]r32、r33和r36基团的任选的取代基独立地选自-cn、-oh、-ch2oh、-(c1-c3)烷基(例如，-ch3)、-(c1-c3)烷氧基、-(c3-c6)环烷基、-(c2-c5)杂环烷基(例如，氮杂环丁烷)和-n(r37)r38，其中r37和r38独立地选自h、(c1-c3)烷基、(c3-c6)环烷基(例如，环丙基或环丁基)和(c2-c5)杂环烷基(例如，氮杂环丁烷)。[0160]在一些实施方案中，r33为-(c1-c3)烷基且r32为任选地被取代的环烷基，或任选地被取代的饱和杂环。在一些实施方案中，r32为任选地被取代的环烷基，其为任选地被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，r32为任选地被取代的杂环，其为任选地被取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮。[0161]在一些实施方案中，r4为被-oh取代(例如，在3位处)的氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环。在一些实施方案中，r4为r32hn-r36-，其中r36为氮杂环丁烷且r32选自氮杂环丁烷、环丁基、环丙基、乙基和甲基。在一些实施方案中，r4为r32hn-，其中r32选自h、-(c1-c3)烷基(例如，甲基)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、环戊基、环丁基和环丙基，且r32任选地被例如-cn或-oh取代。[0162]在一些实施方案中，r4选自：[0163][0164]在式(ib)的一些实施方案中，化合物选自表1的化合物11至16、47至65和87。[0165]在式(i)至式(ib)的化合物的一些实施方案中，[0166]r3为[0167]r14选自r34-、r34ch2-、r34c(o)r35-和r34c(o)r35ch2-；[0168]每个r34和r35独立地选自任选地被取代的-(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的饱和杂环；[0169]r34和r35基团的任选的取代基独立地选自-cn、-oh、-ch2oh、-(c1-c3)烷基(例如，-ch3)、-(c1-c3)烷氧基和-(c1-c3)烷基；且[0170]r13为-h。在一些实施方案中，任选地被取代的环烷基为任选地被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，任选地被取代的杂环为任选地被取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮。[0171]在一些实施方案中，r14选自：[0172][0173]在式(ib)的一些实施方案中，化合物选自表1的化合物21、22和34至41。[0174]在式(i)至式(ib)的化合物的一些实施方案中，[0175]r3为在另一实施方案中，r3选自：选自：其中：[0176]r12选自h-、h2n-、r31-c(o)-、r31-c(o)ch2-、r31-nhc(o)-、r31-c(o)nh-、r31-nh-、r31-n(ch3)c(o)-、r31-c(o)n(ch3)-、r31-n(ch3)-和r31-o-；[0177]r31选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的饱和杂环；且[0178]r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-、被取代的(c1-c3)烷基-和(c3-c6)环烷基-(例如，环丙基)，和(c2-c5)杂环烷基-(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮)。在一些实施方案中，任选地被取代的环烷基为任选地被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，任选地被取代的饱和杂环为任选地被取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮。[0179]在一些实施方案中，r12选自：[0180][0181]在式(ib)的一些实施方案中，化合物选自表1的化合物1至10、17至20、23至33、42至46、66至80和。[0182]在式(ib)的一些实施方案中，化合物选自表1的化合物81至86、88至98、105至115和118至127。[0183]在式(i)至式(ib)的化合物的一些实施方案中，r3为在另一实施方案中，r3为在另一实施方案中，[0184]r12选自h-、r31-c(o)-、r31-c(o)ch2-、r31-nhc(o)-、r31-c(o)nh-、r31-n(ch3)c(o)-和r31-c(o)n(ch3)-；[0185]r31选自任选地被取代的(c1-c3)烷基-、任选地被取代的环烷基-和任选地被取代的饱和杂环；且[0186]r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-和被取代的(c1-c3)烷基-。在一些实施方案中，任选地被取代的环烷基为任选地被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，任选地被取代的杂环为任选地被取代的氮杂环丁烷、任选地被取代的吡咯烷或任选地被取代的哌啶。[0187]在另一实施方案中，r12选自：[0188][0189]在式(ib)的一些实施方案中，化合物选自表1的化合物99至104。[0190]在式(i)至式(ia)的一些实施方案中，化合物具有式(ie)：[0191][0192]其中：[0193]x1和x4独立地为n或c-r1；[0194]r1选自h、卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；且[0195]r31选自任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基和任选地被取代的(c3-c7)环烷基-；[0196]r11为-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、-nr5r6、-ch2nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0197]n为0、1、2或3。[0198]在式(ie)的化合物的一些实施方案中，r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-、被取代的(c1-c3)烷基-和(c3-c6)环烷基-(例如，环丙基)。[0199]在式(ie)的一些实施方案中，化合物具有式(if)：[0200][0201]其中：[0202]x1和x4独立地为n或ch；[0203]r41为h-或ho-；且[0204]q为0、1或2；其中[0205]当q为0或1时，x5为ch2；且[0206]当q为2时，x5为nh、o或ch(oh)。[0207]在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r7为任选地被取代的(c1-c6)烷基-。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r7为(c1-c3)烷基-。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r7为h3ch2c-。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r7为h3c-。[0208]在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r8为任选地被取代的-(c1-c6)烷基。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r8为(c1-c3)烷基-。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r8为-ch2ch3。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r8为-ch3。[0209]在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9选自-卤素、-cn、-oh、-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、-(c1-c6)烷基-nh2(例如，-ch2nh2)和-(c1-c6)烷基。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为卤素。在某些情况下，卤素为f或cl。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为-oh。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为-och3。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为氨基或被取代的氨基。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为-(c1-c6)烷基-nh2。在某些情况下，r9为-ch2nh2。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为-(c1-c6)烷基。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为ch3。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为-ch2ch3。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为h。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r9为-cn。[0210]在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-卤素。