君实生物PD-1肺癌一线为什么可以向美国FDA申请注册（一）？

　　来源：雪球App，作者： 斛芸贞谈医论股，（https://xueqiu.com/9956679466/211118095）（一）$信达生物(01801)$ ORIENT-11研究的伦理委员会，究竟是不是吃干饭的?

　　美国????FDA认为:

　　根据21 CFR 312.120，未在 IND 下进行的临床研究应符合GCP，包括在研究启动之前由独立伦理委员会 (IEC) 审查和批准，以及在研究期间由 IEC 持续监督，并应提供相关的文件记录。虽然申请人提供了 IEC的相关信息，但鉴于 ORIENT-11研究期间，K药已在中国????获批上市，FDA尚不清楚IEC在解决知情同意问题方面发挥了什么作用。

　　点评:忍不住想说，这个问题FDA问得真是犀利啊！伦理委员会的专家们，是不是汗颜了?

　　美国????FDA认为:

　　ORIENT-11研究未按照GCP更新知情同意书，以反映标准治疗方案的变化：（中国????已经批准K药非鳞非小细胞肺癌一线适应症上市）

　　ORIENT-11 的知情同意书没有明确概述试验的替代方案，包括使用任何可用的批准疗法进行治疗或参与替代的临床试验；也没有及时进行修订。相反，知情同意书均依赖于研究者/研究医生讨论治疗选择。

　　点评:临床试验不能违背良心，违背伦理，FDA真棒！

　　$信达生物(01801)$ ORIENT-11研究时间表

　　①2018年8月20日，美国????FDA批准，K药+化疗，一线治疗非鳞非小细胞肺癌适应症。

　　②2018年8月23日，开展非鳞非小细胞肺癌一线3期临床试验。

　　FDA质问，既然PD-1要在美国注册上市，为什么三天之后不修改临床试验方案?为什么不修改为OS终点?

　　③2019年3月28日，中国????NMPA批准，K药+化疗，一线治疗非鳞非小细胞肺癌适应症。

　　④2019年9月10日，伦理委员会应当更新《患者知情同意书》，允许疾病进展患者交叉治疗使用信迪利单抗/或者使用已经批准的帕博利珠单抗。

　　因为，OS数据来源于研究完成后。

　　⑤2019年11月29日，中国????NMPA批准，K药+化疗，一线治疗鳞状非小细胞肺癌适应症。

　　WHO将临床试验的行为视为，一种科学、伦理和道德的规范。如果伦理有疑问，临床试验结果将不被FDA接受。

　　$君实生物-U(SH688180)$ Choice01研究时间表

　　①2018年8月20日，美国????FDA批准，K药+化疗，一线治疗非鳞非小细胞肺癌适应症。

　　②2019年1月24日，开展非鳞+鳞状非小细胞肺癌一线3期临床试验。

　　③2019年3月28日，中国????NMPA批准，K药+化疗，一线治疗非鳞非小细胞肺癌适应症。

　　④2019年11月29日，中国????NMPA批准，K药+化疗，一线治疗鳞状非小细胞肺癌适应症。

　　⑤伦理委员，不需要更新《患者知情同意书》，临床试验设计方案已经明确——进展后交叉治疗方案。

　　关键来了！

　　3期临床试验设计方案包括#化疗后主动交叉# 使用特瑞普利单抗。

　　对比之下，的3期临床试验设计，太随意了，只包括了PFS阶段。信达生物的OS数据，不是事先设计的，完全是为了FDA事后补交的答卷。

　　总结

　　orient-11研究伦理委员会（ICE），没有做出有利于患者的最佳选择，不符合患者的利益，临床试验终点是PFS，OS数据是事后补充，OS数据来源于研究完成后，FDA无法核查。

　　所以，FDA否决信迪利单抗上市，可能要求补做MRCTs（国际多中心3期临床试验）。

　　choice01研究，事前设计了"疾病进展后交叉治疗"选项，最大程度符合了患者的利益。并且2019年1月入组患者包括鳞状非小细胞肺癌，而中国????2019年11月29日才批准了K药+化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌适应症，符合患者的最佳选择，保护患者利益最大化。并且是PFS和OS双终点，没有片面追求所谓的临床试验进度（所谓的临床执行力），OS数据在研究期间，FDA可以核查。

　　所以，FDA可能将要求特瑞普利单抗补做美国????桥接临床试验，补充桥接临床试验，费用低耗时短，将有最大上市优势。

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