【醉仁心胸】非心脏手术期间快速输注晶体液和胶体液的血流动力学反应

　　张作晶 译；邱郁薇 吴镜湘 校      

　　上海交通大学附属胸科医院

　　术中输注胶体液可减少液体输注总量，提高血流动力学的稳定性。然而，目前尚无证据表明晶体液或胶体液哪种类型对提高血流动力学的稳定性更优。最近发表在2022年Anesthesiology上的一项研究，将973名术前心指数相似的患者，随机分配到目标导向的胶体液管理组和晶体液管理组。研究结果发现胶体液组需要快速输注的次数更少，但对血流动力学的影响与晶体液相比临床差异并不明显。这项研究给我们临床上对于非心脏手术患者术中指导补液提供了新的理论依据。 

　　摘要

　　背景：既往认为胶体液比晶体液更能维持血压和心指数。然而，术中羟乙基淀粉和晶体液的使用对心脏指数和血压的影响差异目前仍不清楚。因此，本研究对我们之前发表的大型随机试验进行再分析，提出研究假设：即术中目标导向的胶体液输注比目标导向的晶体液输注更能提高心指数。此外，本研究还将评估晶体液和胶体液快速静注对血压的影响。

　　方法:本研究对先前发表的一项随机试验中的973 名患者的数据进行再次分析，其中480 名患者随机分配到胶体液组，493名患者随机分配到晶体液组。液体管理根据食管超声心动图即TEE的参数进行调整。主要研究指标为患者手术期间心指数的时间加权均值（Time-weighted average CI）。次要研究指标为快速输注胶体液或晶体液后的心指数、快速输注的的时间相关性及手术期间的实时血压变异性。同时还以每10分钟一次的时间间隔记录快速输注液体前后的心指数、校正血流时间和血压的改变。

　　结果：在麻醉期间，给予胶体液的患者心指数的时间加权均值较晶体液略高，差异为0.20 l·min-1·m-2（95%CI，0.11 至 0.29；P < 0.001）。在时间-事件模型中，胶体液需要额外输注的风险较低（风险比 [95% CI]为0.60 [0.55 至 0.66]；P< 0.001）。每位患者快速输注次数的中位数 [四分位数]， 胶体液为 4 [2, 6]次，晶体液为6 [3, 8]次，两组中位数（95% CI）差值为–1.5（–2 至–1）；P < 0.001）。两组间实时平均动脉压变异性的均值没有显著差异（均值 [95% CI] 的差异为–0.03（–0.07 至 0.02）mm Hg，P = 0.229）。

　　结论：与目标导向的晶体液组相比，目标导向的胶体液组患者术中心脏指数或平均动脉压变异性的改变尚未达到临床意义。由于胶体液在血管内停留时间较长，胶体液组所需再次输注的时间间隔更长。然而，在本项研究中，胶体液仅在需要快速输注的次数方面与晶体液略有不同，除此之外胶体液并不能从实质上改善血流动力学结果。

　　背景 

　　平衡晶体盐溶液是最常用的围手术期补液，因为它们价格低廉、容易获得且相对副反应少。然而，晶体液分子量小，在血管内停留时间短，在输注几分钟内即开始离开血管，此后几乎不再提供血液动力学的支持。而胶体液具有较高的分子量和渗透压，后者可减慢胶体液穿过糖萼屏障和血管内皮细胞的速度。因此，胶体液在血管内的停留时间更长，从而增加了血流动力学的稳定性。另一方面，羟乙基淀粉的使用仍存在严重副作用的风险，例如发生过敏反应、剂量依赖性的瘙痒、血清淀粉酶升高和凝血功能障碍。

　　我们最近发表了一项大型的临床试验，比较了目标导向的胶体液与目标导向的晶体液对复合结局事件的影响。发现两组在手术后30天内对心脏、肺、胃肠道、肾脏、感染或凝血并发症的发生率无显著差异。然而在这项研究中，我们未详细评估晶体液和胶体液对血流动力学参数的影响。

　　由于在血管内的停留时间较长，胶体液可能比晶体液能够更好地稳定心指数。具体来说，基于胶体液的药代动力学特点，输注胶体液将比晶体液能够使心指数稳定更长的时间。由于晶体液比胶体液更快地离开血管，可能使晶体液组心指数时间加权均值降低。而胶体液是较晶体液更为有效的血容量扩张剂，因此输注胶体液后的即时效果应该更好。然而截至目前，胶体液增加血流动力学稳定性的程度仍不清楚。

