胃复春联合复方尿囊素、多维片对萎缩性胃炎伴肠化生逆转治疗

　　胃复春联合复方尿囊素、多维片对萎缩性胃炎伴肠上皮化生逆转治疗的效果评估

　　唐燕锋，邵君，俞庆宪，许佳怡，周静

　　（上海市黄浦区东南医院内科，上海 200023）

　　摘要：目的探讨胃粘膜萎缩伴肠上皮化生与慢性胃炎的关系，同时评价药物联合治疗对逆转萎缩和肠上皮化生的疗效。方法内镜病理活检诊断为慢性胃炎伴萎缩和肠上皮化生的患者，随机化分为两组，对照组（n=56）单用胃复春治疗，治疗组（n=58）采用胃复春、多维片、复方尿囊素联合治疗，疗程均为6个月，之后复查胃镜及病理活检。结果复查胃镜及活检显示，治疗后，治疗组、对照组分别有10例、3例萎缩阳性转为阴性，治疗组萎缩逆转率显著高于对照组（P＜0.05）。治疗组、对照组分别有20例、8例肠上皮化生转阴性，治疗组肠化逆转率显著高于对照组（P<0.05）。进一步按照萎缩程度、肠化程度比较，治疗组胃粘膜萎缩程度、肠化程度和对照组相比均显著减轻（P＜0.05）。对照组治疗后胃粘膜肠化程度较治疗前显著减轻（P＜0.05），但萎缩程度差异无统计学意义（p>0.05）。结论恰当的药物治疗有助于逆转慢性胃炎的萎缩和肠上皮化生，同时胃复春联合使用多维片、复方尿囊素的治疗效果明显优于胃复春的单药治疗，部分病例有显著的效果。

　　关键词：慢性胃炎；萎缩；肠上皮化生；复方尿囊素；联合治疗

　　中图分类号：R932 R735.2 文献标志码：A 文章编号：

　　Evaluation on the curative effect of Weifuchun tablet combined with compound allantoin、multi-vitamin B tablet to the chronic atrophic gastritis with intestinal metaplasia

　　TANG Yan-feng, SHAO Jun, YU Qing-xian, XV Jia-yi, ZHOU Jing

　　(Department of internal medicine, Dongnan hospital of Huangpu District, Shanghai 200023，China)

　　Abstract：ObjectiveTo investigate the relationship between gastric mucosal atrophy with intestinal metaplasia and chronic gastritis, and to evaluate the treatment effect of combined drug therapy on atrophy and intestinal metaplasia.MethodsThe patients of chronic gastritis with atrophy and intestinal epithelial metaplasia, diagnosed by endoscopic pathological biopsy, are randomly divided into two groups: the control group (n = 56)with Weifuchun and the treatment group (n = 58) with Weifuchun、multi-vitamin B tablet and compound allantoin. We recheck the gastroscopy and biopsy after six-month treatment.ResultAfter the treatment, we recheck gastroscope and biopsy, the results of 10 cases in treatment group and 3 cases in control group are from atrophy positive to negative, the cure rate of atrophy in the treatment group is significantly higher than the control group (P＜0.05). The results of 20 cases in treatment group and 8 cases in control group are from intestinal metaplasia positive to negative. The cure rate of intestinal metaplasia in treatment group is significantly higher than the control group (P＜0.05).

　　According to the results of atrophy and intestinal metaplasia, the positive rate of the treatment group is significantly reduced than that of the control group(P＜0.05). After the treatment, the positive rate of intestinal metaplasia in the control group is also significantly reduced than before(P＜0.05), but="" the="" results="" of="" atrophy="" has="" no="" statistical="" p="">0.05).ConclusionAppropriate drug therapy is useful to treat the chronic gastritis atrophy and intestinal metaplasia. Combined with Weifuchun, multi-vitamin B tablet and compound allantoin, the treatment effect is significantly better than that of Weifuchun alone, especially in some cases.