在式(ie)至式(if)的另一实施方案中，r11为-f。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-cn。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-oh。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-(c1-c6)烷氧基。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-nh2或-nr5r6。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-ch2nh2。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-(c1-c6)烷基。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-ch3。在式(ie)至式(if)的一些实施方案中，r11为-ch2ch3。[0211]在式(i)至式(ib)的一些实施方案中，化合物具有式(ic)：[0212][0213]其中：[0214]x1和x4独立地为n或c-r1；[0215]r1选自h、卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；且[0216]r31为任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基-或任选地被取代的(c3-c7)环烷基。在式(ic)的一些实施方案中，r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-、被取代的(c1-c3)烷基-、(c3-c6)环烷基-(例如，环丙基)和(c2-c5)杂环烷基-(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吗啉-3-酮或哌啶-2-酮)。[0217]在式(ic)的一些实施方案中，化合物具有式(id)：[0218][0219]其中：[0220]x1和x4独立地为n或ch；[0221]r41为h-或ho-；且[0222]q为0、1或2；其中[0223]当q为0或1时，x5为ch2；且[0224]当q为2时，x5为nh、o或ch(oh)。[0225]在式(ic)至式(if)的一些实施方案中，x1为n。在式(ic)至式(if)的一些其他实施方案中，x1为c-h。[0226]在式(ic)至式(if)的一些实施方案中，r1为h。在式(ic)至式(if)的一些实施方案中，r1为被取代的-(c1-c3)烷基。在式(ic)至式(if)的一些实施方案中，r1为甲基。在式(ic)至式(if)的一些实施方案中，r1为卤素。在式(ic)至式(if)的某些实施方案中，r1为f。在式(ic)至式(if)的一些实施方案中，r1为被取代的-(c1-c3)烷氧基。在式(ic)至式(if)的一些实施方案中，r1为甲氧基。[0227]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0228][0229]或其盐。[0230]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0231][0232]或其盐。[0233]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0234][0235]或其盐。[0236]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0237][0238]或其盐。[0239]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0240][0241]或其盐。[0242]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0243][0244]或其盐。[0245]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0246][0247]或其盐。[0248]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0249][0250]或其盐。[0251]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0252][0253]或其盐。[0254]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0255][0256]或其盐。[0257]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0258][0259]或其盐。[0260]在一些实施方案中，式(id)的化合物具有以下结构：[0261][0262]或其盐。[0263]本公开内容的(例如，式(i)至式(if)中的任一个的)atx抑制剂化合物可具有选自表1中所列的那些中的任一个或其药学上可接受的盐的结构。[0264]本文还公开了式(ii)的化合物：[0265][0266]或其药学上可接受的盐或异构体，[0267]其中：[0268]z1、z2和z3独立地选自c-r1和n；[0269]r20和r21各自独立地选自h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0270]或r20和r21与其所连接的硼原子一起形成任选地被取代的杂环；[0271]每个r1独立地选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0272]y选自s、o和n-r2，其中r2选自-h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0273]r7选自h-和任选地被取代的(c1-c6)烷基-；[0274]r8选自-h、-卤素和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0275]r9和每个r10独立地选自-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、任选地被取代的-(c1-c6)烷基-nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0276]n为0、1、2、3、4或5。[0277]在某些实施方案中，式(ii)的化合物为：[0278][0279]本文还公开了式(iii)的化合物：[0280][0281]或其药学上可接受的盐或异构体，[0282]其中：[0283]x1、x2和x3独立地选自c-r1和n；[0284]z1、z2和z3独立地选自c-r1和n；[0285]每个r1独立地选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0286]y选自s、o和n-r2，其中r2选自-h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0287]r3a选自任选地被取代的r4-c(o)-(c1-c3)烷基-、r4c(o)-、卤素、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、r5r6hc-和r5r6n-；[0288]r4选自h2n-、ho-、r5r6n-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的(c1-c10)烷氧基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的环烷基-(c1-c6)亚烷基-和任选地被取代的杂环-(c1-c6)亚烷基-；[0289]r5和r6独立地选自h-、h2n-、ho-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的r4c(o)-(c1-c10)烷基-、r4c(o)-、r4-和被取代的氨基；[0290]或r5和r6与其所连接的氮原子或碳原子一起被环状连接以形成任选地被取代的碳环或任选地被取代的杂环；[0291]r7选自h-和任选地被取代的(c1-c6)烷基-；[0292]r8选自-h、-卤素和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0293]r9和每个r10独立地选自-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、任选地被取代的-(c1-c6)烷基-nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0294]n为0、1、2、3、4或5。[0295]在某些实施方案中，式(iii)的化合物为以下化合物之一：[0296][0297][0298][0299]在某些实施方案中，本公开内容的(例如，式(ii)至式(iii)中的任一个的)化合物可具有选自表1a中所列的那些中的任一者或其药学上可接受的盐的结构。[0300]4.1.1.同位素标记的类似物[0301]本公开内容也涵盖同位素标记的化合物，其与本文所描述的那些化合物相同，不同之处在于一或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子(“同位素体”)置换。本公开内容的化合物也可在构成此类化合物的一或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。可并入本文所描述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2h(“d”)、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。例如，本文所描述的化合物可具有一或多个被氘置换的h原子。[0302]一般而言，对某一元素，诸如氢或h的提及或描绘意味着包括该元素的所有同位素。例如，若r基团被定义为包括氢或h，则其也包括氘和氚。因此，包含放射性同位素诸如氚、14c、32p和35s的化合物在本技术的范围内。