　　因此，我们提出主要研究假设，即在中高风险开腹手术，与随机分配到目标导向晶体液组的患者相比，随机分配到目标导向胶体液组的患者术中心指数的时间加权均值更高。其次，我们还检验了以下假设：（1）晶体液输注后心指数比胶体液输注后即时增加更快；（2）胶体液组需要增加输注的风险低于晶体液组；（3）与晶体液输注相比，胶体液输注治疗后患者平均动脉压 （MAP）变异性较低。

　　材料和方法 

　　我们对一项大型多中心随机试验进行了再分析。这项大型多中心随机试验主要比较了目标导向的羟乙基淀粉和乳酸钠林格氏液输注对心脏、肺、胃肠道、肾脏、感染和凝血并发症的复合结局事件的影响。两种液体管理组术后轻微或严重并发症的发生率均无统计学意义或临床意义。这项多中心随机试验在开始前均获得了三个参与机构的伦理委员会批准。该试验在 ClinicalTrials.gov进行了注册，注册号为 NCT01195883（2010 年 9 月 6 日注册；主要研究者：Andrea Kurz）和 EudraCT 2005-004602-86 注册。在随机化之前获得了所有患者的书面知情同意。 

　　研究人群

　　原始试验招募了80岁以下的成年人，选择预计至少持续 2小时的中等至高风险的腹部手术患者。研究排除了ASA> III级、体重指数>35 kg ? m-2、肾功能受损（定义为肌酐清除率<30 ml ?min-1）、预计心脏射血分数<35%、严重的慢性阻塞性肺疾病、凝血异常，以及食道或主动脉异常的患者。

　　麻醉诱导期间，给予患者理想体重5~7ml ? kg-1 乳酸钠林格氏液，随后在整个手术过程中连续输注3~5ml ?kg-1 ? h-1 平衡晶体液。患者随机分配到目标导向的250 ml平衡晶体液（乳酸钠林格氏液）组或胶体液（6% 羟乙基淀粉）组。

　　根据先前建立的算法，根据每搏输出量和校正主动脉血流时间给予液体输注（校正血流时间：将测得的主动脉血流时间校正为心率60次/分的数值 (单位: ms)）。具体来说，当校正流动时间小于350 ms时，输注指定液体。必要时重复输注直到未观察到每搏输出量进一步增加。对于补液后不能提升的低血压，必要时给予血管收缩药物。校正血流时间和心指数通常以10分钟的间隔在液体输注前后进行测量，如果有临床指征，则更缩短测量时间。校正血流时间与后负荷和血管阻力成反比。目标导向液体管理优化的心指数是本次研究的主要研究指标。我们在附录 (http://links.lww.com/ALN/C738, eAppendix 1) 中详细描述了研究流程。 

　　测量

　　心指数的时间加权均值为患者在手术期间的平均心指数，同时假设连续心指数测量值之间存在直线关系：

　　  

　　其中心指数K是第k次心指数测量，tk是第k次测量的时间，T是从第一次观察到最后一次观察的总时间，WA是加权平均值。心指数测量值小于0.8 l ? min–1 ?m–2 或大于 8 l ? min–1 ? m–2作为记录错误排除在外。

　　次要研究指标之一是MAP的广义平均真实变异性（ARV），其计算方法为：

　　  

　　其中 T 是从第一次血压测量到最后一次测量的时间（min），BPk 是第 k 次血压测量。MAP 值超过 250mmHg 被认为是记录错误并被排除在外。 

　　统计分析

　　统计分析的方案在处理分析数据之前即已明确。在克利夫兰诊所（俄亥俄州克利夫兰市），术中血流动力学数据以电子数据的方式记录。由于一些患者没有自动将数据传输到我们的数据库，因此大约7.9%的患者缺乏血流动力学数据。因此，我们仅对完整的测量数据进行分析。 

　　控制混杂

　　在原始试验中，两组在人口统计学因素方面平衡性较好。吸烟状况的绝对标准化差异为 0.12，其他指标的绝对标准化差异均小于0.1。而在对原始试验数据的再分析中，由于主要和次要分析时需要去除数据不完整的患者，这可能会改变基线的平衡。我们在所有分析中控制混杂因素的策略如下：（1）如果所有基线指标的绝对标准化差异均小于0.1，则不进行调整；（2）如果仅有少数基线指标不平衡，将直接纳入模型；（3）除此之外，在评估结果变量时，我们将采用倾向评分模型和IPTW方法。事实证明倾向建模并无必要。

