【醉仁心胸】中心静脉-动脉CO2分压差辅助目标导向血流动力学管理在大手术中的应用
编译：周阳宁等 审校：董榕
上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区麻醉科
摘要 背景：目前有多种目标导向治疗（GDT）。针对中心静脉和动脉二氧化碳间隙（DCO2）＜6mmHg的方案改善了感染性休克的器官功能。在围手术期使用DCO2的证据还很少。我们的目的是确定使用中心静脉氧饱和度（SCvO2）和DCO2的GDT方案是否降低了接受大手术的ASAI和II级患者器官功能障碍发生和ICU住院时间。
共100患者进行随机化分组。所有患者在围术期每2小时记录一次动脉和静脉血气值。干预组（GrI）的方案基于DCO2和SCvO2进行管理。校正所有大循环终点后，如果DCO2＞6mmHg，则开始输注多巴酚丁胺3-5ug/kgmin。对照组（GrC）仅根据动脉血气值并按照常规目标进行管理，而非DCO2和SCvO2。术后随访患者48小时。主要结局是器官功能障碍、序贯器官衰竭评分（SOFA），ICU住院时长、术后机械通气时间、住院时间也被记录。患者、外科医生、ICU 团队和分析人员对分组设盲。
每组44例患者，基线特征无差异。围术期液体、血制品、升压药使用无差异。虽无显著差异，但干预组的器官功能障碍较轻（79% vs 66%；P=0.2）。干预组的ICU住院时间明显短于对照组（1.52天，SD，0.82 vs 2.18天，SD，1.08；P=0.02）。机械通气持续时间（干预组0.9天，对照组0.6天，P=0.6）和住院时间无差异。干预组围术期的DCO2（5.8 vs 8.4mmHg；P＜0.001）和SCvO2（73.5 vs 68.4mmHg；P＜0.001）更好。
本队列中使用DCO2指导的GDT未改善器官功能。但这导致使用了更多的多巴酚丁胺、组织氧参数改善，并缩短ICU住院时间。在病情较重的患者中如需常规使用DCO2，还需要更多的证据。在没有心排量监测的情况下，这是一项易获得、更便宜且未被充分利用的参数。
目标导向液体治疗（GDT）、限制性液体管理和围术期“零平衡”，哪种围术期液体管理为最佳方案仍存在争议。近期的一项总结了超过20年围术期液体管理结局的荟萃分析中，完整的血流动力学捆绑方案（液体管理、正性肌力药物和升压药）的结局优于仅进行液体管理。
复苏的最终目的是使代谢耗氧量（VO2）与供氧量（DO2）相匹配。在危重患者中，用动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）或心指数（CI）等大循环参数进行GDT未能改善结局。大循环终点预测外周血供需较差，且会漏诊低灌注相关器官功能障碍。在这种情况下，中心静脉氧饱和度（SCvO2）已用于提示组织氧合，并触发在感染性休克和高风险手术患者的液体、血制品、正性肌力药物输注。然而在高SCvO2情况下，数值严重波动、不明确的阈值和有限的解释限制了其作为组织微循环充分标志物的实用性。
静脉-动脉二氧化碳差（P[v-a]CO2）或中心静脉-动脉二氧化碳差（DCO2）已显示出作为组织灌注替代指标的良好前景。在充分利用SCvO2和CI等参数后，该指标在监测复苏不足方面比SCvO2和乳酸更可靠。DCO2升高可指导正性肌力药物的个体化使用。由于氧合受损的SCvO2阈值尚不明确，辅以DCO2有助于根据供氧量和CO2产生校正正确的耗氧量。在GDT方案中与SCvO2共同使用，改善了ICU患者的预后并预测其发病率。在观察性研究中，DCO2与SCvO2在围术期联合用于鉴别改善前负荷后的持续低流量。目前尚无基于DCO2的GDT方案与非基于DCO2治疗的随机对照试验（RCT）。
我们假设在接受大手术的患者中，结合SCvO2与DCO2的方案比根据实际情况的常规方案更能改善预后。因此，我们的目的是比较使用DCO2指导的GDT方案和常规方案之间术后器官功能障碍发生率（主要结局）、机械通气时间、ICU 住院时间和住院时间（次要结局）。
方法：
实验设计
