WE14笔记 l 2021癌症中的生殖障碍管理(全文)＊＊
CK：当多学科联合会诊时，别"一棒子打死"......
WE14笔记 l 2021 l 46癌症中的生殖障碍管理
编译：陈康
内容
什么是癌症生殖/ Oncofertility，为什么它很重要？
生育力保护物原理和方法
生育力保护的挑战
总结和后续步骤
要点
随着癌症存活率的提高，人们越来越认识到肿瘤的不良后遗症及其对多器官系统的治疗。内分泌系统是受影响最频繁的器官系统之一，超过40%的儿童癌症幸存者出现异常。
肿瘤生殖学/ Oncofertility是肿瘤学和生殖医学交叉领域中一个相对较新的跨学科领域，为年轻癌症患者提供了更多生育选择。
年轻癌症患者的治疗常采用侵袭性性腺毒性抗癌方案，包括烷化剂化疗和全身照射。性腺毒性和随后医源性生育力丧失的风险主要取决于疾病的类型和阶段、抗癌治疗的剂量和剂量以及患者在治疗开始时的年龄。
如果性腺毒性和随后医源性生育力丧失的风险大于50%，并且患者希望将来有孩子，则应在化疗和放疗之前、期间和之后启动生育力保存和恢复策略。
生育力维持和恢复策略应个体化，并在获得患者或儿童法定监护人的知情同意后，根据患者的情况进行调整。
生育力保存和恢复方案包括配子和性腺组织冷冻和进一步自体移植、性腺保护、性腺组织生物工程、干细胞生殖技术和新辅助细胞保护药物治疗。
涉及肿瘤科医生、妇科医生、内分泌科医生、外科医生、生殖生物学专家、研究科学家和患者导航员之间强有力协调的多学科生殖方法对于确保高标准护理至关重要。
一、什么是肿瘤生殖，为什么重要？
临床问题的范围
全球每年有超过1400万人罹患癌症，其中10%为育龄期【Virchow Archiv Pathol Anatom Physiol Klin Med. 1867;111:280–317.】。在儿童和青少年中，癌症存活率在71%-86%之间，这主要归功于成功的早期检测和有效的癌症治疗。然而，高达80%的儿童、青少年和成人癌症患者接受的治疗可能会暂时或永久影响他们的生殖健康，包括生育力、性腺功能和性心理健康【Frankf Zschr Pathol. 1907;1:426–430】。生殖领域的核心是在作出保留生命但威胁生育的癌症治疗决定的同时，考虑患者的生殖健康。因此，全面讨论癌症治疗的内分泌后果，包括生育力丧失、类固醇激素依赖性组织(如骨和心脏)功能障碍和性心理健康受损，以及讨论生育力保护和避孕选择，对于优化癌症幸存者的未来生活质量(QoL)至关重要【CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7–30】。
当前的肿瘤学临床实践指南建议医务人员在治疗之前、期间和之后积极讨论癌症治疗对未来生殖健康的潜在影响【J Adolesc Young Adult Oncol. 2015;4(4):213–218】。尽管医务人员越来越意识到癌症治疗对生殖健康的影响，但在开始癌症治疗之前，高达50%的癌症患者未获得生殖健康咨询。癌症患者非常有兴趣在其癌症诊断、治疗和随访的整个过程中与其医务人员讨论生殖健康问题。在患有癌症的年轻妇女中，62%表示在接受癌症诊断之前已经计划生育【J Adolesc Young Adult Oncol. 2015;4(4):213–218；Clin Breast Cancer. 2012;12(2):127–132】。事实上，对未来生育能力的担忧是正在接受癌症治疗的育龄妇女的一个苦恼来源，三分之一的人报告有影响日常功能的抑郁和/或焦虑症状，15%的人需要精神药物【J Psychosoc Oncol. 2015;33(4):333–353】。
即使在开始癌症治疗之前接受过生殖健康咨询的癌症患者中， 许多人报告说对所提供信息的数量和质量不满意【J Adolesc Young Adult Oncol. 2015;4(4):213–218】。例如，患有乳腺癌的成年妇女报告说总体上对以下事实感到满意:在开始治疗之前提到了保留生育能力，但许多人也指出，与保留生育能力的各种选择和成功率、保留生育能力程序的费用和实验方案相比，他们对将重点放在不孕症上感到沮丧。
重要的是，与未接受过咨询的女性相比，认为在开始癌症治疗前已获得有关生育力维持的充分且高质量信息的成年女性寻求生育力维持的可能性高5倍。经过咨询的女性即使选择在开始治疗前不追求生育力保护，她们也会表示遗憾较少且生活质量较好【J Adolesc Young Adult Oncol. 2015;4(4):213–218；Clin Breast Cancer. 2012;12(2):127–132】。在患有癌症的成年男性中，认为在癌症治疗前关于生育力保护的咨询尤为重要，因为生育力状况与其男性意识和亲密关系交织在一起。追求生育力保护的男性报告说，他们对生物父性的前景感到放心，认为这是对其男性身份的重申【Reprod Biomed Online. 2013;27(3):261–270】。然而，男性癌症患者可能比女性患者在了解可能受损的生育力方面较差【J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):301–309】。
此外，在癌症治疗期间和之后，青少年癌症患者在处理与个人身体形象、亲密度、关系和性行为相关的问题时面临独特的额外挑战。癌症青少年及其父母(通常作为主要决策者)都对未来的生育能力表示担忧。然而，患有癌症的青少年的父母优先考虑开始治疗而不是保留生育能力，并低估了他们的孩子对未来生育能力的担忧【J Adolesc Young Adult Oncol. 2015;4(2):84–90】。儿童癌症患者的父母有时会调整向较年轻的癌症患者(12-15岁)提供的信息，以减少在特别情绪化时期的痛苦。因此，一些有儿童期和青春期癌症史的成年人对父母和医务人员完全或部分排除在癌症治疗对其生育能力的影响的对话之外表示不满。此外，这些成年人中有许多人报告，在完成癌症治疗后，没有收到足够的关于重新评估生育能力的信息，包括关于安全性行为和避孕、计划生育和非生物性父母选择的咨询【Eur J Cancer Care. 2014;23(2):189–198】。事实上， 儿童癌症的成年幸存者及其父母都会回顾性地对在开始癌症治疗之前对关于生育力的讨论分配的时间和注意力不足表示遗憾，并且可能将责任归咎于医务人员提供的咨询不足。儿童癌症的成年幸存者的父母也回顾性地报告，其子女应当参与关于未来生育力的讨论，无论他们在癌症诊断时的年龄如何。对于许多成年幸存者及其父母而言，在癌症治疗之前讨论未来的生育能力意味着对未来的希望【J Adolesc Young Adult Oncol. 2014;3(2):75–82】。
生殖健康咨询还应包括讨论与癌症治疗和随后的内分泌功能障碍有关的慢性合并症，包括骨质疏松症、心血管疾病、认知功能障碍和精神健康问题【N Engl J Med. 2006;355(15):1572–1582】。
不仅某些癌症治疗(蒽环类药物、曲妥珠单抗/trastuzumab、胸部照射)与心脏毒性有关【Curr Breast Cancer Rep. 2016;8(4):183–192】；而且特异性化疗剂和免疫剂、颅照射、手术切除肿瘤和抗激素治疗也与不良代谢参数有关，如肥胖、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硬化，以及增加心血管疾病风险的血脂异常【Sci Rep. 2017;7(1):17684；Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017;22(2):82–89】。
此外，许多癌症治疗通过损伤产生这些激素的器官导致雌激素和睾酮缺乏，从而抑制雌激素受体介导的信号传导和睾酮芳构化为雌激素并下调下丘脑-垂体-性腺轴。考虑到这些类固醇激素对骨健康至关重要，消耗雌激素和睾酮的癌症治疗与骨生理学改变、骨矿物质密度快速下降以及患癌症的男性和女性骨折风险增加两倍相关。事实上，超过80%的前列腺癌男性患者在药物或手术去势后出现骨密度下降，而乳腺癌女性患者在治疗诱导的卵巢功能不全发生后出现骨密度加速下降。
癌症治疗还与阻碍正常骨形成的慢性营养不良以及增加跌倒和随后骨折风险的慢性解除条件和治疗相关神经病有关【Crit Rev Oncol Hematol. 2017;120:217–226】。
最后，癌症幸存者的精神健康发病率也高于一般人群【Int J Cancer. 2015;137(1):183–192】，据报告，在老年、单身、失业的骨和中枢神经系统(CNS)肿瘤女性癌症幸存者中，情绪和社会压力更大【Br J Cancer. 2015;113(7):1121–1132】。性行为、生育和为人父母是成年癌症幸存者心理社会健康方面特别重要的因素，也是癌症诊断和治疗的长期心理后遗症的主要促成因素【J Sex Med. 2013;10(suppl 1):120–126】。
癌症治疗期间的生殖健康问题
生育力