　　主要分析

　　如图所示，我们使用双样本 t 检验评估了不同液体治疗对心指数时间加权均值的影响。如果该数据不符合正态分布，我们将尝试进行转换。如果转换后仍然不是正态分布，我们将使用 Wilcoxon 秩和检验（非参数检验）。如果只有少数变量不平衡，则在调整不平衡变量的同时，使用多变量线性模型评估治疗效果。

　　敏感性分析 1（缺失值的处理）

　　我们使用心指数时间加权均值的估算值对主要分析进行验证。保守来说，患者在晶体液组中，将缺失数据的患者分配到心指数总体（对于组合组）的第 75 个百分位时间加权均值，如果在胶体液组中，则为第 25 个百分位数。使用总体最大和最小观察值重复这种插补和分析。作为对缺失数据可能影响结果的补充研究，我们创建了单变量逻辑模型；然后，我们重复主要分析，调整所有基线变量。

　　敏感性分析 2（重复测量模型）

　　除了分析心指数的时间加权均值外，我们还将术中心指数建模为时间序列。具有自回归相关结构的重复测量模型适合调整患者内部相关性。缺失的数据没有用于该分析。

　　次要分析1（输注对心脏指数的直接影响）

　　我们通过计算快速输注前后心脏指数的变化来评估输注的即时效果。因此，我们检测了了输注前后的心指数之间的平均差异。将对每种液体快速输注后的反应与具有非结构化或自回归相关性的重复测量线性模型进行比较，以解释患者重复测量中的相关性。

　　次要分析2（输注对校正流动时间的影响）

　　为了评估上一次快速输注结束和下一次输注开始之间的时间间隔，我们进行了时间-事件分析（time-to-event）。建立 Cox 比例风险模型以评估组间下一次推注之前的时间差异。模型将患者视为随机效应，以解释受试者重复测量中的相关性。我们还评估了顺序（即第一、第二、第三、……）推注次数与治疗组之间的相互作用。因此，我们将输注次数分为粗略的四分位数，并分析了快速输注胶体液与晶体液对输注持续时间的影响。我们还使用 Wilcoxon 秩和检验和中值差异的 Hodges-Lehman 估计量比较了胶体液与晶体液的推注次数。

　　次要分析3（输注对 MAP 平均实际变异性的影响）

　　如果两组在基线特征上平衡性较好，将采用独立样本 t 检验比较两组 MAP的平均实际变异性；如果只有少数基线指标不平衡，则使用线性模型；如果倾向得分较大则使用加权 t 检验。SAS（美国）的统计软件和R 编程语言用于所有分析。所有假设均采用α= 0.05的显著性水平。统计分析计划见（http://links.lww.com/ALN/C738，eAp 附录 2）。

　　功效和样本量

　　在主要分析中，有973 名患者（胶体液组480名，晶体液组493名）可以进行分析；这个样本量可以使我们有90%的效力，在α=0.05的水平上，采用两样本独立t检验检测出心指数时间加权均值Cohen d = 0.21的差别。Szabó 等人之前的一项研究发现心指数的标准差为 0.71，这意味着 我们有90% 的效力可以检测到心脏指数 0.15 l ? min-1 ? m-2 的差异。

　　临床意义上的差异没有被提前定义。事后，我们定义了心指数的差异至少达到0.5l?min-1?m-2才具有临床意义。Noblett等人的研究表明，目标导向的液体管理显著减少了结直肠切除术患者的住院时间和发病率（心指数，目标导向组为 3.8 ± 1.3 l ? min-1 ? m-2 ，标准处理组为 3.2 ± 1.2 l ? min–1 ? m–2 ）。

　　结果

　　研究最终入组

　　在原始试验的1057名患者中，7.9% 患者缺乏带时间标记的心指数测量值（43 名来自胶体液组，41 名来自晶体液组）。因此，主要分析中有 973 名患者可用。患者的基线特征和术中因素见表1。

　　  

　　控制混杂

　　在所有混杂因素中，吸烟状况的绝对标准化差异为 0.11，术前血红蛋白的绝对标准化差异为 0.10。因此，我们在主要分析和次要分析中都进行了调整。至少进行一次大剂量输注的患者子集仅在吸烟状态上不平衡（绝对标准化差异等于 0.11），因此这是在次要分析1 和2中调整的唯一变量。

　　主要分析

　　我们的主要分析使用线性模型，调整了吸烟状况和术前血红蛋白，以评估随机接受目标导向晶体液或胶体液管理的患者心指数时间加权均值的差异。给予胶体液的患者心脏指数的时间加权均值略高，但仅增加 0.20（95% CI，0.11 至 0.29） l ? min-1 ? m-2（图 1；表 2）。