　　Key words:chronic gastritis; atrophy; intestinal metaplasia; compound allantoin; combined therapy

　　胃粘膜萎缩伴肠上皮化生（简称肠化）属于很常见的一种胃粘膜癌前病变，萎缩主要是指胃粘膜固有腺体数目的减少甚至消失，若伴有中重度肠上皮化生，甚至是上皮内瘤变，将成为胃癌高危人群。CAG严重危害人们的身体健康，2010年WHO将其定义为“癌前疾病”，并将在此基础上伴发肠上皮化生称为“癌前病变”。日本利用胃癌风险指数评估胃癌前病变与胃癌的发展关系时得出结论：肠化生是肠型胃癌发生的唯一条件[1]。因此，从胃癌一级预防的角度出发，干扰阻断CAG伴肠化的发生、发展，从而采取治疗措施及规律服药是促使胃癌前病变患者发生良

　　性转归的重要因素[2]，如果能够通过药物治疗有效预防或逆转，必将有效阻止胃粘膜癌前病变的进一步发生发展，从而明显降低癌变率。因此，我们需要寻求一套有效的治疗方案，减轻相关患者胃粘膜病变的恶性进展，并尽可能逆转这些不良的病理改变，改善胃的功能、减少胃癌的发病率。当前此类临床研究较少，缺乏统一共识，尚无突破性进展，亦未被临床广泛推广。本文拟从临床角度出发，对慢性胃炎伴有的萎缩、肠上皮化生作一系统性分析与研究，并探讨药物联合治疗对其二级预防与转归的效果。

　　1资料和方法

　　1.1病例选择

　　本研究为前瞻性研究，采用随机对照的方法。选择我院2014年2月-2015年9月行胃镜检查明确诊断为慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生的门诊患者。入选标准：1年龄<75岁，2内镜病理提示萎缩、肠上皮化生，临床伴消化不良等相关症状。幽门螺杆菌感染的诊断标准：采用胃镜下钳取胃粘膜组织快速尿素酶试验阳性者(试纸法)，和/或病理检测结果幽门螺杆菌感染阳性者，否则为阴性。排除标准：年龄≥75岁，胃镜和(或)病理诊断有上消化道溃疡、食管癌、胃癌及其它上消化道非上皮性肿瘤者。本研究经黄埔区卫计委及医院的伦理委员会审批核准（HKW201428），所有被课题纳入的患者，均详细告知治疗方案，采取开放性研究。

　　1.2药物

　　胃复春片，规格：0.36 g/片，杭州胡庆余堂药业有限公司生产，生产批号： 1112305，多维片，规格：60片/瓶，中美上海施贵宝制药有限公司生产，生产批号：AAA6962，复方尿囊素，规格：30片/盒，江苏正大丰海制药有限公司生产，生产批号：12071810。

　　1.3治疗方法

　　采用随机数表法，将符合入选标准的114例患者随机分为2组，治疗组(n=58) 口服胃复春 (一日3 次，每次4 片)、多维片(一日1次，每次1片) 和复方尿囊素片(一日早晚2次，每次3片) 联合治疗；对照组 (n=56) 口服胃复春 (一日3次，每次4片)单药治疗，疗程均为6个月。之后胃镜随访复查，并由同一医师在相同的胃窦部，适当增加活检标本，以尽可能减少活检的偶然性，增加前后的可比性。对合并有幽门螺杆菌感染者，治疗前先行抗幽门螺杆菌四联根治治疗2周(奥美拉唑、阿莫西林/克拉霉素、替硝唑、铋剂)。

　　1.4疗效评价标准

　　治疗前后在胃镜直视下于胃窦距幽门口约2cm处的大弯、小弯、前壁和后壁各取一块粘膜活检（共4块），以考核疗效，粘膜的炎症程度、萎缩、肠化按Whitehead标准，分为轻（+），中（++），重（+++）

　　1.5统计学方法

　　采用 SPSS 20.0软件进行分析，计量资料采用均值±标准差表示，差异显著性采用t检验，计数资料采用χ2检验，以 P<0.05为差异具有统计学意义。

　　2结果

　　2.1患者一般情况

　　共114例患者纳入本研究，采用随机表法将慢性萎缩性伴有肠上皮化生的患者对照组并未使用安慰剂，分为治疗组（n=58）和对照组（n=56）。114例患者初次病理诊断全部为慢性萎缩性胃炎合并有肠上皮化生。两组患者平均年龄、性别构成、吸烟、饮酒的差异均无统计学意义（P>0.05），两组具有可比性（表1）。