这是一项单中心、双盲、平行分组、随机临床实验，从2018年7月到2020年5月，在一所具有800床位的大学教学医院进行。本研究经伦理委员会批准。研究按赫尔辛基宣言进行，支持外部稽查。所有参与实验的受试者均签署书面知情同意书。遵守试验报告统一标准声明。
入组标准
ASAI和II级患者，接受择期大手术并计划使用动脉和中心静脉导管。所有预计持续时间超过4小时、打开体腔、可能发生大量液体再分布或失血以及对生命构成威胁的手术均被视为大手术。患者拒绝、有器官功能衰竭史、术前脓毒血症或急诊手术被排除。
研究方案：
由经验丰富的麻醉医生使用平衡麻醉技术帮助手术完成。使用GE AvanceCS2或Drager Primus麻醉机，同时常规行术中有创检测。术前用药包为咪达唑仑（0.01mg/kg），使用芬太尼1~2ug/kg、丙泊酚1.5~5mg/kg、阿曲库铵0.5mg/kg或维库溴铵0.08mg/kg进行全麻诱导。插管后，使用1~2L/min的恒定新鲜气体流量对患者进行通气，维持呼气末二氧化碳水平为32-38mmHg。使用呼气末浓度为1.2~1.5%的异氟烷、按需使用的芬太尼和肌松药维持麻醉。标准监测包括心电图、左或者右桡动脉测量的有创动脉血压、氧饱和度、体温、吸气呼气气体浓度。
两组患者均在麻醉诱导后由超声引导下行中心静脉穿刺。潮气量定位6~8ml/kg，评估脉压变异率（PPV）时增加至10ml/kg。
动脉血气（ABGs）和实验室检查分别在5分钟和15分钟内进行。动脉血气和中心静脉血气基线样本在切皮前采样。每2小时取样一次，直至术毕。如果平均动脉压（MAP）＜65mmHg（或高血压患者比麻醉前血压下降超过10%），校正其它参数后，两组均可输注去甲肾上腺素。
对照组
患者血压、血容量、血碳酸和体温均正常。管理目标为MAP＞65mmHg（高血压患者调整为比麻醉前下降不超过10%）、尿量＞0.5ml/kg/h、乳酸＜2mmol/dL、血红蛋白（Hb）＞80g/L。麻醉医生可活动血流动力学参数（中心静脉和动脉血压）、每小时尿量、第二小时动脉血气（非中心静脉）、乳酸、术中超声图和临床诊断，以指导液体治疗。虽然麻醉监护仪有自动PPV模块，但对照组的麻醉医生可以使用手动测量，方法是减慢有创动脉压（IABP）扫描速度，冻结屏幕并使用光标，结合公式PPV=[(PPmax-PPmin)/PPmean]×100进行计算，或简单地目测波形。麻醉医生可获得ABG结果，但对CvBG结果保持盲态。由卒中固定数量的高级工作人员（4名）处理所有病例。所有对照组患者的血流动力学方案大致相似，但不受DCO2或SCvO2指导。
干预组
干预组的血流动力学管理方案见图1（Figure 1）。使用迈瑞Benview T8监护仪来监测PPV。麻醉医生可获得动脉和静脉样本分析报告。SCvO2＞75%且DCO2＞6mmHg时，使用250ml晶体液快速输注（如果PPV＞12）或多巴酚丁胺3ug/kg/min（如果PPV＜12）进行处理。如果SCvO2＜75%，动脉血样饱和度（SaO2）＜95%，根据急性呼吸窘迫综合症（ARDS）的方案使用低呼气末正压（PEEP）和高吸入氧分数（FiO2）方案进行调整。当SCvO2＜75%、SaO2＞95%且Hb适宜时，检查DCO2。如果DCO2＞6mmHg，则快速输注250ml晶体液（如果PPV＞12）或开始输注3ug/kg/min的多巴酚丁胺，根据DCO2值调整剂量，最大为5ug/kg/min。如果DCO2≤6mmHg则无需干预。乳酸值不考虑干预。
术后
所有患者，不论是否拔除气管导管，术后均转入外科重症监护室（SICU）。两组均遵循各自的血流动力学管理方案，直至术后12小时。两组患者均按照ICU的方案进行镇静（如果插管）和镇痛治疗，目标是视觉模拟疼痛评分＜4分和RASS镇静评分-1到+1分。手术12小时后，所有关于患者组别的文件证据均删除。ICU团队（无研究团队人员）决定插管患者的撤机和拔管。
由外科医生和ICU医生团队根据客观标准共同决定是否离开ICU。所有患者标准相似，即患者意识清醒、拔管，FiO2＜35%时可维持动脉氧分压（PO2）＞80mmHg，无需正性肌力药物可保持血流动力学稳定，血乳酸＜3mmol/L，尿量＞1.0ml/kg/h，器官功能（SOFA）与术前相同或优于术前，且有适当的疼痛管理计划。