　　    

　　敏感性分析

　　我们使用四分位数、极端值估算缺失值，并对缺失结果相关的变量进行调整，对心指数的时间加权均值进行了敏感性分析。我们还使用具有自回归相关结构的重复测量模型将心指数建模为时间序列（而不是使用每个患者的时间加权平均值）。除了极端情况下的插补外，我们所有的敏感性分析都与主要结果一致。极端情况下的插补产生了显著但相反的结果（表 2）。这个“相反”的结果是由于这个分析非常保守，分配了一个“最差”的值（胶体液中的43 名患者和晶体液中的 41 名患者缺乏可用的心脏指数测量值）。

　　次要分析

　　在使用胶体液后，心指数的即时增加略高于使用晶体液，但差异仅为0.09 l ? min-1 ? m-2 （95%CI：0.06 至 0.12；P < 0.001）。输注液体后，心指数增加的均数（标准误），晶体液组为 0.37 （0.02）l ? min–1? m–2，胶体液组为 0.46 (0.02) l ? min–1? m–2。

　　在 Cox 比例风险模型中，胶体液组需要额外输注的风险较低：0.60（0.55 至 0.66；P <0.001；表 3）。当以图形方式检验时，数据显示出微小偏差（图 2）。此外，每位患者输注次数的中位数 [四分位数]， 胶体液为 4 [2,6]，晶体液为 6 [3, 8]，中位数差异 (95% CI)为–1.5（–2 至–1；P < 0.001；Wilcoxon秩和检验）。此外，我们发现液体组和推注次数之间存在显著的相互作用（风险比 [95% CI]，0.97 [0.94 至 0.99]；P = 0.019），表明每增加一次输注，与晶体液组比较，胶体液组患者需要进一步输注的可能性较低。

　　  

　　给予胶体液的患者在每个推注计数类别的风险也显著降低。当进行成对比较时，发现胶体液的影响仅在第一个和第三个四分位数之间不同（P = 0.004；图 3）。

　　  

　　次要分析3由于MAP值不可用的原因排除了86名患者。对971 患者进行了分析发现 MAP 的平均真实变异性没有显著差异，差异仅为–0.03 （–0.07 到 0.02；P =0.229；表 3）。

　　  

　　讨论

　　术中血流动力学和液体管理对术后结果有重大影响。手术期间液体过量或不足与发病率和死亡率的增加有关。

　　在接受中高危腹部手术的患者中，与基于晶体液的目标导向液体方案相比，在手术期间使用基于胶体液的目标导向液体方案不会导致更高的具有临床意义的时间加权平均心脏指数。我们发现，比起晶体液输注，胶体液输注后心脏指数增长更快。此外，与给予晶体液输注相比，给予胶体液输注后对额外液体输注的需求显著降低。对时间加权平均 MAP 以及平均实际变异 MAP ，两种补液策略没有显著影响。

　　研究发现，以胶体液为主的目标导向管理对临床血流动力学影响无显著差异，这一发现固然重要，但也引申出另一个问题，即我们究竟应该以什么为目标来导向我们的围术期容量管理，围手术是应该将血压作为指标还是应该以心排量作为重要参数。虽然本研究中以术后并发症为的主要研究结果没有显著差异，但这一结果并不意外。本研究比较了晶体液和胶体液的容量治疗策略，在TEE指导达到了特定目标，也评估了胶体液是否比晶体液能够更快达到这一目标。术中使用胶体液来维持容量，目的是增加心输出量并维持血液动力学稳定性。例如，羟乙基淀粉具有较高的分子量，这使得它更难穿过糖萼屏障，容易留在血管内。尽管本研究发现晶体液和胶体液在血流动力学参数和预后方面没有显著差异，但是胶体液仍然是临床医师的首要选择。

　　Yates 等人研究了 202 名结直肠手术的患者，评估了晶体液与羟乙基淀粉目标导向对术后胃肠功能的影响。发现胃肠功能的恢复无显著差异，各组之间的每搏量和每搏量变异度均无差异。FLASH 试验（腹部手术中的液体负荷试验），针对775 名接受腹部大手术的高危患者，评估羟乙基淀粉与生理盐水来目标导向治疗对术后并发症和复合死亡率指标的影响。与本研究一致，其晶体液组相比胶体液组的术中液体总量显著降低，胶体液组的术中每搏输出量指数明显增高。然而，但临床复合结局也无显著差异，包括急性肾损伤、急性呼吸衰竭、急性心力衰竭、严重脓毒症并发症、计划外再手术和死亡的发生率。