基于本文的公开内容，将此类标记插入本技术的化合物中的程序对于本领域技术人员将为显而易见的。[0303]除非另外说明，否则本文所描述的化合物旨在包括不同之处仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，除氢被氘或氚置换或碳被13c或14c富集碳置换之外，具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。[0304]在一些实施方案中，某些同位素标记的化合物(诸如被3h和14c标记的化合物)可适用于化合物和/或底物组织分布分析。氚化(3h)和碳-14(14c)同位素可因其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，用较重的同位素诸如氘取代可获得由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，诸如体内半衰期延长或剂量需求减少，且因此在某些情况下可为优选的。同位素标记的化合物一般可遵循与本文中，例如实例部分中所公开的那些程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。[0305]在一些实施方案中，本公开内容中所公开的化合物为本文所描述的化合物中的任一个或其盐的氘化类似物。式(i)至式(if)的化合物的氘化类似物为其中一或多个氢原子被氘取代的化合物。在一些实施方案中，氘化类似物为包括氘化r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9或r10基团的式(i)的化合物。在式(i)的化合物的氘化类似物的某些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10独立地选自包括至少一个氘原子的任选地被取代的(c1-c6)烷基、任选地被取代的(c1-c6)烷氧基、任选地被取代的(c1-c6)亚烷基-杂环烷基、任选地被取代的单环或双环碳环和任选地被取代的单环或双环杂环。在式(i)的化合物的氘化类似物的某些实施方案中，r1、r7、r8、r9和r10独立地选自任选地被取代的(c1-c3)烷基、任选地被取代的(c1-c3)烷氧基和任选地被取代的(c1-c3)亚烷基-杂环(例如，-(ch2)m-吗啉、-(ch2)m-哌嗪和-(ch2)m-哌啶)。在式(i)的氘化类似物的一些实施方案中，r1、r7、r8、r9和r10独立地为-cd3。在式(i)的氘化类似物的一些实施方案中，r1、r7、r8、r9和r10独立地为-cd2-cd3。在式(i)的化合物的氘化类似物的一些实施方案中，其中任选的取代基为包括至少一个氘原子的任选地被取代的杂环烷基(例如)。[0306]使用诸如描述于以下中的各种方法来合成被氘取代的化合物：dean,dennis c.编.recent advances in the synthesis and applications of radiolabeled compounds for drug discovery and development.[in:curr.,pharm.des.,2000；6(10)]2000,第110页；george w.；varma,rajender s.the synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates,tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和evans,e.anthony.synthesis of radiolabeled compounds,j.radioanal.chem.,1981,64(1-2),9-32。[0307]氘化起始物质可容易地获得，且经受本文所描述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和构建单元可商购自化学供货商，诸如aldrich chemical co.。[0308]4.1.2.氟化类似物[0309]在一些实施方案中，本公开内容中所公开的化合物为本文中所描述的化合物中的任一个或其盐的氟化类似物。式(i)至式(if)的化合物的氟化类似物为其中一或多个氢原子或取代基被氟原子取代的化合物。在一些实施方案中，氟化类似物为包括氟化r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9或r10基团的式(i)的化合物。在式(i)的化合物的氟化类似物的一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10独立地选自包括至少一个氟原子的任选地被取代的(c1-c6)烷基、任选地被取代的(c1-c6)烷氧基、任选地被取代的(c1-c6)亚烷基-杂环烷基、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基。在式(i)的化合物的氟化类似物的一些实施方案中，脂族或芳族c-h键的氢原子被氟原子置换。在式(i)的化合物的氟化类似物的一些实施方案中，任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基的至少一个氢被氟原子置换。在式(i)的化合物的氟化类似物的一些实施方案中，羟基取代基(-oh)或氨基取代基(-nh2)被氟原子置换。在式(i)的化合物的氟化类似物的一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10独立地选自f、cf3、cf2cf3、chf2、ocf3、ochf2和ocf2cf3。[0310]4.1.3.异构体[0311]如本文中所使用的术语“化合物”意味着包括具有所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。[0312]本文所描述的化合物可具有不对称中心、几何中心(例如，双键)或两者。除非特别指示特定立体化学或异构形式，否则旨在为结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式。在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有一或多个手性中心。应理解，若未明确指示绝对立体化学，则各手性中心可独立地具有r-构型或s-构型或其混合物。因此，如从描绘中显而易见的那样，本文所描述的化合物包括在任何或所有不对称原子处的富集或拆分的光学异构体。r-对映异构体和s-对映异构体的外消旋混合物，和包含r-对映异构体和s-对映异构体的对映体富集立体异构混合物，以及单独的光学异构体可被分离或合成，以便实质上不含其对映异构体或非对映异构物配偶体，且这些立体异构体均在本技术的范围内。[0313]含有不对称取代的原子的本公开内容的化合物可以光学活性或外消旋形式被分离。如何制备光学活性形式为本领域中熟知的，诸如通过拆分外消旋形式、通过自光学活性起始物质合成或通过使用手性助剂。[0314]由碳-碳双键周围的取代基排列或环烷基或杂环周围的取代基排列产生的几何异构体也可存在于本公开内容的化合物中。烯烃、c＝n双键或其他类型的双键的几何异构体可存在于本文所描述的化合物中，且所有此类稳定的异构体均被包括在本公开内容中。具体地，本公开内容的化合物的顺式和反式几何异构体也可存在，且可以异构体的混合物形式或以分离的异构体形式被分离。[0315]本公开内容的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括处于具有相同成分式(empirical formula)和总电荷的异构质子化状态的质子转移互变异构体。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中一质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，诸如1h-咪唑和3h-咪唑、1h-1,2,4-三唑、2h-1,2,4-三唑和4h-1,2,4-三唑、1h-异吲哚和2h-异吲哚以及1h-吡唑和2h-吡唑。互变异构形式可处于平衡或通过适当取代而在空间上锁定为一种形式。[0316]4.1.4.盐和其他形式[0317]在一些实施方案中，本文所描述的化合物以盐形式存在。在一些实施方案中，所述化合物以药学上可接受的盐形式提供。[0318]被包括在本发明组合物中的本质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的那些酸，所述无毒酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括(但不限于)苹果酸盐、草酸盐、氯化物盐、溴化物盐、碘化物盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。[0319]含有胺官能基或含氮杂芳基的化合物可本质上为碱性且可与任何数目的无机酸和有机酸反应以形成对应的药学上可接受的盐。常用于形成此类盐的无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及相关无机酸。常用于形成此类盐的有机酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、富马酸、马来酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关有机酸。此类药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物盐、溴化物盐、碘化物盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、马尿酸盐、葡糖酸盐、乳糖酸盐和相关盐。[0320]盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。[0321]盐的其他实例包括与适合阳离子诸如n+、nh4+和nw4+(其中w可为c1-c8烷基)等复合的本公开内容的化合物的阴离子。对于治疗用途，本公开内容的化合物的盐可为药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。