生育力是生殖健康的重要组成部分，对癌症患者(尤其是女性)的健康相关生活质量起着重要作用。事实上，60%女性和50%以上男性癌症患者表示希望成为父母【BMC Canc. 2018;18(1):250】。癌症治疗后的暂时性或永久性不育可能影响多达60%的癌症幸存者。癌症治疗对生育力的影响通常不可预测，并受化疗药物类型、放疗剂量、患者年龄和治疗前性腺储备的影响。对于患有癌症的女性，烷化剂和盆腔照射对原始卵泡尤其有毒性作用，这些治疗会耗尽卵巢储备并缩短生殖窗口【J Hum Reprod Sci. 2015;8(1):3–13】。对于患有癌症的男性，化疗和盆腔照射在治疗开始后3个月内会伴有无精子症，且几乎四分之一的男性癌症幸存者会出现持续性无精子症或少精子症。化疗和放疗也可能导致精原细胞DNA损伤未修复，这会损害生育力和/或增加后代先天性异常的风险【Fertil Steril. 2013;100(5):1187–1191】。
生物学意义上的父母身份是癌症患者对成人和性别身份、生存目的以及社会接受感的核心。女性癌症幸存者将妊娠视为女性特质的标志，而男性癌症幸存者则更注重将生物父性视为男性特质的标志。未知的生育状况进一步加剧了癌症幸存者的生殖健康相关焦虑，特别是那些年轻和单身者，他们可能担心潜在的不孕不育会对他们寻找伴侣的能力产生不利影响。因此，癌症治疗结束后重新评估生殖功能是癌症患者综合诊治的一个重要方面。值得注意的是，有生育能力的癌症幸存者可能由于担心癌症复发、癌症传播给后代以及他们自身的发病率和死亡率对其未来子女的影响而选择不怀孕。因此，参与癌症患者诊治的医务人员不仅必须解决生育能力保护和开始癌症治疗的后勤问题，还必须提供与对患者整体和长期福祉重要的生育情感方面有关的同情支持。
癌症治疗期间的避孕
尽管癌症治疗具有性腺毒性作用，但许多癌症患者在治疗期间仍可保持生育力。高达10%接受癌症治疗的妇女没有始终使用可靠的避孕方法，25%和3%患有癌症的妇女经历了计划外妊娠【Lancet. 2015;385(9967):508】。选择适当的女性避孕方法取决于癌症的类型(例如，患有乳腺癌的妇女使用非激素铜质宫内节育器，而患有宫颈癌的妇女使用避孕植入物)、功能状态和合并症(例如，免疫能力、血栓栓塞风险、肝功能不全)，以及个人偏好【MMWR Recomm Rep (Morb Mortal Wkly Rep). 2016;65(3):1–103】。屏障避孕提供防止性传播感染的保护【BMC Canc. 2018;18(1):250】；但在预防妊娠方面不如宫内避孕器和避孕植入物有效，因为使用者失败率高。紧急避孕(包括短期口服避孕药)被认为对癌症妇女安全。男性避孕的选择正在迅速扩大，许多选择已被证明在男性中是可以接受的。诱导无精子症的方法包括单用雄激素或联合孕激素、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、GnRH拮抗剂和输精管结扎术。在指导下使用聚合物凝胶对精子进行可逆抑制会导致可逆的精子损伤，而管道闭塞装置会阻止精子通过输精管传送【Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(3):214–223】。然而，这些男性避孕方法的使用受到以下因素的限制:给药不适、费用、对男性避孕的污名化、对性欲和性功能的影响的担忧以及可逆性的难易程度【Hormones (Athens). 2015;14(4):598–614】。目前正在研究将选择性雄激素受体调节剂和非激素制剂作为男性的避孕选择。在癌症女性中，避孕药的使用与妊娠愿望不一致。许多癌症妇女表示，如果在癌症治疗期间妊娠，会选择堕胎，但癌症孕妇的堕胎率没有得到很好的报告。癌症患者将避孕列为其照护的一个重要方面，但只有少数研究充分记录了癌症患者避孕咨询的数量和质量。值得注意的是，参加避孕咨询的妇女中有65%报告使用了有效的避孕方法【Clin J Oncol Nurs. 2017;21(2):189–196】。
癌症治疗结束后恰当的受孕时机也是癌症幸存者生殖健康的一个重要方面。考虑到射精精子中DNA损伤未修复的风险，患有癌症的女性在化疗完成后6个月内和放疗完成后12个月内【J Hum Reprod Sci. 2015;8(1):3–13.】，以及男性在治疗完成后12-24个月内不应尝试受孕【Fertil Steril. 2013;100(5):1187–1191】。此外，在尝试受孕前还必须考虑癌症复发的风险。适当计划的避孕可使癌症患者将妊娠时间安排到更好的母体健康阶段，并优化受精、胚胎发育和早期妊娠结局【Fertil Steril. 2013;100(5):1187–1191；Lancet Oncol. 2018;19(3): 337–346】。
性腺功能障碍
癌症女性
接受手术、化疗或放疗以治疗癌症的女性患卵巢早衰(POI)的风险增加。在40岁以下的女性中，POI的特征为闭经和性腺类固醇激素缺乏，同时伴有间隔至少1个月的两次血清卵泡刺激素升高。年轻女性癌症幸存者的POI患病率在2%-82%之间。
POI的相关危险因素包括：
诊断时的年龄、
化疗类型(如烷化剂和烷化剂样药物)、
放射剂量和靶区
霍奇金淋巴瘤的诊断。
此外，卵巢切除术与雌激素和雄激素的快速下降有关，这会导致POI症状，包括热潮红、盗汗、阴道干燥和性欲下降。
外阴切开术和根治性子宫切除术会增加会阴瘢痕和疼痛，进一步加重性功能障碍。
重要的是，卵巢激素缺乏与发病率(如骨质疏松症和骨折风险、心血管疾病、精神疾病和认知能力下降)和死亡率的增加有关。卵巢功能的恢复是可变的，有些不可预测，并且取决于基线卵巢储备。
更好地预测女性癌症幸存者卵巢储备的方法仍在优化中，包括：
测量血清抗苗勒管激素、
窦卵泡计数、
卵巢体积和表面积。
评估女性癌症幸存者卵巢储备功能(而非POI症状或除POI症状外)的标准化方法可用于指导避孕咨询和指导POI长期并发症的筛查【The Oncologist. 2018;23(2):214–224.】。
已制定了多种策略来解决POI症状【Curr Breast Cancer Rep. 2016;8(4):183–192】：
潮热可通过改变生活方式进行管理，如体重管理和避免触发因素；认知行为治疗与催眠；和特定的非激素药物。
与雌激素缺乏相关的失禁、阴道干燥和性交困难可通过盆底物理治疗、阴蒂治疗装置、避免刺激物、润滑剂/增湿剂、局部麻醉剂、局部和阴道内雌激素、睾酮或脱氢表雄酮以及心理治疗来改善。
尽管激素替代治疗有时对患有激素敏感性癌症如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌和一些卵巢癌的妇女是不利的， 一些研究表明，早期妇科癌症女性幸存者接受激素替代治疗与癌症复发风险增加无关【Curr Breast Cancer Rep. 2016;8(4):183–192】。
然而，缓解女性癌症幸存者的更年期症状并不总是与改善生活质量有关；因此，癌症存活的心理社会方面也必须得到解决【J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(9): 1137–1149】。
男性癌症患者
男性癌症患者的性腺功能减退可能是由于睾丸直接受损所致，如手术切除性腺肿瘤或暴露于盆腔放疗或全身化疗所致。睾丸功能障碍也可继发于垂体或下丘脑损伤，如颅放疗或CNS肿瘤切除术。因癌症治疗导致性腺功能减退的男性可能表现出性欲或性功能下降、热潮红、疲劳、精神加工减慢和心境恶劣(持续性抑郁障碍)等不明确症状，可能难以与癌症治疗的常见副作用区分开来。它们还可能表现为身体习惯的客观变化(例如，肌张力降低、男性乳房发育症、体重增加、脂肪重新分布、体毛脱落)、睾丸大小减小和正常色素正常红细胞性贫血。接受双侧睾丸切除术、垂体切除术或骨盆或颅放疗的男性在治疗后可能很快出现性腺功能减退症状，而接受全身化疗的男性性腺功能减退症状出现较慢。许多接受腹膜后化疗或放疗的男性在长期内会出现一些睾丸酮缺乏的表现，45岁以上的男性风险更高【Hormones (Athens). 2015;14(4):590–597】。化疗对睾丸功能的影响是药剂特异性的，即使是在相同的化疗类别中。基线睾丸体积与癌症治疗后性腺功能减退的风险呈负相关。
睾酮缺乏与性欲减退、勃起功能障碍和性高潮障碍有关，这些疾病在睾酮浓度低于正常值和偏低的范围内发生。性腺功能减退症状与健康相关生活质量恶化有关。睾酮缺乏还与骨质疏松症、抑郁症、代谢功能障碍、心血管疾病和死亡率有关。因此，评估接受癌症治疗的男性是否患有性腺功能减退很重要。睾酮替代疗法很容易获得，但对于患有晚期前列腺癌或乳腺癌的男性而言，这可能不是一种选择【Hormones (Athens). 2015;14(4):590–597】。
与癌症治疗相关的身体变化
为治疗乳腺癌而进行的乳房切除术或为治疗宫颈癌或子宫内膜癌而进行的子宫切除术后的解剖结构变化会对自尊、性欲降低以及女性的性和亲密感产生不利影响【J Oncol Pract. 2017;13(10):643–651】。保留乳头的乳房切除术已发展成为一种与更好的美容效果、更高的患者满意度、心理社会和性健康以及更高的健康相关生活质量相关的手术替代方案【J Surg Oncol. 2016;114(4):416–422】。考虑到妇科癌症女性可选择的手术替代方案很少，因此必须在该队列中确定和解决妇科手术对心理社会健康的影响。
患有前列腺癌和睾丸癌的男性在术后还会出现身体形象、自我感觉到的男性化和生活质量方面的变化【Eur J Cancer Care (Engl). 2018;27(2):e12827】。在接受睾丸手术切除(睾丸切除术)进行癌症治疗的睾丸癌幸存者中，7%的人报告有射精和勃起问题，17%的人报告有负面的身体形象，25%的人报告性欲减退，40%的人报告在治疗完成3年后性生活减少。性功能障碍在接受腹膜后淋巴结清扫的男性中尤为普遍。
