临床药理学研究内容、职能和伦理学要求

　　1、临 床 药 理 学研究内容、职能和伦理学要求第一章 绪论第一节临床药理学发展概况 第二节临床药理学研究的内容第三节临床药理学的职能第四节新药的临床药理评价第五节 临床试验方法学 第六节 临床试验的伦理学要求主要内容第一节临床药理学发展概况 临床药理学（Clinical pharmacology）概念:是研究药物在人体内作用规律和人体与药 物间相互作用过程的一门学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。药 物人 体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）

　　2、作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄药物与药品 药物： 预防、治疗及诊断疾病的物质。药品：经过国家食品药品监督管理部门（SFDA）审批，允许其上市生产、销售的特殊商品。 不包括正在上市前临床试验中的药物研究药物的学科药物学研究药物的来源、形状 成分用途、制剂等包括：生药学植物化学药物化学药物分析药剂学毒理学 临床药理学与药物治疗过程药物治疗（drugtherapy）是指应用药物对疾病进行的治疗，它是临床治疗疾病的基本手段。其过程包括选择药物、确定剂量、剂型和给药途径，直至纠正疾病状态的全过程。该过程可分解为药剂学阶段、药代动力学阶段、药效动力学阶段和药物治疗学阶段。临床药理学贯穿药物治疗的全过

　　3、程 1.药剂学阶段： 是药物治疗的最初阶段，指药物以不同的制剂形式，通过不同给药途径，从给药部位进入病人体内的过程。临床应用的药物必须制成制剂，以便能被机体吸收, 发挥药效。药物的生物利用度是决定吸收的关键因素，而药物制剂本身的质量又直接影响生物利用度。近年来问世的控释系（controlledreleasesystem）、靶向释药系统（targetingofdrugswithsyntheticsystem）、透皮给药系统（transdermalforms）等新剂型缓释、控释或靶向释药等特点，使药物吸收的规律发生明显改变。 2.药代动力学阶段：进入体内的药物随血液分布到各脏器组织，到达病变部位，

　　4、使该部位的药物浓度达到能发挥治疗作用的水平并能维持一定的作用时间。3.药效动力学阶段：药物到达靶器官或组织后，通过与组织细胞内受体结合或其他作用途径，发挥药理作用。 4.治疗学阶段：药物通过药理作用对病变部位或疾病的病理生理过程产生影响，从而产生治疗作用。促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药推动医学与药理学发展目 标主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药 浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。第1节 临床药理学发展概况国外临床药理学的发展简介我国临床药理学的发展简介临床药理发展迅速的

　　5、原因临床药理学研究的必要性（1）药物的作用的种属差异；（2）影响情感、行为等方面的药物对实验动物的效应 与人的效应存在明显区别；（3）许多因素诸如疾病、生理状态、性别、年龄、药 物相互作用、心理行为、社会、环境等均能影响药物的作用；（4）药物的人体实验存在着实验技术、法律法规以及伦理道德等方面的限制。 国外临床药理学的发展简介概 述20世纪30年代 提出临床药理学概念1947年 美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士1954年 John Hopkins大学建立第一个临床药理室1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床

　　6、药理室接纳各国学者进修1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年 美国也正式成立了临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。机构建设及国际会议1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议我国临床药理学的发展简介建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地1、建立了临床药理研究机构1980年 卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1

　　7、984年 卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动 1982年 在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作： 临床药理学(上、下册，徐叔云等主编) 临床药理学(李家泰主编) 临床药理学(徐叔云主编) 1985年 经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊。自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。3、建立药物临床研究基地卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技

　　8、术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。现代医学模式对临床药理学的影响循证医学慎重、准确而明智地使用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者统一，制定出患者的治疗方案。转化医学促进基础医学的成果向临床应用实际转化实现“从实验台到病床”的转化；药物在临床应用中的问题回到实

　　9、验室，为基础研究提供研究思路第2节 临床药理学研究的内容 药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究1、药效学(pharmacodynamics)研究 定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对人体的影响。药效学研究目的：确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。量反应量效曲线ECminEC50Emax效价效能lowhigh toxicterminationdurationonsetTherapeutic respons