[0322]被包括在本发明组合物中的本质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，且特别地，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。[0323]包括碱性或酸性部分的化合物也可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开内容的化合物可含有酸基和碱基两者；例如一个氨基和一个羧酸基。在此种情况下，该化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。[0324]本文所描述的化合物可以各种形式存在，包括那些化合物、药学上可接受的盐的结晶、粉末和无定形形式，包括例如所述化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物。[0325]本文所描述的化合物可以作为溶剂化物，尤其是水合物存在，且除非另外规定，否则旨在为所有此类溶剂化物和水合物。水合物可在制造化合物或包含化合物的组合物期间形成，或水合物可由于化合物的吸湿性而随时间推移形成。本技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括dmf、醚和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴别和制备均在合成有机化学或药物化学的普通技术人员的技能范围内。[0326]在一些实施方案中，本文所描述的化合物以溶剂化物形式存在。在一些实施方案中，当溶剂化物的溶剂组分为水时，本文所描述的化合物以水合物形式存在。[0327]4.1.5.前药[0328]本公开内容的方面包括atx抑制剂化合物中的任一种的前药衍生物。在一些实施方案中，本文所描述的化合物以前药形式存在。主题化合物的任何方便的前药形式可例如根据rautio等人(“prodrugs:design and clinical applications”,nature reviews drug discovery 7,255-270(2008年2月))所描述的策略和方法制备。[0329]应理解，本文所描述和表1中所示的化合物的盐、溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体的所有变体意味着被本公开内容所涵盖。[0330]在一些实施方案中，化合物由表1中的化合物之一的结构表示。本公开内容意味着涵盖表1的化合物，或其盐、单一立体异构体、立体异构体的混合物和/或同位素标记的形式。[0331][0332][0333][0334][0335][0336][0337][0338][0339][0340][0341]4.1.6.化合物合成[0342]本公开内容的化合物可根据本领域中已知的标准方法合成[参见例如morrison和boyd的“organic chemistry”,第6版,prentice hall(1992)]。本公开内容的一些化合物和/或中间体可为可商购可得的，文献中已知的，或可由本领域技术人员使用标准程序容易获得的。本公开内容的一些化合物可使用本文所描述的方案、实施例或中间体合成。在未充分描述化合物、中间体或其变体的合成的情况下，本领域技术人员可认识到，反应时间、试剂的当量数和/或温度可根据本文所描述的反应进行修改，以制备所呈现的化合物或中间体或其变体，且可能需要或期望不同的处理(work-up)和/或纯化技术来制备此类化合物、中间体或变体。[0343]可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过核磁共振(nmr)光谱法和/或质谱法来验证合成化合物的适当结构。因此，本公开内容还提供合成前体或中间体化合物。在一些实施方案中，化合物或前体中间体化合物(例如，表1中所列的化合物的合成中的前体)由表1a中的化合物之一或其受保护样式的结构表示。本公开内容意味着涵盖表1a的化合物，或其盐、单一立体异构体、立体异构体的混合物和/或同位素标记的形式。[0344][0345][0346]4.2.组合物[0347]本公开内容的化合物可以被包括在包括一或多种化合物和至少一种赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)的组合物中。此类组合物可包括atx抑制剂。[0348]本文所描述的化合物可用于药物组合物中以在期望抑制atx的多种治疗应用中向有此需要的受试者施用。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以被配制为药物组合物。[0349]因此，在第二方面，本公开内容提供药物组合物，其包含至少一种本文所描述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药学上可接受的赋形剂。短语“药学上可接受的赋形剂”是指除本文中所描述的本发明的化合物以外的任何成分(例如，能够使活性化合物悬浮或溶解的媒介物)且具有在患者中实质上无毒性和无炎性的特性。赋形剂可包括例如：抗黏剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、膜形成剂或包衣、香料(flavor)、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、扩散剂或分散剂、甜味剂和水合用水。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的如本文中所描述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药。[0350]在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服递送。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于向有此需要的受试者胃肠外施用。在一些胃肠外实施方案中，药物组合物被配制用于向有此需要的受试者静脉内施用。在一些胃肠外实施方案中，药物组合物被配制用于向有此需要的受试者皮下施用。[0351]4.3.抑制atx的方法[0352]本公开内容的方面包括使用本文所描述的atx抑制剂化合物抑制atx的方法。此类方法可包括通过使此类系统与atx抑制化合物(例如，具有根据表1或表1a的那些化合物中的任一种或其药学上可接受的盐的结构的atx抑制剂化合物)接触来调节(例如，抑制)生物系统中的atx的方法。生物系统可包括(但不限于)细胞、组织、器官、体液、生物体、非哺乳动物受试者和哺乳动物受试者(例如，人类)。[0353]在一些实施方案中，抑制atx的方法包含使包含atx的生物系统或样品与有效量的如本文中所描述的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐，或如本文中所描述的药物组合物接触以抑制atx。在某些实施方案中，生物系统或样品为体外的。在另一实施方案中，生物系统或样品为体内的。[0354]atx抑制剂可抑制atx在样品中的酶活性，例如通过实例12中所描述的hatx/enpp2抑制测定所评估。根据这样的方法的atx抑制剂可具有小于1000nm，诸如200nm或更小，或20nm或更小的atx抑制的ic50值(例如，如通过实例12的测定所评估)。生物系统可包括受试者(例如，人类受试者)。[0355]在一些实施方案中，本公开内容提供抑制有此需要的受试者中的atx活性的方法。在一些情况下，在受试者中抑制的atx活性的百分比可为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些情况下，atx活性的此抑制水平和/或最大抑制可通过施用之后约1小时至施用之后约3小时、施用之后约2小时至施用之后约4小时、施用之后约3小时至施用之后约10小时、施用之后约5小时至施用之后约20小时或施用之后约12小时至施用之后约24小时来达成。atx活性的抑制可持续贯穿至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少8周、至少3个月、至少6个月或至少1年的时间段。在一些情况下，此抑制水平可通过每日施用达成。此种每日施用可包括施用至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少2个月、至少4个月、至少6个月、至少1年或至少5年。在一些情况下，可向受试者施用本公开内容的化合物或组合物持续这样的受试者的终身。[0356]在一些实施方案中，本公开内容提供调节受试者中的lpa或lpa相关的活性的方法。在一些情况下，在受试者中调节的lpa或lpa相关活性的百分比可为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。[0357]在一些实施方案中，本公开内容的化合物可用于用以评估atx抑制的测定中和/或调节lpa或lpa相关生物活性。一些测定可包括诊断测定。在一些情况下，化合物可被包括在药物发现的方法中。在一些实施方案中，本公开内容的方法包括使用本公开内容的atx抑制化合物评估其他化合物对atx的抑制。此类方法可包括将atx抑制化合物与一或多个可检测的标签(例如，荧光染料)结合并测量在其他化合物的存在下atx离解(经由可检测的标签检测)。可检测的标签可包括荧光化合物。[0358]4.3.1.治疗适应症[0359]在一些实施方案中，本公开内容的方法包括使用本文所公开的化合物和/或组合物治疗治疗适应症的方法。术语“治疗适应症”是指可通过一些形式的治疗或其他治疗干预(例如，通过atx抑制剂施用)缓解、稳定、改善、治愈或以其他方式解决的任何症状、病症、障碍或疾病。所关注的治疗适应症可包括(但不限于)炎性适应症、自身免疫适应症、增殖性疾病、癌症和纤维化。在某些实施方案中，纤维化发生在肝脏中，例如肝纤维化。与atx和/或lpa生物活性和/或功能障碍相关的治疗适应症在本文中被称为“atx相关的适应症”。在一些实施方案中，本公开内容的方法可包括通过施用本文所公开的化合物和/或组合物(例如，atx抑制剂化合物)治疗atx相关的适应症。[0360]术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等是指病理过程的减轻或缓解。在本公开内容的上下文中，就其涉及下文所列举的其他病症中的任一种而言，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等意味着减轻或缓解与这样的病症相关的至少一种症状，或减缓或逆转这样的病症的进展或预期进展。