在癌症手术后经历这些不良结局的男性也报告婚姻满意度较低且长期关系受损【Eur J Cancer. 2012;48(4):571–578】。超过四分之一因单侧睾丸癌接受睾丸切除术的男性选择睾丸假体，并指出与恢复可接受的男性外貌相关的原因，超过80%的男性注意到对假体的长期满意度【BMC Urol. 2015;15:16】。很明显，与癌症治疗相关的解剖结构改变对癌症患者的自我形象、性健康和生活质量有重大影响，必须在癌症幸存者的综合护理中予以适当解决。
二、生育力保护物的原理
生育力保护和恢复的重要性
使用积极的化疗和放疗时，可能会出现性腺毒性作为副作用，导致生殖功能损害、性腺类固醇激素依赖组织(如骨和心脏)损害以及生育力丧失。为了避免或至少减轻这些毁灭性的并发症，应在化疗和放疗之前、期间和之后，为年轻癌症患者提供有效的保留和恢复生育能力的策略【Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(7):556–567；BMC Med. 2016;14:1；Trends Biotechnol. 2018;36(2):199–215】。
由于早期诊断和治疗的进步，存活至成年的年轻癌症患者数量有所增加，生育力等长期健康问题也越来越受到关注。迄今为止，辅助生殖技术(ART)、冷冻生物学和实验转化医学方案已被用于预防或克服癌症患者化疗和放疗诱导的性腺毒性，以保持和恢复生育力。每种生育力保留方案都有其优点和缺点，可能并不适用于所有患者。过去几年中，公布了许多国际生育力保护和恢复指南，这些指南强调了对癌症患者生育力保护重要性的日益认识：
美国临床肿瘤学会(ASCO)【J Clin Oncol. 2006;24(18):2917–2931；J Clin Oncol. 2013;31(19): 2500–2510；J Clin Oncol. 2018;36(19):1994–2001】
美国生殖医学学会(ASRM)【Fertil Steril. 2013;100(5):1224–1231；Fertil Steril. 2013;100(5):1214–1223】、
欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)【Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):v266–v273；Ann Oncol. 2013;24(suppl 6):vi160–vi170】、
美国肿瘤学联合会【Nat Rev Clin Oncol. 2010;7(8):466–475；J Adolesc Young Adult Oncol. 2013;2(1):25–30】、
国际生育力保护学会【J Assist Reprod Genet. 2012;29(6):465–468；J Assist Reprod Genet. 2012;29(6):469–472；J Assist Reprod Genet. 2012;29(6):479–487；J Assist Reprod Genet. 2012;29(6):473–477】、
国家综合癌症网络【J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(1):66–97】
美国儿科学会【Pediatrics. 2008;121(5):e1461–e1469】
儿科血液学/肿瘤学护士协会【J Pediatr Oncol Nurs. 2014;31(4):211–222；Arch Gynecol Obstet. 2018;297(1):241–255】
女性癌症患者的生育力丧失、保存和恢复
年轻女性患者的癌症流行病学
根据UK的统计数据(2013-2015年)，青春期前女孩(0-14岁)最常见的癌症是白血病(29%)、中枢神经系统恶性肿瘤(28%)、淋巴瘤(7%)和肾癌(6%)。女性青少年和年轻人(AYA)(年龄15-24岁)最常见的癌症为淋巴瘤(20%)、黑色素瘤(16%)、CNS (14%)和白血病(7%)。成年女性(25-49岁)最常见的癌症为乳腺癌(44%)、黑色素瘤(9%)、宫颈癌(8%)、CNS (6%)和卵巢癌(5%)。女性生殖期发生且可能需要进行侵袭性性腺毒性化疗和放疗的最常见癌症为乳腺癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤、CNS、肾癌和骨【Cancer Research UK (website). Cancer incidence by age.】(表1)。?
表1 英国按生殖年龄划分的
不同阶段常见癌症(2013-2015年)
数据来自英国癌症研究中心。按年龄列出的癌症发病率。可查阅http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/incidence/age。2019年数据。
年轻女性患者的性腺毒性和生育力丧失风险
在接受癌症治疗的年轻女性患者中，当卵巢暴露于烷化剂化疗(如环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安)时，更可能发生性腺毒性、POI、卵巢早衰(POF)和生育力丧失；对骨盆和腹部进行电离放射治疗后；或在颅脑或全身照射之后。
性腺毒性程度主要取决于癌症治疗的类型、剂量和持续时间，以及患者的年龄和癌症的类型和阶段。一些指南试图根据癌症治疗的性腺毒性以及女性POF和生育力丧失的相关风险对其进行分类 (表2)。?
表2 抗癌治疗及性腺毒性和
生育力丧失的相关风险
ABVD、阿霉素(阿霉素)、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪；AC、阿霉素(阿霉素)、环磷酰胺；BEP、博来霉素、依托泊苷、顺铂；CAF、环磷酰胺、阿霉素(阿霉素)、氟尿嘧啶；CEF，环磷酰胺，表阿霉素，氟尿嘧啶；ChlVPP、苯丁酸氮芥、长春碱、普鲁卡因、泼尼松龙；CHOP、环磷酰胺、羟基柔红霉素、Oncovin/长春新碱、泼尼松；CMF、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶；COP、环磷酰胺、Oncovin/长春新碱、泼尼松；COPP、环磷酰胺、Oncovin/长春新碱、普鲁卡因、泼尼松；CVP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松；EVA、依托泊苷、长春碱、阿霉素(阿霉素)；MOPP、氮芥、Oncovin (长春新碱)、普鲁卡因、泼尼松；MVPP、氮芥、长春碱、普鲁卡因、泼尼松龙；NOVP、Novantrone(米托蒽醌)、Oncovin/长春新碱、长春碱、泼尼松；OEPA，Oncovin/长春新碱，依托泊苷，泼尼松，阿霉素(阿霉素)。
年轻女性患者的生育力保留和恢复方案
当癌症治疗的性腺毒性估计风险大于50%时，应在开始治疗前向年轻患者(< 40岁)提供生育力保护策略。
有几种成熟的、有争议的和实验性的方案可用于患有癌症的年轻妇女和女孩的生育力保护68-74(表3和图1)：
既定方案包括胚胎冷冻和卵子冷冻。
有争议的选择包括卵巢保护技术，如用GnRH类似物和激素抑制治疗、手术性卵巢移位(卵巢固定术)、性腺屏蔽以及分次化疗和放疗的使用。
实验方案包括用于未来自体移植的卵巢组织冷冻、卵母细胞体外成熟(IVM)、人工卵巢系统、干细胞移植和新辅助细胞保护药物治疗等。
表3 性腺毒性抗癌治疗患者的
生育力保护方案
图1 癌症患者保留生育能力的方案
ICSI，卵胞浆内单精子注射；N Engl J Med. 2009;360[9]:902–911
妇女和女童保留生育能力的已成立的方案
胚胎冷冻
胚胎冷冻是保存女性生育力的第一种既定方法，至今仍被认为是金标准。它涉及通过缓慢冷冻或玻璃化/ vitrification冷冻体外受精的成熟卵母细胞；现在首选后者，因为解冻后存活率更高【Reproduction. 2011;141(1):1–19】。胚胎冷冻需要事先进行卵巢刺激、回收成熟卵母细胞和精子以进行体外受精(IVF)【Gynecol Endocrinol. 2014;30(3):182–186】。因此，它不适用于下丘脑-垂体-卵巢轴不活动的青春期前女孩和因个人、伦理或宗教原因不希望使用捐赠精子的单身女性。它也不适合患有雌激素敏感性癌症的女性，例如乳腺癌和子宫内膜癌，因为常规卵巢刺激可能导致血清雌激素水平升高。将雌激素升高的影响降至最低的替代卵巢刺激方案使用他莫昔芬(一种选择性雌激素受体调节剂)或来曲唑(一种芳香酶抑制剂)。此外，常规卵巢刺激可能需要数周时间，并有卵巢过度刺激综合征的风险)；因此，它可能不是需要立即进行癌症治疗的具有高度侵袭性恶性肿瘤(例如，血液学)的妇女的合适选择。对于这些妇女，可选择随机启动卵巢刺激术进行紧急生育力保存【Anticancer Res. 2015;35(6):3117–3127】。冷冻胚胎、卵子和精子的标准储存期为10年，但也可能有更长的储存期。在健康女性中，每次冷冻胚胎移植的活产率接近30%【Curr Opin Obstet Gynecol. 2009;21(1):68–73.】。然而，在患有癌症的女性中，每次冷冻胚胎移植的活产率降低至约15%，而先天性异常的风险并未增加【Fertil Steril. 2010;94(7):2871–2873】。