数据收集
收集患者的人口统计学资料、手术类型、合并症和器官功能状态SOFA评分。在采血时记录术中血流动力学和呼吸参数（心率、MAP、PPV、分钟通气量、液体和血制品、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素输注速率）。转入ICU后的12小时内，每4小时记录一次血气分析报告中的SCvO2、中心静脉PO2（PCvO2）、DCO2、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、SaO2、PO2、Hb、碳酸氢盐（HCO3）、氯离子和乳酸。在ICU，记录PaO2、FiO2、血小板计数、胆红素水平、MAP、格拉斯哥评分（GCS）、肌酐水平，以计算术后第二天的SOFA评分。两组均收集所有数据。
结局：
术后器官功能障碍数据收集为二分类变量，使用基于以下6个变量的SOFA评分：氧合指数（P/F）对应呼吸功能，胆红素对应肝功能，低血压对应心血管功能，肌酐或鸟枪对应肾功能，GCS对应中枢神经系统功能。术前SOF评分（在ASAI和II的患者中）升高1分或以上则为器官功能障碍。术后天数（PODs）的0、1和2天，比较两组功能障碍发生率。
机械通气时间、ICU住院天数和住院天数以天来记录。
随机化和盲法
通过计算机生成的随机编号将患者随机分为干预组和对照组。由独立人员（不属于研究团队）制定分配序列。密封不透明信封隐藏分配。合格的患者在手术前一天晚上被解释试验并签署同意书。第二天，他们得到一个按顺序编号的信封，在手术室被随机分配到干预组或对照组。一名未参与研究的手术室人员打开密封的信封。如果随机分配至GrI，则将方案打印并挂在麻醉机上。
在术后，ICU团队对手术室内分组进行设盲。研究团队的一名成员在术后12小时内随访所有患者的CvBG报告，并根酌情提供方案说明。终点为血流动力学、血气报告和SOFA评分的实验室参数、通气时间，均为客观参数，由独立于研究团队以外的团队发送血液样本并录入数据，该团队对方案不知情。决定出ICU的团队与研究团队分开：在术后12小时后和出院前（至少在术后12小时后出院），删除患者档案中有关研究分组的信息。患者、决定出院的团队、派遣研究人员、数据收集和分析人员均设盲。
样本量和统计学分析
在研究之前，根据既往类似研究的结果，通过幂函数计算确定每组所需的样本量为24例，并使用两样本比例检验来比较两组之间器官功能障碍的发生率。器官功能障碍为主要终点，为了检测其30%的差异，假设α误差为0.05（双侧），II类错误为0.2，每组需要38例患者。基于以往的观察性研究，假设的效应量为0.4（GrI中发生器官衰竭的相对风险）。考虑到失访的可能，我们决定每组纳入45例患者。
将性别和ASA评分状态等变量制成表格，并显示组间标准化差异。连续变量，如年龄、Hb、SCvO2、DCO2、乳酸、液体输注量、尿量、ICU住院时间、总住院时间表示为集中趋势（均值）离差（标准差SD），并使用非配对t检验。将发生率制成频率表，使用χ2 检验或Fisher精确检验。使用Shapiro-Wilk检验检查所有变量的正态分布。所有统计学计算使用SPSS（版本25）完成。
结果：
共135例患者，35例被排除：20例不符合入选标准，9例无知情同意，6例为非预期手术延迟。100例患者接受随机分组：每组6例患者因术后血液样本缺失、ABG机器校准和无法手术而排除，见图2（Figure2）。
基线特征
两组患者年龄、性别、ASA评分、外科亚专业和手术持续时间方面无差异，见表1（Table1）。
术中参数
GrI组术中DCO2水平（均数5.64mmHg，SD1.83mmHg）明显小于GrC组（均数8.29mmHg，SD2.93mmHg），p＜0.001。GrI组和GrC组术中血流动力学、Hb、SCvO2、乳酸、液体输注量和尿量无显著差异，见表2（Table2）。GrI组多巴酚丁胺的患者显著增加（12人 vs 0人，P＜0.001），剂量为3~5ug/kg/min，见图3（Figure3）。