[0361]4.4.定义[0362]除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。[0363]应理解，本文所提供的定义并不旨在相互排斥。因此，一些化学部分可属于超过一个术语的定义内。[0364]符号是指为单键或双键的共价键。[0365]当与化学部分诸如烷基、烯基或炔基结合使用时，术语“cx-cy”意味着包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“c1-c6烷基”是指含有1至6个碳的被取代或未被取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基。在一些实施方案中，术语“(cx-cy)亚烷基”是指亚烷基链中具有x至y个碳的被取代或未被取代的亚烷基链。例如，“(cx-cy)亚烷基”可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一者任选地被取代。[0366]术语“烷基”是指非支链或支链饱和烃链。在一些实施方案中，如本文中所使用的烷基具有1至20个碳原子((c1-c20)烷基)、1至10个碳原子((c1-c10)烷基)、1至8个碳原子((c1-c8)烷基)、1至6个碳原子((c1-c6)烷基)、1至5个碳原子((c1-c5)烷基)或1至3个碳原子((c1-c5)烷基)。实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当命名具有特定数目的碳的烷基残基时，可涵盖具有该数目的碳的所有几何异构体。例如，“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，且“丙基”可包括正丙基和异丙基。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基链任选地被一或多个取代基，诸如本文所描述的那些取代基取代。[0367]术语“亚烷基”是指将分子的其余部分与游离基基团连接的直链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且优选地具有1至20个碳原子((c1-c20)亚烷基)、1至10个碳原子((c1-c10)亚烷基)、1至6个碳原子((c1-c6)亚烷基)或1至5个碳原子((c1-c5)亚烷基)。实例包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分并通过单键连接至游离基基团。亚烷基链与分子的其余部分和与游离基基团的连接点分别通过末端碳。除非本说明书中另外具体说明，否则亚烷基链任选地被一或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。实例包括亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)、2-甲基亚丙基(-ch2-ch(ch3)-ch2-)、亚己基(-(ch2)6-)等。[0368]术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，包括直链、支链和环状烯基。在一些实施方案中，烯基具有2-10个碳原子(c2-10烯基)。在另一实施方案中，烯基在链中具有2-4个碳原子(c2-4烯基)。示例性烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基-丁烯基和癸烯基。烷基烯基为键合至如本文中所定义的烯基的如本文中所定义的烷基。烯基可未被取代或通过可用的碳原子被一个或多个上文关于烷基所定义的基团取代。[0369]术语“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子，且具有至少1个和优选1至2个炔属(c≡c-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。此类炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(c≡ch)和炔丙基(ch2c≡ch)。[0370]术语“芳基”是指具有至少一个烃芳族环的单环或多环基团，其中至少一个烃芳族环的所有环原子均为碳。芳基可包括具有单个芳族环的基团(例如，苯基)和具有多个稠合芳族环的基团(例如，萘基、蒽基)。芳基可进一步包括具有与一或多个非芳族烃环稠合的一或多个芳族烃环的基团(例如，芴基；2,3-二氢-1h-茚；1,2,3,4-四氢萘)。在某些实施方案中，芳基包括具有与非芳族环稠合的芳族烃环的基团，其中非芳族环包含至少一个独立地选自n、o和s的环杂原子。例如，在一些实施方案中，芳基包括具有与非芳族环稠合的苯环的基团，其中非芳族环包含至少一个独立地选自n、o和s的环杂原子(例如，色原烷；硫代色原烷；2,3-二氢苯并呋喃；吲哚啉)。在一些实施方案中，如本文中所使用的芳基具有6至14个碳原子((c6-c14)芳基)或6至10个碳原子((c6-c10)芳基)。在芳基包括稠环的情况下，芳基可通过价数准许的稠环的任何原子连接至本文所描述的式的一个或多个取代基或部分。[0371]术语“环烷基”是指单环或多环饱和烃。在一些实施方案中，环烷基具有3至20个碳原子((c3-c20)环烷基)、3至8个碳原子((c3-c8)环烷基)、3至6个碳原子((c3-c6)环烷基)或3至5个碳原子((c3-c5)环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个碳原子，其具有单个或多个环状环，包括稠环、桥环和螺环系统。适合的环烷基的实例包括(但不限于)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氢-1h-茚、十氢萘、立方烷、双环[3.1.0]己烷和双环[1.1.1]戊烷等。[0372]术语“碳环”是指饱和、不饱和或芳族环系统，其中环系统的各原子均为碳。碳环包括3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。双环碳环的各环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。在示例性实施方案中，芳族环(例如，苯基)可与饱和或不饱和环(例如，环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。在价数准许的情况下，双环碳环包括饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合。双环碳环包括环大小诸如4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统的任何组合。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。[0373]术语“杂环”是指包含一或多个杂原子的饱和环、不饱和环或芳族环。示例性杂原子包括n、o、si、p、b和s原子。杂环包括3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。在价数准许的情况下，双环杂环包括饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合。在示例性实施方案中，芳族环(例如，吡啶基)可与饱和或不饱和环(例如，环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯)稠合。双环杂环包括环大小诸如4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统的任何组合。[0374]术语“杂芳基”是指在环内具有4至10个碳原子和1至4个杂原子的芳族基团，所述杂原子选自氧、氮和硫。此类杂芳基可具有单个环(即吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(即中氮茚基或苯并噻吩基)，其中缩合环可为或可不为芳族的和/或含有杂原子，前提条件为连接点是通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供n氧化物(n→o)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括5元或6元杂芳基，诸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。[0375]术语“杂烷基”是指其中碳原子和任何所连接的氢原子中的一个或多个独立地被相同或不同的杂原子基团置换的烷基取代基。例如，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子取代基置换。[0376]术语“被取代的”是指具有置换化合物的一个或多个碳或可取代的杂原子(例如，nh或nh2)上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被……取代”包括以下隐含的前提条件：此种取代符合被取代的原子和取代基的准许价数，且该取代产生稳定化合物。例如，稳定化合物包括但不限于不自发地进行转化(诸如通过重排、环化、消除等)的化合物。在某些实施方案中，被取代是指具有置换相同碳原子上的两个氢原子的取代基的部分，诸如用氧代、亚氨基或硫代取代单个碳上的两个氢原子。术语“被取代”被考虑以包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支链和非分支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。可允许的取代基对于适当的有机化合物而言可以是一个或多个且可以是相同或不同。[0377]本领域技术人员应理解，适当时，取代基本身可被取代。除非明确地被陈述为“未被取代的”，否则在本文中对化学部分的提及应被理解为包括被取代的变体。例如，除非另外规定，否则对“杂芳基”基团或部分的提及隐含地包括被取代的变体和未被取代的变体两者。[0378]当提及化合物特征时，短语“任选地被取代的”可与短语“未被取代的或被取代的”互换使用，且是指当给定原子或基团上可存在或可不存在非氢取代基时，并且因此，该描述包括存在非氢取代基的结构和不存在非氢取代基的结构。