卵子冷冻
2012年，ASRM批准将卵子冷冻作为女性生育力保存的确立选择【Fertil Steril. 2013;99(1):37–43】。卵子冷冻涉及通过缓慢冷冻或玻璃化冷冻成熟卵母细胞【Cancer Treat Rev. 2017;57:50–57；Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016;23(6):445–450.；Cryobiology. 2017;78:119–127；Curr Opin Obstet Gyne-col. 2017;29(1):59–63】。与胚胎冷冻一样，卵子冷冻需要事先进行卵巢刺激以获取成熟卵母细胞，但不涉及IVF。因此，卵子冷冻不适合青春期前的女孩；然而，这是不想使用捐献精子的单身女性的一个选择。卵子冷冻具有与前面提到的胚胎冷冻的卵巢刺激相关的相同缺点。在健康女性中，每个冷冻卵母细胞的活产率约为6%，但由于玻璃化冷冻方案和卵子捐献计划的进步，活产率继续稳步提高。然而，在癌症女性中，没有足够的卵子冷冻结果数据来估计每个冷冻卵母细胞的活产率。到目前为止，仅报告了少数癌症妇女在卵母细胞玻璃化冷冻后的活产【Hum Reprod Update. 2016;22(4):440–449；】。在获得更多数据之前，在进行生育咨询时应谨慎推断女性癌症患者卵子冷冻的结果。
在妇女和女孩中保留生育能力的有争议的选择
GnRH类似物与激素抑制
GnRH类似物通常用于妇科内分泌和生殖医学领域；但是，在化疗前和化疗期间GnRH类似物治疗对保护卵巢免受损害的作用存在广泛争议【Cancer Treat Rev. 2014;40(5):675–683；Cancer Manag Res. 2014;6:313–315】。一些随机试验、系统综述和荟萃分析显示，化疗前和化疗期间给予GnRH类似物与女性癌症存活者POF发生率降低之间存在相关性【PLoS One. 2013;8(6):e66360】。GnRH类似物的作用机制及其对卵巢的直接和间接影响尚未完全了解。众所周知，GnRH类似物会抑制垂体分泌促性腺激素，从而间接抑制卵巢功能【J Hum Reprod Sci. 2014;7(3):170–174】。一些理论认为，在化疗之前和期间给予GnRH类似物会抑制卵巢，减少进入生长池的原始卵泡数量；这些休眠卵泡被认为对化疗药物的性腺毒性作用不太敏感。其他理论认为GnRH类似物对卵巢有直接保护作用，包括通过上调卵巢内抗凋亡分子和保护卵巢种系干细胞。在大多数患者中，GnRH类似物未显示出保护卵巢免受放射治疗诱导的性腺毒性。因此，不建议将GnRH类似物用于计划接受盆腔放疗的女性癌症患者的生育力保护。根据ASCO、欧洲医学肿瘤学会和ASRM指南【J Clin Oncol. 2013;31(19): 2500–2510；J Clin Oncol. 2018;36(19):1994–2001】，GnRH类似物和其他激素抑制方法(如口服避孕药)不应作为女性生育力保护方法。然而，最近的一些文献鼓励在化疗期间使用GnRH类似物来保护女性生育力【Curr Drug Targets. 2013;14(8):856–863；N Engl J Med. 2015;372(10):923–932；N Engl J Med. 2015;372(23):2269–2270；J Am Med Assoc. 2015;314(24):2632–2640.；The Oncologist. 2015;20(11):1233–1235.；Ann Oncol. 2015;26(8):1533–1546；The Oncologist. 2015;20(11):1283–1289；Obstet Gynecol. 2015;126(1):187–195；Obstet Gynecol. 2015;126(4):901；Obstet Gynecol. 2015;126(4):899–900】。
卵巢固定术
卵巢固定术是将卵巢移出盆腔照射野的手术，常用于治疗盆腔恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、阴道癌、盆腔肉瘤等。在卵巢固定术中，卵巢可侧向向盆腔壁移位或向子宫后方内侧移位。尽管利用不足，但卵巢固定术可通过微型剖腹手术、腹腔镜检查，甚至机器人手术进行。最简单和最成功的技术是腹腔镜下侧卵巢固定术。已对一个卵巢进行了卵巢固定术，同时切除了另一个卵巢以进行卵巢组织冷冻【Lancet Oncol. 2013;14(13):e601–e608；J Minim Invasive Gynecol. 2017;24(1):28–35】。根据ASCO指南，卵巢固定术在保护卵巢和保持生育力方面的成功性值得商榷，且以下因素而异，包括盆腔照射的剂量、部位和类型；患者的年龄；以及放疗是否与化疗相结合。在放射治疗过程中，也存在换位卵巢再移位至其原始位置的可能性。卵巢固定术成功后，可能无需ART即可自然妊娠。卵巢固定术不能保护卵巢免受化疗诱导的性腺毒性。因此，不建议计划接受联合化疗的女性癌症患者【J Clin Oncol. 2006;24(18):2917–2931；J Clin Oncol. 2013;31(19): 2500–2510.】。
性腺屏蔽
骨盆照射期间应常规使用性腺屏蔽，以提供一定的卵巢保护，尤其是在年轻患者中。与卵巢固定术相似，性腺屏蔽术不能保护卵巢免受化疗诱导的性腺毒性，因此当化疗与放疗联合应用时，其作用有限。
分次化疗和放疗
分次化疗和放疗的剂量可以降低性腺毒性和性腺损伤，应尽可能尝试。
妇女和女童生育力保持的实验选择
卵巢组织冷冻和自体移植
卵巢组织冷冻仍然被认为是保存女性生育力的一种实验方法。它涉及手术切除的卵巢皮质组织的冷冻保存，以便以后用于自体移植或体外卵母细胞成熟【Cancer Metastasis Rev. 2015;34(4):807–822】。此外，可直接从提取的卵巢组织中获取未成熟卵母细胞，用于IVM和玻璃化冷冻【Hum Reprod. 2014;29(2):276–278；Hum Reprod. 2016;31(4):750–762；Reprod Biomed Online. 2017;34(6): 575–582】。在开始癌症治疗之前，至少通过腹腔镜检查或剖腹探查切除了一个卵巢的一半。将提取的卵巢组织在特殊条件下于24小时内运送至中央冷冻库，由经验丰富的受精团队进行处理【Lancet Oncol. 2014;15(10):1129–1136】。卵巢组织冷冻通过慢速冷冻进行【Lancet Oncol. 2014;15(10):1049–1050】；然而，玻璃化方案已经在许多研究试验中尝试过，结果很有希望【Arch Gynecol Obstet. 2015;291(2):419–426】。
癌症康复后，当需要妊娠时，可将冷冻卵巢组织解冻并移植回同一患者(自体移植)，通常移植到剩余卵巢或卵巢窝。在因既往照射导致重度盆腔粘连或盆腔血管系统不良的情况下，可将冻融的卵巢组织自体异位移植到其他部位，如腹壁或前臂皮下间隙。卵巢组织冷冻和自体移植成功后，卵巢功能可在术后2至9个月恢复，并可能持续数年。自体原位移植后，可能会自然妊娠，或者接受原位或异位移植的患者可以接受卵巢刺激、卵母细胞回收和IVF。尽管仍需要进行国际登记，但在卵巢组织缓慢冷冻和自体原位移植后，全世界至少有120例健康婴儿出生，流产或先天性异常的风险没有增加。在这种情况下，每次移植的活产率粗略估计为25%。卵巢组织玻璃化冷冻和异位自体移植导致报告的活产很少【Lancet. 2014;384(9950):1311–1319；J Assist Reprod Genet. 2017;34(6): 709–722；J Assist Reprod Genet. 2016;33(12):1595–1603；Hum Reprod. 2016;31(9): 2031–2041；Reprod Biomed Online. 2018;36(2):188–196】。
卵巢组织冷冻后自体移植可能是青春期前女孩唯一合适的生育力保存选择，尽管在青春期前卵巢组织冷冻的妇女中很少有婴儿出生【Hum Reprod. 2015;30(9):2107–2109】。与既定的女性生育力保存选择(胚胎和卵子冷冻)相比，卵巢组织冷冻和自体移植不需要预先的卵巢刺激，因此不会延迟癌症治疗。此外，该方案还可在数年内恢复内分泌和生殖卵巢功能。
单卵双生姐妹之间新鲜和冻融卵巢组织的移植已经成功，导致健康的活产【Mol Hum Reprod. 2012;18(2):59–67】。已经在人和几种动物物种中研究了通过缓慢冷冻或玻璃化进行全卵巢冷冻保存。然而，与全卵巢冷冻保存和自体移植相关的主要挑战是由于相关冷冻损伤和移植后血管并发症和缺血造成的非常高的卵泡损失。