　　10、eSigns of toxicityNo identifiable responseDrug concentration at blood plasma时量（效）曲线：time最高安全浓度最小有效浓度血 药 浓 度时 间036912151821242、药动学与生物利用度研究 药动学 研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性简言之，即研究机体对药物的处理。通常用房室模型进行模拟。 C-T 曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室生物利用度用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的

　　11、吸收和肝脏首关效应的影响。分类： 绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂 的曲线下面积之比 相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服 后的曲线下面积之比3、毒理学(toxicology)研究 定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。4、临床试验(clinical trial) 评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断 我国1999年5月1日实施药品审批办法将我国新药的临床试验分为四期期临床试验：初步的临床药理学及人体

　　12、安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。期临床试验的内容应包括：扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察 新药（化合物）的开发过程产 品 监 督临 床 试 验（人 体）临

　　13、床 前试 验（动 物）合 成 检 验 与 筛 选研 究 阶 段 产品介绍注册年12-55-1010-20 化合物10，000 - 30，000化合物11211109876543210Source：PMA 期 期 期 期5、药物相互作用(drug interaction)研究 定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血

　　14、糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强 临床上常见药物相互作用联合用药数 (种)不良反应发生率 (%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率第3节 临床药理学的职能 概述：新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务1、新药的临床研究与评价历史发展：20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各

　　15、国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(international conference Of harmonization，ICH)， 1993年WHO公布药物临床试验管理规范我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点药品注册管理审评办法将新药临床试验分为、和期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求 注意：最基本的要求是安全、有

　　16、效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价3、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的

　　17、上市后监察，完成对一个新药的全面评价 药物不良反应监察历史发展：20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。 近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美） 1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美） 19541956 有机锡(Stalinon

　　18、)制剂治疗疮，死亡100人(法) 19591961 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生200010000人，（德、西欧） 19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘视神经病变 (日本) 其他 甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用 39-50)确证可致胃出血，氯霉毒应用多年发现髓抑制。 我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务4、承担临床药理教学与培训工作我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床

　　19、药理学专业人才的培养体系，与目前我国现代化建设的需要差距甚远。必须采取积极措施：建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法必须要加强现有医生的临床药理学培训5、开展临床药理服务 承担新药的临床药理研究任务 开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药第四节 新药临床药理评价 一 临床前药理1、 确定与临床用途有关的药理作用2、 量效关系研究3、 药动学研究4、 毒性实验（LD50、系统毒性、长期毒 性和特殊毒性）第四节 新药临床药理评价 二 临床试用研究 1期临床

　　20、试验 2期临床试验3期临床试验4期临床试验期临床试验： 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，在20-30例正常成年志愿受试者身上观察人体对新药的耐受程度和动力学，为制定给药方案提供依据；期临床： 采用随机双盲法，对新药的有效性及安全性作出初步评价，并提出临床推荐用量，此期病例不少于100例；期临床： 为扩大临床试验，进一步评价新药的有效性、安全性，病例一般不少于300例；期临床 售后调研）：在通过前三期临床试验后，新药被批准生产、上市后的监测，在广泛、长期使用的条件下观察新药的疗效和不良反应第四节 新药临床药理评价 三、临床评价（疗效和安全性评价） 第5节 临床试验方法学第五节 临床试验方法

　　21、学临床试验（Clinical Trial):的定义指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定义的译文。药品临床试验管理规范临床试验随机化分组实验组对照组研究对象（病人）有效应有效应无效应无效应图2 临床试验示意图临床试验的目的药物的疗效药物的安全性临床试验中影响试验结果三种因素：疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因，即主观性。

　　22、因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。3、盲法试验分类：双盲和单盲双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。4、安慰剂定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。第6节 临床试验的道德要求确保试验资料的科学性和可靠性必须对受试者的个人权益给予充分保障 纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正式文件赫尔辛基宣言：1964年芬兰赫尔

　　23、辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范人体试验必须的道德规范：坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利知情同意知情同意（Informed Consent Form）：指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。伦理委员会伦理委员会（Ethics Committee）：应有从事非医药相关专业的工作者、法律专家及其他单位的委员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作独立，不受任何参与试验者的影响其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。 伦理委员会审议内容： 研究者的资格、经验，人员、设备条件试验方案是否适当受试者的入选方法及获取知情同意书的方法受试者因参加试验而受到损害甚至发生死亡时，给予治疗