例如，“任选地被取代的烷基”涵盖如本文中所定义的“烷基”和“被取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，对于含有一或多个取代基的任何基团，这样的基团不旨在引入空间上不切实际、合成上不可行和/或内在不稳定的任何取代或取代模式。[0379]在一些实施方案中，取代基可包括本文所描述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、氰基(-cn)、硝基(-no2)、亚氨基(＝n-h)、肟基(＝n-oh)、肼基(＝n-nh2)、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rbn(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tora(其中t为1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)。在另一示例性实施方案中，取代基包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中的任一者可任选地被以下取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、亚氨基、肟基、肼、-rbora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tora(其中t为1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)；且其中每个ra、rb和rc独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；且其中在价数准许时，每个ra、rb和rc可任选地被以下取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、亚氨基、肟基、肼、-rbora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tora(其中t为1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)。[0380]术语“异构体”是指包含相同数目和类型的原子、基团或组分，但具有原子的不同结构排列和连接的两种或更多种化合物。[0381]术语“互变异构体”是指容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式并平衡存在的两种或更多种结构异构体之一。[0382]“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明考虑各种立体异构体及其混合物并且包括“对映异构体”，其是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。[0383]本公开内容的化合物的单个对映异构体和非对映异构体可由含有不对称或立体异构源中心的市售可得的起始物质合成制备，或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。通过以下举例说明这些拆分方法：(1)将对映异构体的混合物连接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体的混合物，和从助剂中释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱法柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学拆分。外消旋混合物也可通过熟知的方法，诸如手性相气相色谱法或使化合物在手性溶剂中结晶而被拆分成它们各自的对映异构体。立体选择性合成(在新立构中心产生期间或在预先存在的立构中心转化期间单一反应物形成不相等的立体异构体混合物的化学或酶反应)为本领域熟知的。立体选择性合成涵盖对映立体选择性和非对映立体选择性转化两者。参见例如carreira和kvaerno,classics in stereoselective synthesis,wiley-vch:weinheim,2009。[0384]符号＝表示可为如本文中所描述的单键、双键或三键的键。碳-碳双键周围的取代基被指定为呈“z”或“e”构型，其中术语“z”和“e”根据iupac标准使用。除非另外规定，否则描绘双键的结构涵盖“e”和“z”异构体两者。[0385]碳-碳双键周围的取代基可替代地可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示双键的相同侧上的取代基而“反式”表示双键的相对侧上的取代基。碳环周围的取代基的排列也可被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环平面的相同侧上的取代基，而术语“反式”表示在环平面的相对侧上的取代基。取代基位于环平面的相同侧和相对侧上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。[0386]除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述要素的上下文中，诸如“一个/种(a)”、一个/种(an)”和“所述/该(the)”和类似指示物的单数冠词应被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另外指示，否则本文中对值范围的列举仅旨在充当单独提及落入该范围内的各独立值(包括该范围的上限和下限)的简写方法，且各独立值被并入本说明书中，就好像它是在本文中单独列举的一样。除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾，否则本文所描述的所有方法可以任何适合的次序进行。除非另外说明，否则本文中所提供的任何和所有实例或示例性语言(即，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明实施方案，且不会对权利要求的范围造成限制。[0387]在一些实施方案中，除非另外特别说明，否则在定量值之前使用术语“约”时，本公开内容也包括特定定量值本身。除非另外指示或推断，否则如本文中所使用，术语“约”是指与标称值的±10％变化。除非另外说明或自上下文所理解，否则在提供关于组合物中的组分或物质的量的百分比时，该百分比应被理解为基于重量的百分比。[0388]除非另外说明或自上下文所理解，否则在提供例如聚合物的分子量而非绝对值时，则该分子量应被理解为平均分子量。[0389]应理解，步骤次序或用于执行某些动作的次序并不重要，只要本公开内容保持可操作即可。此外，可同时进行两个或更多个步骤或动作。[0390]不在两个字母或符号之间的短划线(“–”)符号是指取代基的键合点或连接点。举例而言，-nh2经由氮原子连接。[0391]术语“药学上可接受的盐”是指对于向受试者施用而言为可接受的盐。应理解，此类具有反离子的盐对于给定剂量方案将具有可接受的哺乳动物安全性。这样的盐也可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱和药学上可接受的无机酸或有机酸，且可包含有机反离子和无机反离子。本文所描述的化合物的中性形式可通过使该化合物与碱或酸接触并分离所得盐而转化为对应盐形式。[0392]术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的稀释剂”、“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的辅助剂(adjuvant)”可互换使用，并且是指可用于制备药物组合物的赋形剂、稀释剂、载体或辅助剂，其一般为安全的、无毒的且在生物学上或其他方面皆为非不期望的，且包括对于兽医学用途以及人类医药用途而言为可接受的赋形剂、稀释剂、载体和辅助剂。短语“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种这样的赋形剂、稀释剂、载体和/或辅助剂。[0393]术语“药物组合物”意味着涵盖适合用于向受试者，诸如哺乳动物，尤其人类施用的组合物。一般而言，“药物组合物”为无菌的，且优选不含能够引发受试者体内不希望的反应的污染物(即，药物组合物中的化合物为医药级)。药物组合物可以被设计以经由许多不同的施用途径向有此需要的受试者或患者施用，所述施用途径包括口服、经颊、经直肠、胃肠外、腹膜内、皮内、气管内、肌肉内、皮下等。[0394]4.5.额外的实施方案[0395]在以下编号条款中进一步描述本公开内容的方面：[0396]条款1.一种式(i)的化合物：[0397][0398]或其药学上可接受的盐或异构体，其中：[0399]x1、x2和x3独立地选自c-r1和n；[0400]z1、z2和z3独立地选自c-r1和n；[0401]每个r1独立地选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0402]y选自s、o和n-r2，其中r2选自-h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0403]r3选自任选地被取代的r4-c(o)-(c1-c3)烷基-、r4c(o)-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、r5r6hc-和r5r6n-；[0404]r4选自h2n-、ho-、r5r6n-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的(c1-c10)烷氧基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的环烷基-(c1-c6)亚烷基-和任选地被取代的杂环-(c1-c6)亚烷基-；[0405]r5和r6独立地选自h-、h2n-、ho-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的r4c(o)-(c1-c10)烷基-、r4c(o)-、r4-和被取代的氨基；[0406]或r5和r6与其所连接的氮原子或碳原子一起被环状连接以形成任选地被取代的碳环或任选地被取代的杂环；[0407]r7选自h-和任选地被取代的(c1-c6)烷基-；[0408]r8选自-h、-卤素和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0409]r9和每个r10独立地选自-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、任选地被取代的-(c1-c6)烷基-nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0410]n为0、1、2、3、4或5。