尽管前景看好，但在癌症患者中使用冷冻-解冻卵巢组织自体移植来保存生育力存在一个重大且严重的问题，即卵巢组织可能被恶性细胞污染，或者在卵巢癌或可能转移至卵巢的恶性肿瘤中存在轻微残留疾病。根据多项评估恶性细胞再导入风险的研究、系统综述和荟萃分析，对于患有任何类型卵巢癌或白血病(高风险)的女性，绝对禁止自体移植冻融卵巢组织。对于患有霍奇金淋巴瘤、乳腺、骨和结缔组织恶性肿瘤(轻度风险)或患有非霍奇金淋巴瘤和胃肠癌(中度风险)的妇女，这可能是一种选择【Fertil Steril. 2013;99(6):1514–1522】。为了评估恶性细胞再次引入的风险，可在自体移植前对切除的组织进行多项检测，包括组织学检查、体外培养、免疫组织化学、聚合酶链式反应、多色流式细胞术， 以及将卵巢组织长期异种移植到免疫缺陷小鼠中【Leuk Lymphoma. 2016;57(3):700–707；J Assist Reprod Genet. 2014;31(8):1003–1012；Reprod Biol Endocrinol. 2016;14(1):79】。最近报告了一名白血病存活者在自体移植冷冻保存的卵巢组织后首次分娩，在再次移植前评估了白血病细胞污染【Fertil Steril. 2018;109(1):48–53】。尽管显著，但尚不清楚所有白血病患者的污染风险是否相同；相反，它似乎是病例依赖性的，因此应谨慎地将结果外推至癌性治疗。
卵母细胞的体外受精（IVF）
考虑到由于卵巢组织被恶性细胞污染的高风险或由于存在极小的残留疾病，在某些患者中绝对禁止自体移植冻融卵巢组织，恢复生育力的最安全方法可能是卵母细胞IVM和人工卵巢技术。
在体外，通过常规超声引导经阴道方法，可直接从提取的卵巢组织和未刺激的卵巢中获取未成熟卵母细胞。将回收的未成熟卵母细胞在体外培养24至48小时，使其成熟为中期II期卵母细胞，可用于IVF或玻璃化冷冻【Fertil Steril. 2013;99(5):1173–1181；Expert Rev Hematol. 2017;10(11): 951–960】。尽管IVM在技术上具有挑战性，但对所有患者(包括青春期前的女孩)而言都是可行的。最近，卵母细胞IVM的成功率有所提高，206-209，一些新的报告显示了与传统IVF相当的结果【Facts Views Vis Obgyn. 2014;6(2):77–80；Clin Exp Reprod Med. 2014;41(2):41–46】。
人工卵巢
卵巢生物假体或人工卵巢是一种新的实验技术，旨在通过离体多步骤策略(包括卵巢组织、卵泡和卵母细胞的连续体外培养)产生可用于IVF的成熟卵母细胞【Future Oncol. 2016;12(20):2323–2332；Reprod Biomed Online. 2016;33(3):333–334】。虽然仅在小鼠中成功，但仍在进行研究，以改进人工卵巢方法和结果，并帮助建立该技术以转化为临床照护(图2) 【Fertil Steril. 2013;99(6):1523–1533】。
图2 人工人类卵巢:
概念(蓝色方框)和应用(白色方框)
Expert Rev Hematol. 2017;10[11]:951–960
卵巢组织培养(包封的体外卵泡生长)涉及新鲜或冷冻-解冻的人卵巢皮质组织块的体外培养，培养时间为6-10天，以激活组织内原始卵泡的生长，从而达到腔前阶段。然后从培养的卵巢组织中酶促和/或机械分离腔前卵泡，并在由藻酸盐、基质凝胶、纤维蛋白， 或其他生物材料。3D体外卵泡培养支持腔前卵泡生长至早期窦阶段【Biomaterials. 2011;32(10):2524–2531；Annu Rev Biomed Eng. 2014;16:29–52】。这些体外生长的早期窦卵泡随后从周围3D微环境中以酶和/或机械方式释放，并被穿刺以释放封闭的卵母细胞【Fertil Steril. 2010;93(8):2633–2639】。最后，释放的未成熟卵母细胞在体外培养24-48小时以成熟为中期II期卵母细胞，准备进行IVF或玻璃化。
人工卵巢的其他应用包括
体外成熟卵母细胞的IVF和/或玻璃化
在3D可生物降解微环境中再次移植体外生长的卵泡，在异种移植小鼠模型中可能成功，【Fertil Steril. 2014;101(4):1149–1156；J Assist Reprod Genet. 2015;32(4):597–606；Hum Reprod. 2015;30(7):1589–1598】；
在POF患者中再次移植体外活化的卵巢组织，报告活产(见图2)【Hum Reprod. 2015;30(3):608–615；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4405–4412】。
在女性生育力保存和恢复领域具有潜在应用前景的其他新兴技术包括组织工程【Adv Funct Mater. 2017;27(3)】和3D打印器官【Nat Commun. 2017;8:15261】。3D打印生物假体卵巢是一种新型实验技术，其中分离的卵泡嵌入3D打印微孔水凝胶支架中，以支持体内移植后的卵泡生长。在手术灭菌的小鼠中移植生物假体卵巢后，卵巢功能完全恢复。在自然交配后，具有3D打印卵巢的小鼠产生了健康的幼鼠【Nat Commun. 2017;8:15261】。这些发现为创建3D打印人工人类卵巢以恢复癌症患者的生育能力打开了新的视野。
干细胞
由于过去几十年干细胞研究的最新进展，许多研究探讨了其在女性生殖内分泌学和不孕症领域的潜在应用。卵巢(卵原)干细胞的最近发现和诱导多能干细胞的产生揭示了维持卵泡和卵母细胞生产的新机会，卵泡和卵母细胞的生产通常在出生后立即停止。基于干细胞的治疗可能会治疗导致不孕的各种疾病，包括侵袭性性腺毒性化疗和放疗后的卵巢早衰【Nature. 2004;428(6979):145–150；Repro-duction. 2017;154(1):R23–R35；Mol Cell Endocrinol. 2017;445:74–84；Maturitas. 2015;82(3):278–281；Cell Stem Cell. 2014;15(1):4–6】。尽管前景广阔，但要将干细胞科学转化为常规临床实践仍有很长的路要走。
新辅助细胞保护药物治疗
制定缓解策略以减少化疗和放疗诱导的性腺毒性是生育力保护研究中采用的另一种方法。最近，已尝试了几种策略来降低动物模型中特异性化疗药物的性腺毒性效应，结果令人鼓舞。此类策略的示例包括使用纳米封装的三氧化二砷【PLoS One. 2013;8(3):e58491】、 被伊马替尼灭活的c-Abl-TAp63途径【Nat Med. 2009;15(10):1179–1185；Cell Death Differ. 2013;20(8):987–997】、以及使用GnRH类似物曲普瑞林。S1P【Nat Med. 2000;6(10):1109–1114】、 AS101【Radiat Res. 1993;136(2):197–204】，和FTY720【Fertil Steril. 2011;95(4):1440–1445.e1–7.】治疗也被研究为减少放射治疗诱导的性腺毒性的方法。
男性癌症患者的生育力丧失、保存和恢复
年轻男性患者的癌症流行病学
根据英国的统计数据(2013-2015年)，青春期前男孩(0-14岁)最常见的癌症是白血病(31%)、中枢神经系统癌症(26%)和淋巴瘤(13%)。AYA男性(15-24岁)最常见的癌症为生殖细胞肿瘤(27%)、淋巴瘤(22%)、CNS癌症(13%)和白血病(10%)。成年男性(25-49岁)中最常见的癌症为睾丸癌(14%)、黑色素瘤(11%)、CNS (10%)、肠癌(10%)和头颈癌(8%)。在男性生殖期发生的可能需要进行侵袭性性腺毒性化疗和放疗的最常见癌症是睾丸癌、生殖细胞瘤、白血病、淋巴瘤和CNS肿瘤 (见表1)【Cancer Research UK (website). Cancer incidence by age】。?
年轻男性患者的性腺毒性和生育力丧失风险
在接受癌症治疗的年轻男性患者中，当睾丸暴露于烷化剂化疗(如苯丁酸氮芥、氮芥和环磷酰胺)或骨盆和腹部电离放射治疗或颅骨或全身照射时，通常会发生性腺毒性、无精子症和随后的生育力丧失。性腺毒性程度主要取决于癌症的类型、剂量和治疗剂量，以及患者的年龄和癌症的类型和分期。在男性中，癌症治疗已根据其性腺毒性、无精子症和随后生育力丧失的风险进行分类【The Oncofertility Consortium. Fertility Preservation for Men Diagnosed with Cancer: Information for Providers.；Fertil Steril. 2016;105(2):267–273】(见表2)。
年轻男性患者的生育力保持和恢复方案
与女性癌症患者一样，当性腺毒性的估计风险大于50%时，应在癌症治疗前向年轻男性患者(< 40岁)提供生育力保护策略。为了保持年轻男性和男孩的生育率与癌症，一些既定的，有争议的，实验性的选择可以提供。既定的选择是精子冷冻。有争议的选择包括使用GnRH类似物和激素抑制、性腺屏蔽以及分次化疗和放疗。实验方案包括睾丸组织冷冻、干细胞、新辅助细胞保护药物治疗和其他【Lancet. 2014;384(9950):1295–1301；Fertil Steril. 2016;105(2):247–248；Fertil Steril. 2016;105(2):256–266】(见表3和图1)。?