结局参数
器官功能障碍发生率的差异在两组间无显著性，但GrC的发生率更高（79% vs 66%，优势比0.5，P=0.2）。术后随访时，两组器官的SOFA评分无显著差异，间补充表1（Supplemental Digital Content1，Table1）。在使用SOFA评分来评估不同器官的时候，事后分析显示， GrI组肺的状态较GrC组相有显著改善：术后第一日P/F为436（38.2）vs418（33.4）mmHg，P=0.02；术后第二日P/F为428（30.3）vs416（17）mmHg，P=0.03。
GrI组的ICU住院天数（均数1.52，SD 0.82d）较GrC组（均数2.18，SD 1.08d）显著减少（P=0.002）。GrI组的机械通气时间比GrC组更少（0.6天vs0.9天，P=0.06）。两组间总住院时间无显著差异，见表3（Table3）。
讨论
我们假设DCO2可用于大手术中的个体化微血管靶向GDT，并进行了一项随机双盲队列试验来测试这个理论。我们发现，针对大循环（MAP和PPV）和微循环（SCvO2和DO2）的方案在降低患者器官功能障碍发生率上无显著差异。GrI组的ICU的住院时间显著减少。两组机械通气时间和总住院时间无差异。
结局参数
器官功能障碍物组间差异可能是由于本研究入组的患者均为低风险状态。GDT在风险最高的患者中显示出最大的获益。以往在中风险患者大手术中使用GDT干预血流动力学的研究未能区分患者群体。Ito等人的研究中，患者的风险与我们相似，证明GDT干预可改善整体氧供和组织氧合，但不包括急性肾损伤减少和组间并发症发生率降低。
Pearse等人的一项主要为ASAI和II级患者的队列研究中同样观察到， ICU住院时间缩短，而器官功能障碍无显著差异。由于绝对出院的团队为盲态，同时使用客观的出院指标标准，我们假设器官状态的轻微恶化（不等于“功能障碍”）可能导致出院前观察时间延长，从而导致ICU住院时间的显著差异。比如，若患者的血肌酐从0.6meq/dL上升至1.2meq/dL（根据定义不是肾功能不全）并伴有临界尿量，则该患者可能在ICU中进行更长时间的观察和管理。
一些涉及血流动力学干预的评估GDT作用的大型研究未能显示在并发症、住院时间、机械通气和死亡率方面的改善。OPTIMISE研究随机入组了734名高危患者，研究心输出量指导静脉输液和正性肌力药物管理的效果，却未能发现获益。然而，作者在一项更新的荟萃分析中纳入了这些数据，其结果表明相关干预措施降低了并发症的发生率。
在本研究进行准备时，微循环靶向GDT在危重患者中优越性的证据在不断增加。预测阻滞低灌注的生化基础已经开始进一步探索。混合静脉血CO2水平与SCvO2密切相关，DCO2＜6mmHg表明静脉血流量（即心输出量）充足，与SCvO2共同使用以指导GDT。
基线参数
本研究中，两组患者在各方面均相似，除了为实现“正常”DCO2而输注的多巴酚丁胺。
围术期血流动力学、液体输注（包括输液、输血）和尿量在组间无显著性差异，这表明液体进出管理是平衡的。这在近期的研究中不少见，这些“传统”的做法是有证据基础的。几项关于GD液体治疗的“阴性”研究，由经验丰富的医生提供“常规管理”，也证明了相似的平衡。DCO2正常，且GrI组中DCO2也显著减少，说明该方案实施成功。之前在ICU的研究已经根据DCO2水平滴定了多巴酚丁胺（0~5ug/kg/min）；这些低剂量多巴酚丁胺的主要作用是改善器官灌注及二氧化碳清除。在高剂量时，主要影响是产热，增加了VO2和CO2产生。我们的病人重症更少，所需剂量低于4ug/mg/min。
GrC组患者未使用多巴酚丁胺，GrI组患者有27%（术中）和32%（术后）使用了多巴酚丁胺。两组间使用去甲肾上腺素的比例无显著差异。Salzwedel等人的这个观察类似于多中心研究，在GrI组中有42%在术中使用多巴酚丁胺，常规组中无使用。心输出量（CO）监测在术毕时结束，术后两组都未使用多巴酚丁胺。因此在缺乏客观重点的情况下，麻醉医生似乎不愿输注多巴酚丁胺，这更强调了需要在围术期有一个现成的、敏感的组织灌注标志物。随着围术期医学中避免择期手术入ICU的趋势增长，我们认为DCO2指导的方案容易获取，可能会在ICU外得到较好的应用。