　　表1 两组患者一般情况比较

　　性别（男/女）

　　24/34

　　21/35

　　0.705

　　年龄（±s；岁）

　　57.29±7.68

　　60.00±5.85

　　0.078

　　吸烟n（%）

　　17/58

　　15/56

　　0.464

　　饮酒n（%）

　　21/58

　　18/56

　　0.696

　　2.2两组患者治疗前后病理炎症程度的比较

　　治疗前，治疗组与对照组慢性炎症程度差异无统计学意义（χ2=5.172，P=0.075）。治疗后，治疗组慢性炎症程度较治疗前显著减轻（χ2=21.022，P=0.000）。治疗后，对照组慢性炎症程度较治疗前差异无统计学意义（χ2=5.405，P=0.067）（表2）。

　　表2 两组患者治疗前后病理炎症程度及转归的比较

　　阴性

　　轻度

　　中度

　　重度

　　阴性

　　轻度

　　中度

　　重度

　　治疗组

　　58

　　0

　　5

　　35

　　18

　　0

　　19

　　37

　　2

　　对照组

　　56

　　0

　　9

　　39

　　8

　　0

　　19

　　33

　　4

　　2.3两组患者治疗后萎缩与肠上皮化生的转归

　　治疗前，治疗组和对照组萎缩、肠上皮化生程度差异无统计学意义（χ2=2.559，P=0.278；χ2=1.278，P=0.528）。治疗后，治疗组、对照组分别有10例（17.24%）、3例（5.36%）萎缩阳性转为阴性，治疗组萎缩逆转率显著高于对照组（χ2=3.983，P=0.046）。治疗后，治疗组、对照组分别有20例（34.48%）、8例（14.29%）肠上皮化生转阴性，治疗组肠化逆转率显著高于对照组（χ2=6.272，P=0.012）。进一步按照萎缩程度、肠化程度比较，治疗后，治疗组胃粘膜萎缩程度、肠化程度和对照组相比显著减轻（χ2=14.856，P=0.002；χ2=11.469，P=0.009）。治疗组治疗后胃粘膜萎缩程度、肠化程度较治疗前显著减轻（χ2=41.970，P=0.000；χ2=32.253，P=0.000）。对照组治疗后胃粘膜肠化程度较治疗前显著减轻（χ2=8.949，P=0.03），但萎缩程度差异无统计学意义（χ2=4.308，P=0.230）（见表3、表4）。

　　表3 两组患者治疗前后病理萎缩程度及转归的比较

　　阴性

　　轻度

　　中度

　　重度

　　阴性

　　轻度

　　中度

　　重度

　　治疗组

　　58

　　0

　　17

　　37

　　4

　　10

　　40

　　8

　　0

　　对照组

　　56

　　0

　　24

　　30

　　2

　　3

　　28

　　24

　　1

　　表4 两组患者治疗前后病理肠化生程度及转归的比较

　　阴性

　　轻度

　　中度

　　重度

　　阴性

　　轻度

　　中度

　　重度

　　治疗组

　　58

　　0

　　30

　　19

　　9

　　20

　　29

　　3

　　6

　　对照组

　　56

　　0

　　33

　　18

　　5

　　8

　　30

　　13

　　5

　　3讨论

　　慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是消化系统常见疾病之一，主要是指胃粘膜的固有腺体数目减少甚至消失，并且往往伴有广泛的肠上皮化生(intestinal metaplasia，IM)和上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia, IN)。内镜下可表现为粘膜变薄、变粗糙，可有颗粒状改变，同时粘膜下可明显透见血管纹理；病理下的典型表现为幽门腺大部分萎缩消失，胃小凹延长，出现大量充满粘液的杯状细胞（见图1、图2）。目前认为CAG的发生是一个多病因综合作用的、漫长的、多阶段、多基因的变异积累过程。随着对CAG的深入研究，其演变规律“正常胃粘膜→炎症→萎缩→肠化→上皮内瘤变→胃癌(gastric cancer，GC)”已被临床所公认。肠化是机体组织对环境刺激所进行的一种适应性改变，在特定条件下，这种转化是可以逆转或清除的，因而具有潜在的可逆性[3]。大部分日本研究认为胃粘膜肠化可逆转，Ito等[4]研究CAG伴肠化患者5年以上跟踪观察，经积极治疗后患者肠化生及胃窦、胃体腺体萎缩均可明显改善，同时患者血清蛋白酶增加，表明其为可逆过程。因此，如果萎缩、肠化生可以预防或逆转，将对于降低胃癌的发病率有实质性意义。总之，正确诊断和有效治疗CAG伴肠化对改善预后有十分重要的意义，亦是预防和早期发现胃癌的重要举措。