男性和男童保留生育能力的既定方案
精子冷冻
精子冷冻是男性生育力冷冻保存的第一种也是唯一确立的方法；自20世纪50年代以来，精子冷冻一直被认为是金标准选择【Nature. 1953;172(4382):767–768；Fertil Steril. 1963;14:49–64】。它涉及精子回收和通过缓慢冷冻或玻璃化冷冻精子；由于解冻后存活率更高，现在首选后一种方法【J Clin Med. 2017;6(9)】。最近，已尝试对人精子进行无冷冻保护剂的玻璃化冷冻，并导致健康的活产【Andrology. 2017;5(6):1055–1063】。在正常条件下，通过手淫从成年和青少年男性获得精子样本。但是，在射精障碍的情况下，可以使用振动或电刺激来获得精子。在逆行射精患者中，可从尿液中分离出精子。当诊断为梗阻性或非梗阻性无精子症时，可进行睾丸精子抽吸或提取以获得精子【Transl Androl Urol. 2017;6(4):730–744】。临床实践中，冷冻精子和新鲜精子的活产率相当，且有报道称，冷冻精子可储存20年以上，无副作用。储存精液21年的IVF【Hum Reprod. 2004;19(6):1448–1449】、储存精液28年的子宫内授精【Fertil Steril. 2005;84(4):1017】、储存精液40年的卵胞浆内单精子显微注射【J Assist Reprod Genet. 2013;30(6):743–744】均有健康活产的报告。
在男性和男孩中保留生育能力的有争议的选择
GnRH类似物与激素抑制
在小鼠和大鼠模型中，已显示在雄性化疗前和化疗期间使用GnRH类似物具有性腺保护作用，但在人类和非人灵长类动物中似乎没有相同的作用。在大多数情况下，GnRH类似物不能保护睾丸免受放疗诱导的性腺毒性。使用雄激素和抗雄激素抑制睾丸的其他激素方法在成年男性中尚未显示出有希望的性腺保护作用。由于这些原因，ASCO不建议使用GnRH类似物和其他激素抑制方法来保持男性生育力。
性腺屏蔽
骨盆照射期间应常规使用性腺屏蔽，以提供一些睾丸保护，尤其是在年轻患者中。然而，性腺屏蔽不能保护睾丸免受化疗诱导的性腺毒性，因此当化疗与放射联合使用时作用有限。
分次放化疗
与患有癌症的妇女和女孩一样，化疗和放疗剂量的分级可降低性腺毒性和性腺损伤，应尽可能尝试。
男性和男孩生育力保持的实验选择
睾丸组织冷冻
睾丸组织冷冻是一种实验性选择，可在无法产生精子时提供，如在青春期前男孩或无精子症成人中。在这种技术中，精原干细胞，无论是在睾丸组织内还是作为细胞悬液，都通过缓慢冷冻或玻璃化进行冷冻，并储存起来以备将来自体移植、体外培养或体外精子发生之用【Hum Reprod Update. 2016;22(6):744–761】。与卵巢组织一样，冷冻-解冻睾丸组织的自体移植可能会有将恶性细胞重新引入患者体内的风险，尤其是对于患有睾丸癌或转移至睾丸的恶性肿瘤(如白血病)的患者。迄今为止，睾丸组织冷冻和精原干细胞自体移植、异种移植、体外培养和体外精子发生已被证明在小鼠中比在其他动物物种和人类中更有前景【Hum Reprod Update. 2016;22(6):744–76；Reprod Biomed Online. 2017;35(2):180–188；Hum Reprod. 2015;30(11):2463–2675；Methods. 2016;99:120–127】。
干细胞
最近精原干细胞的发现和诱导性多能干细胞的产生为侵袭性性腺毒性化疗和放疗后精子发生的恢复和维持打开了新的视野【Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017;24(6):424–431；Stem Cell Res. 2017;21:171–177；Regen Med. 2016;11(8):831–847；Nat Rev Drug Discov. 2015;14(10):681–692】。尽管前景广阔，但要实现干细胞研究在生育力保护临床实践中的承诺，仍需做大量工作。
新辅助细胞保护药物治疗
尽管开发新辅助细胞保护性药物治疗策略以降低化疗和放疗诱导的性腺毒性是生育力保护研究中的一个重要兴趣话题，但很少有研究检查这些策略在男性中的使用情况。在啮齿动物中观察到免疫调节药物AS101和肉碱部分成功【Hum Reprod. 2009;24(6):1322–1329】。
其他实验方案
近年来，在男性生育力保持和恢复领域出现了一些具有潜在应用价值的研究技术。这些技术的例子包括睾丸组织培养、体外精子发生和基因治疗【Biol Reprod. 2017;96(3):720–732；Ann Biomed Eng. 2017;45(7):1770–1781；J Assist Reprod Genet. 2016;33(4):519–528；Stem Cell Reports. 2015;5(1):75–82；Science. 2015;348(6230):36–38；Science. 2015; 348(6241):1325；Trends Mol Med. 2015;21(8):473–481；Nature. 2015;519(7544):410–411】。
青年男女癌症患者的决策策略
为了向年轻的癌症患者提供生育力保持和恢复策略，治疗中心应配备适当的设备，并配备一支由肿瘤科医生、妇科医生、男科医生、生殖生物学专家、移植外科医生和研究科学家组成的高技能团队。强烈鼓励将患者从肿瘤诊所、小型医疗中心或综合医院转诊至高度专业化的生殖中心，以保证高标准的护理【Reproduction. 2015;150(3): S1–S10】。
对于年轻的癌症患者，建议在诊断后立即开始生育咨询。如果患者年龄小于40岁，有合理的存活机会，健康状况良好，且具有满意的生殖功能，则癌症治疗计划应由生殖团队审查，并应评估性腺毒性和随后生育力丧失的风险。如果风险大于50%，且患者希望将来有孩子，则应在化疗和放疗之前和期间采取生育力保护策略。在患者完成癌症治疗并进入生存领域后，应对内分泌和生殖功能进行新的评估。如果确定患者患有癌症治疗诱导的生育力丧失，可使用冷冻配子、性腺组织或干细胞恢复生育力。从临床角度看，生育力保留和恢复策略应根据每个患者的情况和愿望进行定制，可能涉及已确立的、有争议的和实验性选项的组合(如果是儿童，则在获得患者或法定监护人的知情同意后)【J Adolesc Young Adult Oncol. 2017;6(2):213–222；Future Oncol. 2016;12(20):2313–2321】。如表4和5所示，在可行且无禁忌的情况下，可在癌症治疗之前、期间和之后尝试根据患者性别和年龄制定的合理策略。
表4 女性癌症患者合理的
生育力保持和恢复策略
GnRH，促性腺激素释放激素；ICSI，卵胞浆内单精子注射；IVF,体外受精；IVM，体外成熟。
表5 男性癌症患者合理的
生育力保持和恢复策略
GnRH，促性腺激素释放激素；ICSI，卵胞浆内单精子注射；IVF,体外受精；IUI，子宫内授精。
如果保留生育能力的方案被拒绝、被禁止或不可用，则可在可能的情况下提供收养和第三方生殖(配子捐赠和代孕)作为替代方案【J Glob Oncl. 2018;(4):1–7；J Glob Oncol. 2018;(4):1–16】。如果第三方生殖服务不可用或在法律上不允许，患者可考虑出国旅行以寻求这些方案。这种日益增长的现象被媒体称为跨境生殖保健或生育旅游【J Glob Oncol. 2018;(4):1–11；J Assist Reprod Genet. 2018;35(7):1277–1288；Fertil Steril. 2016;106(7):1627–1633；Hum Reprod Update. 2015;21(4):411–426】。
三、生育力保护面临的挑战
禁止生育支持的因素
仅约三分之一的AYA癌症幸存者追求保留生育能力。获得生育能力支持的障碍包括患者和提供者相关因素。女性性别、年龄、民族、关系状况和当前的父母身份、宗教信仰、经济问题、自我感觉缺乏时间和情绪困扰，以及功能状态、恶性肿瘤类型和诊断时的预后， 是提供和参与充分的生殖健康咨询的重要贡献者【J Women’s Health (Larchmt). 2015;24(12): 1030–1037】。一些癌症患者不愿与其医疗保健团队就生殖健康展开对话，因为他们认为这一主题应首先由医务人员介绍【J Women’s Health (Larchmt). 2017;26(8):886–891】。此外，许多做出生育力保留决定的患者正处于应对癌症诊断的早期阶段，除了评估生育力保留的财务和伦理意义外，还会考虑到个人死亡率、癌症复发和与癌症治疗相关的合并症等问题。