术后参数
术后SCvO2降低与更大的并发症有关。GrI组术后SCvO2下降低于GrC（8% vs 15%）。虽然乳酸是微循环的标志，且与SCvO2一起用于预测手术结局，但DCO2反应组织缺氧和微循环状态的时间早于乳酸升高。
未来研究：
进一步的证据表明，ICU住院时间减少可能会证明在ASAI和II级患者接受大手术时更频繁地使用DCO2特异性GDT模式是合理的。
在高危患者中进行试验可能会显示出进一步的益处。值得注意的是，在无客观终点的围手术期正性肌力药物如多巴酚丁胺很少被使用。在许多中心，高端CO监测设备有限的情况下，DCO2指导的GDT似乎是一个性价比高的替代。未来需要用非劣效性试验比较CO监测引导的GDT和基于DCO2的方案来验证这一观察结果。
本研究的优势在于预先发布的流程和稳定的方法。此外，由于麻醉医生和重症医生在围术期可以容易地获得客观的终点和“目标”，该方案可以在其它更广泛的研究中复制。虽然神经外科病人有更多的轻微液体转移，但脑肿胀是一个主要的担忧。实验表明，目标导向的液体疗法对神经外科患者的术后结局有好处。不同研究对器官功能障碍的定义和评估各不相同，因此我们采用了SOFA评分，这是一个更实用、更被广泛接受的定义。
本研究也存在一些局限性。我们的样本量是参考了一项对病情较重患者的研究，同时对器官功能障碍的定义不同。由于时间和资源的限制，队列仅限于ASAI和II级患者行择期手术：ASAIII级患者和急诊患者可能从干预中获益更多。GrC组的麻醉医生没有一致的PPV自动模块访问权限。人工PPV计算可能没有得到充分的应用，这使得它更像是GDT与PPV、SCvO2和DCO2的比较，而不是“选择使用”PPV：在世界范围内，许多中心的麻醉医生中并不少见。观察偏倚不能完全排除。但是，通过与研究无关的人员派遣、收集和记录客观终点，我们努力将其最小化。
结论：
在接受大手术的ASAI和II级患者中，使用大循环和微循环终点的围术期DCO2指导GDT显著缩短了ICU住院时间，但未显著减少器官功能障碍的发生。用于指导管理的SCvO2和DCO2值很容易获得，导致更多地使用低剂量正性肌力药物。在高危患者中开展更多研究将指导基于SCvO2和DCO2的临床实践方案的广泛使用。
点评
该研究是印度学者去年完成的一项关于围术期目标导向治疗的研究，尽管部分指标的测量、表达与国内目前主要做法略有不同，但并不影响我们对进一步优化围术期管理方案的理解。
对于心脏手术，与心排量相关的一系列血流动力学指标有创监测是“标配”，非心脏手术中这类监测则是按需进行。但不论是对于大手术还是病情较重、较危及的患者，条件允许的情况下我们在麻醉期间均会建立相应的动静脉通路，因此不论是否使用心排量监测，DCO2都是一种容易获取的、客观的指标，联合或单独使用后，会让我们对患者当前的循环状态有更深一层的了解，对后续的麻醉管理可以有很好的指导意义。另外，对于“目标”指标在围术期具体值及变化趋势的跟踪，可以让麻醉医生对麻醉管理及干预措施的结果有全面的掌握，将患者的病理状态调整为生理状态，实现精准麻醉以及快速康复。
编译：周阳宁 等 审校：董榕
参考文献：Lohith Kumar H N , Swagata T , Prasanta Kumar D . Central Venous-to-Arterial CO2 Difference–Assisted Goal-Directed Hemodynamic Management During Major Surgery—A Randomized Controlled Trial[J]. Anesthesia and Analgesia: Journal of the International Anesthesia Research Society, 2022(5):134.
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