[0411]条款2.如条款1的化合物，其中x1为n，x2为c-h，且x3为c-h。[0412]条款3.如条款1的化合物，其中x1为c-h，x2为c-h，且x3为c-h。[0413]条款4.如条款1至3中任一项的化合物，其中y为s。[0414]条款5.如条款1至4中任一项的化合物，其中z1为c-h，z2为c-h，且z3为c-h。[0415]条款6.如条款1至5中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(ia)：[0416][0417]其中：[0418]r1选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0419]r3选自r4c(o)-、r4c(o)ch2-、r5r6n-和r5r6hc-；[0420]r11为-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、-nr5r6、-ch2nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0421]n为0、1、2或3。[0422]条款7.如条款6的化合物，其中x1为n。[0423]条款8.如条款6的化合物，其中x1为c-h。[0424]条款9.如条款1至8中任一项的化合物，其中r7为任选地被取代的(c1-c6)烷基-。[0425]条款10.如条款9的化合物，其中r7为h3c-。[0426]条款11.如条款1至10中任一项的化合物，其中r8为任选地被取代的-(c1-c6)烷基。[0427]条款12.如条款11的化合物，其中r8为-ch2ch3。[0428]条款13.如条款1至12中任一项的化合物，其中r9为-cn。[0429]条款14.如条款1至13中任一项的化合物，其中r11为-卤素。[0430]条款15.如条款14的化合物，其中r11为-f。[0431]条款16.如条款1至15中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(ib)：[0432][0433]其中：x1为c-h或n；且r1为-h、-卤素或任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基。[0434]条款17.如条款1至16中任一项的化合物，其中：[0435]a)r3为[0436]b)r3为[0437]c)r3为[0438]d)r3为其为任选地被取代的单环或双环(c2-c9)杂环-；或[0439]e)r3为其为任选地被取代的单环或双环(c3-c8)碳环-或任选地被取代的单环或双环(c2-c9)杂环-；[0440]其中：[0441]r4选自ho-、h2n-、r15r16n-、任选地被取代的(c1-c5)烷基-、任选地被取代的单环或双环碳环和任选地被取代的单环或双环杂环；[0442]r12选自-h、-nh2、-oh、-ch2c(o)r4、-c(o)r4、-chr15r16、-nr15r16、任选地被取代的-(c1-c5)烷基、任选地被取代的单环或双环-(c3-c8)碳环和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环；且[0443]r13和r14独立地选自-h、-ch2c(o)r17、-ch2r17、-c(o)r17、-r18c(o)r17、-ch2r18c(o)r17、任选地被取代的-(c1-c5)烷基、任选地被取代的单环或双环-(c3-c8)碳环和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环，其中r17和r18独立地选自任选地被取代的-(c1-c5)烷基、任选地被取代的单环或双环-(c3-c8)碳环和任选地被取代的单环或双环-(c2-c9)杂环；且[0444]r15和r16独立地选自h-、任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基-c(o)-、任选地被取代的(c3-c6)环烷基-c(o)-、任选地被取代的(c1-c5)烷基-、任选地被取代的3元至10元饱和单环杂环或碳环和任选地被取代的3元至10元饱和双环杂环或碳环，其中任选的取代基选自羟基、hoch2-、氰基、卤素、被取代的氨基和(c1-c5)烷基；或r15和r16被环状连接以形成3元至6元单环饱和杂环，其任选地被羟基、hoch2-、氰基、卤素、被取代的氨基或(c1-c5)烷基取代。[0445]条款18.如条款1至17中任一项的化合物，其中：[0446]r3为[0447]r4选自r32、r32hn-、r32n(r33)-和r32hn-r36-；[0448]r32和r33独立地选自h-、任选地被取代的(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的饱和杂环；[0449]r36选自任选地被取代的(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的饱和杂环；且[0450]r32、r33和r36基团的任选的取代基独立地选自-cn、-oh、-ch2oh、-(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、-(c3-c6)环烷基、(c2-c5)杂环烷基和-n(r37)r38，其中r37和r38独立地选自h、(c1-c3)烷基、(c3-c6)环烷基和(c2-c5)杂环烷基。[0451]条款19.如条款18的化合物，其中r4选自：[0452][0453]条款20.如条款19的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物11至16、47至65和87。[0454]条款21.如条款1至17中任一项的化合物，其中：[0455]r3为[0456]r14选自r34-、r34ch2-、r34c(o)r35-和r34c(o)r35ch2-；[0457]每个r34和r35独立地选自任选地被取代的-(c1-c3)烷基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的饱和杂环；[0458]r34和r35基团的任选的取代基独立地选自-cn、-oh、-ch2oh、-(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基和-(c1-c3)烷基；且[0459]r13为-h。[0460]条款22.如条款21的化合物，其中r14选自：[0461][0462]条款23.如条款22的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物21、22和34至41。[0463]条款24.如条款1至17中任一项的化合物，其中r3为[0464][0465]条款25.如条款24的化合物，其中r3选自：[0466][0467]条款26.如条款24或25的化合物，其中：[0468]r12选自h-、h2n-、r31-c(o)-、r31-c(o)ch2-、r31-nhc(o)-、r31-c(o)nh-、r31-nh-、r31-n(ch3)c(o)-、r31-c(o)n(ch3)-、r31-n(ch3)-和r31-o-；[0469]r31选自任选地被取代的环烷基和任选地被取代的饱和杂环；且[0470]r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-、(c1-c3)烷氧基-、被取代的(c1-c3)烷基-、(c3-c6)环烷基-和(c2-c5)杂环烷基-。[0471]条款27.如条款24至26中任一项的化合物，其中r12选自：[0472][0473]条款28.如条款24至27中任一项的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物1至10、17至20、23至33、42至46、66至86、88至98、105至115和118至127。[0474]条款29.如条款1至5中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(ie)：[0475][0476]其中：[0477]x1和x4独立地为n或c-r1；[0478]r1选自h、卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；且[0479]r31选自任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基和任选地被取代的(c3-c7)环烷基-；[0480]r11为-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、-nr5r6、-ch2nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0481]n为0、1、2或3。[0482]条款30.如条款29的化合物，其中r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-、被取代的(c1-c3)烷基-和(c3-c6)环烷基-(例如，环丙基)。[0483]条款31.如条款29或30的化合物，其中所述化合物具有式(if)：[0484][0485]其中：[0486]x1和x4独立地为n或ch；[0487]r41为h-或ho-；且[0488]q为0、1或2；其中[0489]当q为0或1时，x5为ch2；且[0490]当q为2时，x5为nh、o或ch(oh)。[0491]条款32.如条款29至31中任一项的化合物，其中r7为任选地被取代的(c1-c6)烷基-。[0492]条款33.