尽管80%以上的癌症医务人员认为生殖健康对癌症患者很重要，但70%以上的医务人员认为没有准备好正式评估和解决这些问题。医务人员的年龄、执业环境、对培训、时间和资源不足的看法，以及对患者讨论生殖健康的愿望和舒适度的个人看法，也影响到生殖是否包括在全面的癌症护理中【J Women’s Health (Larchmt). 2017;26(8):886–891】。在护理儿童和青少年癌症患者的医务人员中，与性行为不成熟的患者及其父母讨论生殖健康所引起的不适会影响到生殖健康得到解决的程度。特别是，医务人员对患者在与其未来生育能力有关的问题上的决策能力表示关切【Clin J Oncol Nurs. 2016;20(6): E162–E167.】。
男性和女性癌症患者都将生育视为其心理和社会福祉的高度优先要素。尽管越来越多的癌症患者在治疗前获得了关于生育力保留的信息，但生育力保留方案未得到充分利用，部分原因是在初始咨询后转诊给生殖专家的人数不足【Psycho Oncol. 2017;26(1):4–14.】。接受生殖专家评估的患者更有可能在开始治疗前报告对生育力保留方案有更好的理解，无论他们今后是否寻求这些方案。323因此，生育力保留咨询的有效实施需要复杂程度的沟通和协调，以及治疗癌症的人员(肿瘤学家、外科医生、放射科医生)以及生育力专家和科学家之间的共同责任感【J Adolesc Young Adult Oncol. 2017;6(1):31–44】。
特殊患者人群
对少数民族、文化少数群体和性少数群体而言，生殖健康与癌症诊断和治疗之间的关系是多方面的。生殖咨询的提供因种族而异。关于疾病、精神和死亡率的文化特定信念、对医疗系统的信任和医疗决策、性行为、自我认同和自主性，以及生活质量影响癌症患者对生殖健康在其整体福祉中所扮演角色的观点【Int J Behav Med. 2015;22(6):709–716；Support Care Cancer. 2016;24(12):4861–4870】。此外，患者的宗教和文化信仰，特别是关于配子收集和储存、受精、生殖和代孕的宗教和文化信仰，指导他们在不同的生育力保持方案中进行选择。因此，文化上胜任的生育力护理很重要，因为它可以改善患者与提供方的沟通，减少决策遗憾，并改善健康相关的生活质量。
在癌症治疗之前、期间和之后，少数群体在亲密关系、生育力和为人父母方面遇到了明显的挑战。一方面，患有癌症的女同性恋者、男同性恋者、双性恋者、跨性别者或酷儿/ queer (LGBTQ)群体成员与异性恋者在关系、生育力和身体形象方面经历了相似的担忧。另一方面，LGBTQ癌症患者也独特地表达了对“选择的家庭/ chosen family”的信念，这是一个建立在爱和亲属关系基础上的家庭，不一定是血缘或生物关系；与异性恋癌症患者相比，他们对诸如收养、配子捐赠和代孕等替代性养育选择更为开放，并报告说生育对他们关系的影响较小。因为许多医务人员可能没有适当地解决亲密关系、关系和家庭建设的这些独特方面，几乎三分之一的男女同性恋、双性恋、跨性别者和跨性别癌症患者报告在癌症治疗前对生殖健康的咨询不令人满意【J Cancer Surviv. 2016;10(5):943】。
关于生育和家庭建设的决定对患有癌症的孕妇来说也是一个挑战，她们约占所有孕妇人口的0.1%【BJOG. 2012;119(13):1572–1582】。虽然很罕见，但在妊娠期间诊断出的常见癌症包括乳腺癌(最常见)和宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、恶性黑色素瘤、白血病以及甲状腺和结肠直肠癌【Obstet Gynecol Clin North Am. 2018;45(2):187–200】。患有癌症的孕妇可能难以区分癌症和妊娠相关症状，不愿接受某些影像检查或其他诊断程序，并担心在特定情况下可能会遗漏临床上不明确的癌症因此，她们的妊娠终止风险更高。由于妊娠期间癌症的复杂性，已制定了妊娠期间癌症妇女产前护理指南【Lancet. 2012;379(9815):570–579】。需要手术、放疗或化疗的治疗需要由肿瘤学家、产科医生、新生儿专家、心脏病专家、药理专家、外科医生、放射肿瘤专家、伦理专家和精神健康提供者组成的多学科团队进行密切监测。据报告，癌症孕妇的活产率高达86%，而早产、小于胎龄出生体重和新生儿重症监护病房入院率分别为48%、21%和41%。母体年龄、癌症类型、疾病程度(全身与局部)以及化疗药物类型(如铂类、紫杉烷类)是癌症孕妇某些不良产科和新生儿结局的风险因素。因此，改变化疗的给药标准(例如，在妊娠头三个月之后且不晚于妊娠第35周)已经实施，以分别降低先天性畸形和骨髓抑制的风险【Medicine (Baltimore). 2016;95(38):e4899】。癌症治疗手术之前的适当时机和围手术期护理已经降低了患有癌症的妇女早产的风险。然而，作为癌症治疗的一部分而接受放射治疗的妇女经历流产、早产、异常胎盘植入的风险的剂量依赖性增加， 在随后的妊娠中，胎儿位置不正和胎儿出生体重低【Fertil Steril. 2015;103(2):455–461】。同时妊娠和癌症治疗对癌症复发和总体产妇健康的最终长期影响仍未知【Obstet Gynecol Surv. 2015;70(12): 765–772】。值得注意的是，妊娠期间患有癌症的母亲的孩子的生长、心脏功能、神经心理能力和总体健康状况与对照组相当【N Engl J Med. 2015;373(19):1824–1834】。
财务和道德考虑
约50%的癌症幸存者在诊断后1年经历财务困难【Cancer. 2015;121(8): 1257–1264】。事实上，癌症患者在诊断后5年内申请破产的可能性是正常人的2.6倍以上，与匹配对照相比，21至44岁的患者承担的风险最大【J Clin Oncol. 2016;34(9):980–986】。“财务毒性”包括癌症患者在整个诊断、治疗和随访过程中遇到的所有财务问题。经济毒性对年轻的癌症患者来说尤其沉重，并且在个人选择是否追求生育力保持方面发挥着重要作用。生育力保持的自付费用见图3。即使在美国，许多医疗保险计划不覆盖与保留生育能力相关的费用，只有两个州强制要求覆盖与医源性不孕相关的费用。此外，一些保险计划选择性地承保卵巢刺激费用，但不承保卵子/胚胎储存费用。因此，对许多育龄癌症患者而言，保留生育能力可能是一个站不住脚的选择【J Natl Cancer Inst. 2017;109(5)】。事实上，超过20%的癌症患者将费用列为不寻求保留生育能力的主要原因【J Women’s Health (Larchmt). 2015;24(12): 1030–1037】。经济困难程度的差异导致癌症治疗后与医疗保健相关的生活质量下降，尤其是在某些少数民族中。因此，患者理财知识和导航项目正在朝着减轻保留生育能力的经济负担迈出步伐【J Oncol Pract. 2018;14(2):e122–e129】。图3 保留生育能力相对于第三方生殖的费用潜在费用因地区、机构和保险状态而异。生育力保存费用不包括生殖组织的年度保管费(约250美元/年)或体外受精(IVF大约12000美元)。
Oncofertility Consortium
在癌症治疗之前提供充分的生殖健康咨询与及时实施癌症治疗在癌症诊断时通常不一致，这引出了复杂的伦理问题。具体的伦理问题包括【J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39(1): 56–61】:
尽管癌症治疗可能延迟开始，但仍有目的地披露生育力保留方案；
持续的患者保密和隐私意识；
获得儿童和青少年患者生育力保存的同意和同意；
保留组织(包括后人类生殖)未来使用、处置和捐赠的权利分配；
植入前遗传学诊断在未来生殖中的应用:
在患者和相关伙伴之间提供与生育力保存相关的费用；
对癌症幸存者后续后代生活质量的潜在影响；
在讨论预后不良患者的未来生育力时避免错误的希望。
在青春期前的癌症患者中，关于生殖健康的对话，包括当前的避孕、性行为和未来的生育力，以及从男孩获得精液和从女孩获得卵巢组织的后勤工作， 在很大程度上是由父母和医务人员对儿童性成熟的信念所决定的【J Law Med Ethics. 2013;41(3):711–719】。年轻时接受过生育力保护咨询的成年癌症幸存者可能不同意他们的父母在癌症诊断时所做的决定。许多癌症幸存者承受着社会和情感上的压力，不得不使用先前储存的性腺组织或配子来实现遗传性父母身份，特别是在社会构建的女性、男性和父母身份理想的背景下【J Clin Oncol. 2013;31(6):665–667】。此外，生物伦理、法律， 对于考虑实验性生育力保存选择的年轻癌症患者和考虑将生殖组织同种异体移植或同种移植或妊娠代孕作为实现父母身份的方式的癌症幸存者，监管问题尤其相关。因此，许多机构已经实施了工作组，以帮助引导个体癌症患者在其癌症诊断、治疗和随访的整个过程中所面临的伦理问题。
应对挑战的方法
提供个性化的风险评估