　　CAG是很常见的慢性胃粘膜病变，目前普遍认为萎缩性胃炎和肠型胃癌关系密切，越来越受到医疗界的重视，为目前研究的热点[5]。WHO已将其列为胃癌癌前疾病[6]，特别是伴有肠上皮化生和上皮内瘤变的患者癌变危险性更大[7]。65岁以上老年患者肠化率达90％以上，胃癌仍然是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，占肿瘤死亡率的第二位[8]。国内外均有学者提出[9]，I级预防胃癌的发生，在于深入了解胃癌前病变，并为胃癌的I级预防提供科学依据。

　　目前已证实环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是预防胃癌的有效药物，但不良反应和费用问题使其在临床上的应用受到不少限制[10]。胃复春是目前临床应用较为广泛的治疗萎缩性胃炎的中成药，主要由红参、香茶菜、枳壳组成。红参、香茶菜具有行气、活血、清热、解毒作用，能改善胃粘膜病变部位血液循环，消除炎症，修复胃浅表粘膜损伤。枳壳能理气、化痰、消积除痞，既可滋补滞气之弊，又有加强活血散瘀之功，能促进胃粘膜再生[11]。芦兰等[12]采用胃复春治疗胃癌前病变患者47例，结果显示胃复春对上皮内瘤变和肠皮化生的临床病理有效率达66.0％，显著高于对照的40.8％，提示胃复春对胃癌前病变有较好的疗效。

　　根除幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，Hp)和某些具有生物活性功能的维生素，如维生素C、B组维生素以及微量元素硒对治疗CAG伴肠化有一定作用。鉴于发生胃粘膜萎缩时，胃酸分泌减少，胃内微环境改变而有利于内源性致癌物形成，此时补充抗氧化剂可能对萎缩和肠化生的逆转起有益作用。有研究发现长期补充抗氧化剂、维生素、叶酸、胡萝卜素对预防和阻断慢性萎缩性胃炎有一定作用。Correa[13]等对哥伦比亚胃癌高发区852名萎缩性胃炎和肠化生病人用根治幽门螺杆菌和（或）补充维生素C或β2胡萝卜素进行干预治疗，随访72个月，结果显示，根除幽门螺杆菌、补充维生素C或β2胡萝卜素对萎缩和肠化均有显著改善作用，但根除幽门螺杆菌合并补充抗氧化剂似乎并不能进一步提高疗效。有一项小样本对比研究显示，根除幽门螺杆菌后补充维生素C组6个月时的肠化生消失率显著高于仅根除幽门螺杆菌组。研究[14]表明，根除H．pylori可使部分功能性消化不良、上腹疼痛为主患者的症状改善更显著。关于根除H．pylori是否可改善甚至逆转胃粘膜肠化尚无定论，多个分析显示根除H.pylori能明显改善胃粘膜炎症并且减轻胃粘膜萎缩，但肠化似乎难以逆转[15,16]；相反，有研究指出，根除H.pylori能有效改善甚至逆转肠化[17]。