　　在 FLASH 试验中，患者给予羟乙基淀粉后，血流动力学指标显著改善；然而临床效应并不显著。与晶体液组 (43 ± 13 ml ? m-2) 相比，胶体液组 (47 ±13 ml ? m-2) 的平均每搏量指数仅高4 ml ? m-2。本研究中，心脏指数时间加权平均值的显著差异仅为 0.20 l ? min–1? m–2。这意味着与晶体液相比，胶体液组的心脏指数时间加权平均值仅高出 200 ml。在这种情况下，术中目标导向的羟乙基淀粉给药对心脏指数的净效应太小，不会对临床结果产生相关影响。这是本研究及FLASH 试验阴性结果的一种可能解释。对术后发病率和死亡率，目标导向的胶体液和晶体液给药没有显著差异。

　　OPTIMIZE 试验（优化围手术期心血管管理以改善手术预后的研究）入组了 734 名接受胃肠大手术的高危患者。患者被随机分配至2组，一组接受以心输出量为指导的静脉输液和正性肌力药，另一组（对照组）根据临床经验接受静脉输液治疗，术中输液的类型由主治医师酌情决定。与对照组相比，心输出量指导组的患者接受了明显更多的胶体液（目标导向组为 1,250 ml，而对照组为 500 ml）。有趣的是，心输出量指导的液体管理对主要术后并发症和 30 天死亡率没有显著影响。研究建议心输出量指导的液体治疗应采用更个性化的方法来指导补液，手术期间输液的类型不同可能没有太大影响，而对于患有严重心血管合并症中度至大手术患者建议使用心输出量来指导目标导向液体管理。

　　研究的局限性：由于基线特征参数和主要研究结果的缺失数据之间可能存在关联，使得其普遍性不同于原始试验设计。但作者对这些变量进行敏感性分析校正后发现其与主要分析结果一致，因此其结果不太可能是因数据缺失而产生的偏差。

　　两个研究组中都进行了目标导向的液体管理，不太可能是由于心脏指数的差异造成的影响，尽管如此，作者仍采用液体冲击输注来校正输注的时间。修正后的输注时间与后负荷/阻力成反比。校正的流量时间低通常预示着前负荷低，并以此作为补液的参数。两组之间相似的校正血流时间值并不一定意味着心脏指数没有差异。由于器官灌注和氧气输送取决于心脏指数，推测胶体液组和晶体液组之间术中心脏指数的差异可能比校正血流时间值的差异更重要，更具有临床意义。因此，我们使用心脏指数作为主要研究指标。

　　本研究使用 250 ml 的液体推注作为术中目标导向的液体管理措施。与最近的其他研究相比，容量略大。但本研究中的250 ml依据的也是以目标导向的标准方法，与 Gan 等人先前发表的液体管理算法一致，他们表明手术中使用 250 ml 推注目标导向补液可显著缩腹部大手术患者的住院时间。

　　虽然与晶体平衡液的使用相比，羟乙基淀粉在围手术期输注的优点并不明显，但它们仍然在手术中普遍使用。正如FLASH试验和我们的主要试验所表明的那样，手术后30天内的术中和术后主要和次要并发症没有差异。然而，人们仍然相信羟乙基淀粉的方案在血流动力学上的影响优于晶体液方案。研究表明，血流动力学参数临床差异很小，这可以解释为什么主要研究结果为阴性，考虑到羟乙基淀粉溶液更昂贵且仍存在某些严重副作用的风险，因此不建议中高风险腹部手术的患者常规使用。   

　　总体而言，这是一项大型研究，旨在研究手术期间目标导向胶体液   补液与晶体液补液对血液动力学的影响。发现胶体液组的作用持续时间和血管内停留时间明显更长，这导致胶体液组所需的液体   输注量更少。此外，胶体液组进一步输注的风险较低。尽管胶体液在血管内存留的时间更长，并为维持血流动力学稳定性减少了液体   用量，但对术后发病率和死亡率没有影响。本研究表明在主要并发症的复合指标方面，目标导向的胶体液   补液并不优于目标导向的晶体液补液   。虽然心脏指数的时间加权平均值存在统计学上的显著差异，但这种影响在临床上可以忽略不计，并且研究结果未能支持在该患者群体中使用羟乙基淀粉这一假设。   

　　翻译：张作晶     审校：邱郁薇 吴镜湘  

　　参考文献：

　　Reiterer C, et al. Hemodynamic Responses toCrystalloid and Colloid Fluid Boluses during Noncardiac Surgery.Anesthesiology.2022. PMID: 34724045  

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