获得癌症或特定癌症治疗引起的不育风险相关信息对于做出接受生育保护治疗的知情决定至关重要。对于女性尤其如此，因为现有的生育力保存技术成本高昂，需要数天或数周才能完成。几项队列研究显示，癌症治疗后，女性和男性的生育能力下降；在斯堪的纳维亚队列研究和儿童癌症幸存者研究中，发现有孩子的概率降低了一半。然而，仍缺乏前瞻性研究或研究规模不够，且由于评估治疗后生育状态所需的时间，在该患者群体中难以实施随机对照试验。由于患者年龄、肿瘤分期和治疗的异质性，样本量尤其难以克服。前瞻性或观察性研究必须持续数年或数十年，以评估特定癌症类型或癌症治疗是否会过早降低卵巢储备和生育能力。患者选择也可能有偏见，因为参与这些研究的患者对生育力高度感兴趣。尽管存在这些挑战，但已努力确定癌症患者不育风险的个体预测因素，其中最重要的是女性的年龄以及男性和女性的癌症治疗类型。卵巢储备或精子生成的预处理评估是评估不育风险的重要第一步，因为癌症患者的生殖功能可能已经受损。癌症治疗后，卵巢或睾丸功能的恢复可能在放疗或化疗后几个月至几年内发生。在男性中，应重复进行精液分析，以评估精子生成的恢复情况。由于睾丸的干细胞重新开始精子发生，精子生成可能会在治疗后延迟数年。尽管大多数研究使用闭经作为女性生育力丧失的替代标志物，但并不准确；事实上，正常月经的恢复并不总是生育的信号。需要新的、更准确的卵巢功能标志物来指导患者了解癌症治疗前后的不孕风险和生育状况。
临床护理的实践管理、知识和获取障碍
肿瘤生殖/ Oncofertility是一个连接生殖科学和肿瘤学的领域，致力于保护诊断为癌症的患者的生殖功能。实现这一目标需要参与癌症和不育症治疗的专家密切合作，他们的优先事项往往相互竞争。与患者讨论癌症及其治疗对生育力可能带来的风险以及保留生育力的方案必然很复杂，这不仅是因为有多个视角在发挥作用，还因为时机至关重要，尤其是对患有侵袭性癌症的患者而言。对于患有癌症的儿童而言，这一任务尤其困难，需要执业医师在确定迫切需要进行性腺毒性治疗后，立即评估长期不育风险并提供适当的生育力保存技术。对最年轻患者的生育力保存选择(未成熟配子回收和冷冻保存)仍主要是实验性的，该程序的可用性仅限于少数中心。事实上，该领域的主要威胁之一是需要许多学科的专业协会在其临床环境中拥抱生育——肿瘤学、泌尿学、相关卫生专业人员和生殖内分泌学(成人和儿童)都需要参与进来。
尽管全球越来越认识到对肿瘤学和生殖内分泌学之间的生育力和协作的需要，并且世界各地的一些科学协会建立了癌症患者生育力保存指南【N Engl J Med. 2009;360(25):2680; author reply 2682–2683；Fertil Steril. 2013;100(5):1224–1231】，但在获取知识、程序本身和支持方面仍然存在差距。为了更全面地解决癌症治疗后的医源性不孕问题，有必要与各个癌症治疗中心、生殖内分泌学和不孕治疗实践以及不孕治疗诊所共享有关不孕不育的信息。应定期向这些利益相关方发送现场更新。社交媒体和传统媒体必须参与进来。跨平台资源应广泛分布并在线提供。必须广泛宣传将从业者和患者与产科护理联系起来的移动应用程序。
纳入心理支持对开放式临床护理模式至关重要
生育决策过程中的心理支持至关重要，尤其是对面临非常特殊挑战的儿科肿瘤患者【J Psychosoc Oncol. 2012;30(3):331–346】。他们(或他们的父母)可能会被癌症诊断淹没，专注于癌症存活所需的东西，而不是讨论未来可能的不孕不育。即使患者决定进行生育力保存，他们也更可能选择快速“一站式”策略，如卵巢组织冷冻保存，这不会延迟癌症治疗的开始，也不需要患者积极参与生育力保存治疗，如胚胎或卵母细胞冷冻保存所必需的。这引起了一些担忧，因为在许多情况下，患者可能会选择接受实验性但更快的手术，而既定但较慢的手术可能至少同样有效，且侵入性肯定更低。重要的是，医疗机构应了解专业生殖支持人员和模型的价值，这些人员和模型可对心理专家进行生殖导航和咨询方面的培训，心理专家可在单个中心或中心间为患者提供心理和决策支持。将这种能力建设成为生殖保健的一项重要战略，可以在宏观(地区或国家)层面实施。
可及性和负担能力
保留生育能力的成本远远超出了大多数人的承受能力；在美国，ART冷冻卵母细胞的平均前期费用为9200美元，加上每年约300美元的储存费用以及解冻、受精和植入冷冻卵的4400美元【Fertil Steril. 2015;103(6):1551–1556 e1–4】。尽管欧洲、亚洲和北美的保险、报销和具体费用问题各不相同，但过去35年来在世界各地广泛使用的ART未得到充分利用的主要原因是癌症治疗内外的手术和药物费用。在世界上的许多地方，包括在全球北部的国家(如美国)，不孕症的治疗经常不在医疗保险的承保范围内。在全球欠发达地区，由于缺乏资源并且需要将拯救生命的基本医疗保健置于优先地位，不孕症的治疗通常被视为奢侈品。在葡萄牙，已经做出了相当大的努力来改善对ART的财政支持计划，今天，公共ART中心为男性和女性提供生育保护， 69%的药物费用由社会保障覆盖【Revista Portuguesa De Oncologia. 2016;2(N1):5–24】。正在对癌症治疗费用进行国别评估，这将有助于深入了解未来降低癌症患者治疗费用的方法。拥有遗传子女的能力对世界各地的许多妇女和男子都很重要【Cancer Treat Res. 2010;156:237–248】，世界卫生组织认为不孕不育是一个全球性的健康问题【World Health Organization. Sexual and Reproductive Health: infer-tility is a global health issue (website). 2019】。遗传父母身份的重要性和公共卫生观点对于在资源有限的环境中追求保持生育力的论点是很重要的。归根结底，成本和优先级是相互关联的，应该同等对待。
公众意识
尽管在过去的十年里，公众对生育力的认识有了显著的提高，但对于在癌症环境中保持生育力的重要性，总体上仍然缺乏知识和理解。媒体是传播健康相关新闻的有力工具，在教育公众了解生殖方面发挥了重要作用。然而，在不太可能通过新闻媒体接触到的个人、受教育程度较低的人、卫生知识水平较低的人和社会经济背景较低的人当中，对这一问题的认识仍然很低。公众意识是为特定事业创造公众支持的第一步。没有广泛的公众支持，一场运动很难获得动力并产生真正的变化。阻碍癌症治疗获得更多公众支持的障碍之一是，人们认为ART是一种非医疗必需的择期手术。然而，一些专业医疗组织将不孕症归类为一种疾病，有大量证据表明不孕症及其治疗对身体、心理、社会和经济的影响。纠正这种错误认识，并说明除了保留生育能力之外，癌症患者获得生育能力的健康益处，是该领域的一个主要焦点。
区分癌症生殖、不育和社会卵子冷冻
尽管癌症生殖涉及与不孕症治疗相同的ART程序，但癌症生殖特别关注未来生育能力受到癌症或其治疗威胁的年轻癌症患者的需求。认识癌症生殖患者与传统不孕症患者之间的差异很重要。与寻求癌症生殖治疗的患者不同，癌性不孕患者预期会出现医源性不孕，这与他们挽救生命的癌症治疗直接相关。不幸的是，这两个类别经常被合并在一起，导致类似的情况，即作为癌症生殖治疗的一种形式，将癌症生殖治疗从保险承保范围中排除【J Law Med Ethics. 2010;38(4):832–839】。将癌症生殖治疗明确归类为癌症治疗计划的一部分，将有助于确定癌症生殖治疗和不孕治疗之间的差异，并改善获得ART治疗的机会和保险承保范围，特别是在癌症生殖情况下【J Clin Oncol. 2010;28(8):1284–1286】。
公众中的许多人也很难区分使用ART来维持癌症患者的生育能力与使用ART来维持生育能力以避免与年龄相关的不孕——这就是所谓的社会卵子冷冻【Hum Fertil (Camb). 2014;17(3):170–179】。在过去几年里，希望推迟生育的妇女进行社会卵子冷冻受到了新闻媒体的大量关注【AJOB Empir Bioeth. 2018;9(3):181–193】。鉴于公众的健康和科学素养水平较低， 人们可能不能立即理解癌症患者相对于关注与年龄相关的不孕的健康妇女的生育力保持的不同原因，特别是因为在每个设置中使用相同的技术。随着社会对卵子冷冻需求的增加，人们担心所有患者(包括不孕患者)的生育力保存成本会增加。必须做更多的工作，以便用通俗的语言更清楚地说明ART在受孕环境中的使用(例如，用于不育)与社会卵子冷冻之间的差异。
四、总结和后续步骤
癌症生殖/ Oncofertility位于学科的支点，需要医学专业——肿瘤学、泌尿学和生殖内分泌学——相互融合，并与将成为未来突破的新兴技术相融合。癌症导致的生殖功能丧失对内分泌健康、生育力和心理社会福祉产生深远影响，关注这一快速发展的领域对于确保癌症幸存者的高生活质量至关重要。
全文约25000字
陈康 2022.07
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