如条款32的化合物，其中r7为h3c-。[0493]条款34.如条款29至33中任一项的化合物，其中r8为任选地被取代的-(c1-c6)烷基。[0494]条款35.如条款34的化合物，其中r8为-ch2ch3。[0495]条款36.如条款29至35中任一项的化合物，其中r9为-cn。[0496]条款37.如条款29至36中任一项的化合物，其中r11为-卤素。[0497]条款38.如条款37的化合物，其中r11为-f。[0498]条款39.如条款24或29的化合物，其中所述化合物具有式(ic)：[0499][0500]其中：[0501]x1和x4独立地为n或c-r1；[0502]r1选自h、卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；且[0503]r31选自任选地被取代的(c2-c5)杂环烷基和任选地被取代的(c3-c7)环烷基-。[0504]条款40.如条款39的化合物，其中r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-(例如，h3c-)、(c1-c3)烷氧基-、被取代的(c1-c3)烷基-和(c3-c6)环烷基-(例如，环丙基)。[0505]条款41.如条款39或40的化合物，其中所述化合物具有式(id)：[0506][0507]其中：[0508]x1和x4独立地为n或ch；[0509]r41为h-或ho-；且[0510]q为0、1或2；其中[0511]当q为0或1时，x5为ch2；且[0512]当q为2时，x5为nh、o或ch(oh)。[0513]条款42.如条款29至41中任一项的化合物，其中x1为n。[0514]条款43.如条款29至41中任一项的化合物，其中x1为c-h。[0515]条款44.如条款41至43中任一项的化合物，其中所述化合物选自：[0516][0517][0518]条款45.如条款1至17中任一项的化合物，其中r3为[0519][0520]条款46.如条款45的化合物，其中r3为[0521][0522]条款47.如条款45或46的化合物，其中：[0523]r12选自h-、r31-c(o)-、r31-c(o)ch2-、r31-nhc(o)-、r31-c(o)nh-、r31-n(ch3)c(o)-和r31-c(o)n(ch3)-；[0524]r31选自任选地被取代的(c1-c3)烷基-、任选地被取代的环烷基-和任选地被取代的饱和杂环；且[0525]r31基团的任选的取代基选自nc-、ho-、hoch2-、(c1-c3)烷基-、(c1-c3)烷氧基-和被取代的(c1-c3)烷基-。[0526]条款48.如条款46至47中任一项的化合物，其中r12选自：[0527][0528]条款49.如条款45至48中任一项的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物99至104。[0529]条款50.一种药物组合物，其包含：根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。[0530]条款51.一种用于抑制自分泌运动因子(atx)的化合物，其中所述化合物为根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。[0531]条款52.一种用于抑制自分泌运动因子(atx)的药物组合物，其中所述药物组合物为根据条款50的药物组合物。[0532]条款53.化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制自分泌运动因子(atx)，其中所述化合物为根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。[0533]条款54.药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制自分泌运动因子(atx)，其中所述药物组合物为根据条款50的药物组合物。[0534]条款55.一种抑制自分泌运动因子的方法，所述方法包含使包含自分泌运动因子的生物系统与有效量的根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触以抑制自分泌运动因子。[0535]条款56.如条款55的方法，其中所述生物系统被包含在体外样品中。[0536]条款57.如条款55的方法，其中该生物系统为体内的。[0537]条款58.一种在有此需要的受试者中抑制自分泌运动因子的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款50的药物组合物。[0538]条款59.一种在有此需要的受试者中治疗atx相关的适应症的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款50的药物组合物。[0539]条款60.如条款59的方法，其中所述atx相关的适应症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、癌症和纤维化。[0540]条款61.如条款60的方法，其中所述纤维化发生在肝脏中，例如所述纤维化为肝纤维化。[0541]条款62.一种用于抑制自分泌运动因子(atx)的化合物，其中所述化合物为根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。[0542]条款63.一种用于抑制自分泌运动因子(atx)的药物组合物，其中所述药物组合物为根据条款50的药物组合物。[0543]条款64.化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗atx相关的适应症，其中所述化合物为根据条款1至49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。[0544]条款65.药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗atx相关的适应症，其中所述药物组合物为根据条款50的药物组合物。[0545]条款66.如条款64或65的用途，其中所述atx相关的适应症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、癌症和纤维化。[0546]条款67.如条款66的用途，其中所述纤维化发生在肝脏中，例如所述纤维化为肝纤维化。[0547]条款68.一种式(ii)的化合物：[0548][0549]或其药学上可接受的盐或异构体，[0550]其中：[0551]z1、z2和z3独立地选自c-r1和n；[0552]r20和r21各自独立地选自h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；或r20和r21与其所连接的硼原子一起形成任选地被取代的杂环；[0553]每个r1独立地选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0554]y选自s、o和n-r2，其中r2选自-h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0555]r7选自h-和任选地被取代的(c1-c6)烷基-；[0556]r8选自-h、-卤素和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0557]r9和每个r10独立地选自-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、任选地被取代的-(c1-c6)烷基-nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0558]n为0、1、2、3、4或5。[0559]条款69.如条款68的化合物，其中所述化合物为：[0560][0561]条款70.一种式(iii)的化合物：[0562][0563]或其药学上可接受的盐或异构体，其中：[0564]x1、x2和x3独立地选自c-r1和n；[0565]z1、z2和z3独立地选自c-r1和n；[0566]每个r1独立地选自-h、-卤素、任选地被取代的-(c1-c6)烷基和任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基；[0567]y选自s、o和n-r2，其中r2选自-h和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0568]r3a选自任选地被取代的r4-c(o)-(c1-c3)烷基-、r4c(o)-、卤素、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、r5r6hc-和r5r6n-；[0569]r4选自h2n-、ho-、r5r6n-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的(c1-c10)烷氧基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的环烷基-(c1-c6)亚烷基-和任选地被取代的杂环-(c1-c6)亚烷基-；[0570]r5和r6独立地选自h-、h2n-、ho-、任选地被取代的(c1-c10)烷基-、任选地被取代的单环或双环碳环、任选地被取代的单环或双环杂环、任选地被取代的r4c(o)-(c1-c10)烷基-、r4c(o)-、r4-和被取代的氨基；[0571]或r5和r6与其所连接的氮原子或碳原子一起被环状连接以形成任选地被取代的碳环或任选地被取代的杂环；[0572]r7选自h-和任选地被取代的(c1-c6)烷基-；[0573]r8选自-h、-卤素和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；[0574]r9和每个r10独立地选自-h、-卤素、-cn、-oh、任选地被取代的-(c1-c6)烷氧基、-nh2、被取代的氨基、任选地被取代的-(c1-c6)烷基-nh2和任选地被取代的-(c1-c6)烷基；且[0575]n为0、1、2、3、4或5。[0576]条款71.如条款70的化合物，其中所述化合物选自表1a的化合物128至132和134至149。[0577]如本文中所描述，本文涉及本发明化