　　复方尿囊素片是近年来欧美国家常用的胃肠粘膜修复剂，长期研究表明其可有效促进胃炎周围小血管再生、粘膜上皮组织及肉芽组织的生长，促进胃炎愈合。复方尿囊素片是尿囊素与氢氧化铝的混合物，尿囊素有保护胃粘膜、促进上皮细胞生长、促进粘液合成及分泌的功能，氢氧化铝有抗酸、吸着、局部止血[18]保护粘膜等作用，因此复方尿囊素不仅可中和胃酸、保护胃粘膜，还能促进、修复胃粘膜。尿囊素可明显提高胃粘膜组织中前列腺素（PGE）２水平，具有防止或减轻有害物质对胃粘膜细胞损伤和致死作用的能力[19]。萎缩性胃炎患者经常存在食物长时间滞留胃内的现象，从而加重胃粘膜的炎症反应和损伤，而长期反复加重的炎症正是胃粘膜退化和癌变的主要因素。所以通过长期小剂量服用复方尿囊素，可以有效控制胃粘膜的炎性损伤，进而促进粘膜的修复，阻止胃病的发展。临床上复方尿囊素被普遍用于消化道炎症和溃疡性病变的治疗，而本研究将其用于萎缩性胃炎伴癌前病变的治疗，希望为萎缩性胃炎伴肠化生的治疗提供新的临床思路。

　　本研究所采用的三类药物，均有费用低廉、服用方便、易于推广和不担心毒副作用的特点，并属于中西医结合治疗。课题收集的114例慢性萎缩性胃炎合并肠化生的患者中，轻度胃炎14例，中度胃炎74例，重度胃炎26例，说明慢性萎缩性胃炎合并肠化并不一定伴随较重的炎症表现。此外，研究结果发现，胃复春联合多维片、复方尿囊素在慢性萎缩性胃炎合并肠化生的组织病理学改善等方面均优于胃复春单药治疗。本研究结果提示，治疗后，治疗组、对照组分别有20例（34.48%）、8例（14.29%）肠上皮化生转阴性，治疗组肠化逆转率显著高于对照组。但再计算萎缩的逆转情况，治疗后，治疗组、对照组分别只有10例（17.24%）、3例（5.36%）萎缩阳性转为阴性，明显低于肠化生的逆转率，进一步按照萎缩程度、肠化程度比较，治疗后，治疗组胃粘膜萎缩程度、肠化程度和对照组相比显著减轻，治疗组治疗后胃粘膜萎缩程度、肠化程度较治疗前显著减轻。对照组治疗后胃粘膜肠化程度较治疗前显著减轻，但萎缩程度差异无统计学意义。研究结果表明，经治疗，CAG和肠化生可以得到适当的改善，甚至有部分病例可以逆转，并且联合治疗的效果优于单药治疗，但当CAG伴肠化生时，逆转机会会进一步减小。

　　本研究采用开放性设计，对治疗的必要性、意义和方案均详细告知患者，所以，对照组中未设置安慰剂组，患者更容易接受治疗方案，提高课题的可操作性，也不违反医学伦理学的原则，因此研究过程中没有出现失访病例。因而本文以显效率代替总有效率作疗效的统计学分析，本文用病理结果客观评估病情的变化情况，这样大大减少因未设置盲法而产生的偏倚。但由于医院规模及来院就诊的病员限制，本研究收集的病人肠化生以轻中度为主，试验纳入标准、病例数、活检部位的差异等，以上均可以影响胃粘膜病理中萎缩、肠化改善，因此胃复春联合复方尿囊素、多维片对中重度萎缩伴肠化的改善情况还有待进一步研究。

　　4结论

　　恰当的药物治疗可有效逆转慢性胃炎伴有的萎缩和肠上皮化生。胃复春联合多维片、复方尿囊素治疗效果明显优于胃复春单药治疗，值得临床借鉴与推广。

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　　作者简介：唐燕锋，黄浦区东南医院 消化内科主治医师，主要从事消化系统炎症、功能、肿瘤及消化内镜的诊治工作。

　　邵 君，浦东新区周浦医院 老年科主治医师

　　俞庆宪，黄浦区东南医院 消化内科主任医师

　　许佳怡，黄浦区东南医院 老年科主治医师

　　周 静，黄浦区东南医院 消化内镜室主管护师

　　通讯作者：唐燕锋 E-mail 961584304@qq.com

　　邵 君 E-mail 93445778@qq.com

　　基金项目：上海市黄浦区卫生和计划生育委员会和科学技术委员会科研基金（项目编号：HKW201428）