【爱儿小醉】经体外循环给予NO对行先天性心脏病手术的幼儿无呼吸机支持天数的影响N

　　上海儿童医学中心福建医院（福建省儿童医院）

　　前言

　　先天性心脏病发病率约为1%，是婴幼儿死亡和发病的主要病因，许多幸存者会表现出身体、发育或智力问题。

　　25%左右的先天性心脏病患儿在婴儿期需要进行矫正手术。大多数手术需要在体外循环进行的，这将会引发广泛的内皮、炎症和凝血系统反应，在心肌缺血/再灌注的相协同作用下，可导致其中25%-40%的儿童发生低心输出量综合征，最终引起机械通气时间延长、较高的死亡率、和不利的长期结果，先天性心脏病的负担与围手术期缺乏合适的管理证据形成鲜明对比。

　　基于NO对心肌缺血和再灌注的有益作用，NO被提议作为儿童接受体外循环下手术时的辅助疗法。有研究表明，在体外循环氧合器气流中加入NO,可降低术后肌钙蛋白水平、减少低心输出量综合征、并缩短幼儿有创机械通气的时间。

　　国际NITRIC（体外循环期间给予NO改善先天性心脏病婴儿的恢复）试验旨在检验以下假设：与标准处理相比，体外循环路氧合器中使用NO可导致术后更多无呼吸机支持的天数。

　　本文给大家介绍发表于2022年7月《JAMA》上的“Effect of Nitric Oxide via Cardiopulmonary Bypass on Ventilator-Free Days in Young Children Undergoing Congenital Heart Disease Surgery: The NITRIC Randomized Clinical Trial.”的研究结果。该研究是一项国际多中心RCT研究。

　　

　　研究目的

　　在接受心脏手术的儿童中，在体外循环氧合器的气流中输入NO可能会减少术后低心输出量综合征，从而改善恢复并缩短呼吸支持的持续时间。目前尚不确定将NO注入体外循环氧合器是否会提高无呼吸机支持天数（存活且无机械通气的天数）。本研究目的为确定在体外循环氧合器给予NO的标准处理对接受先天性心脏病手术的儿童无呼吸机支持天数的影响。

　　方法

　　这是一项多中心、随机、双盲、平行试验，得到澳大利亚和新西兰重症监护协会(ANZICS)临床试验组和ANZICS儿科研究组的认可。                  

　　体外循环下行选择性先天性心脏病手术的2岁以下儿童。排除标准为：肺血管阻力持续升高、慢性呼吸机依赖、术前严重休克状态、术前败血症、急性呼吸窘迫综合征和高铁血红蛋白血症、心脏骤停后接受体外生命支持、如果不进行手术就不能在接下来的几个小时内存活的儿童。                  

　　根据试验数据库，参与者被随机分配于体外循环氧合器中应用NO组或无NO的标准护理组。并根据随机化时的年龄<6周或6周-24月）、单心室与双心室病变以及试验中心进行分层。                  

　　NO组，在体外循环氧合器中给予20ppm浓度的NO，并通过连续取样验证，NO随着体外循环术的启动而开始，并一直维持到体外循环术停止（如果患者在手术期间进行了多次旁路术，则重复相同的程序）。在标准处理组中，未应用NO。在两组中，其他处理（即灌注管理、手术、麻醉和术后处理，包括吸入NO的使用、呼吸机撤机和拔管操作）由治疗医生决定。执行随机化的研究灌注师知道试验组分配，但未向其他研究人员批露。                  

　　主要结果是从开始体外循环到第28天的无呼吸机天数。无呼吸机天数定义为在随机化后28天内无有创机械通气支持的总天数。所有28内死亡的患者都被认为无呼吸机支持天数为零。

　　无呼吸机支持天数是衡量术后并发症发病率和恢复情况的一个客观且实用的指标。术后通气持续时间与重症监护病房(ICU)支持和镇静的要求有关，对儿童和家庭有直接影响。                  

　　次要结果是低心输出量综合征的发生率、术后48小时内的体外生命支持或体外循环开始后28天内的死亡、ICU住院时间、住院时间、术后肌钙蛋白水平。低心输出量综合征被定义为血乳酸水平大于4 mmol/L，同时氧摄取梯度至少为35%，或需要大剂量强心剂和/或血管活性药物药。氧摄取梯度为动脉血氧饱和度减去中心静脉血氧饱和度，该数据基于入ICU时和手术后6、12、24和48小时或出ICU时（以较早者为准）获得的成对血气样本。正性肌力及血管活性药物剂量参考血管活性正性肌力(VIS)评分。

　　记录VIS评分、吸入NO、CRRT、氧摄取梯度、血乳酸水平、血清肌酐水平、急性肾损伤，入ICU即刻及后6、12、24和48小时的术后器官功能障碍的严重程度及持续时间。

　　结果

　　共招募并分析了1364人，其中679人分配到NO组，685人分配到标准处理组。

　　干预情况：在一氧化氮组体外循环时间中位数为113分钟，（IQR，71 -167），标准处理组为114分钟（IQR，75-166)。NO组和标准处理组分别有6.6%及6.0%的在术中吸入NO。体外循环的特点及其他方面术中管理无显著差异。                  

　　主要终点：无呼吸机支持的在28天内天数无显著组间差异，NO组的中位数为26.6天（IQR，24.4-27.4），标准处理组为26.4天（IQR，24.0-27.2）（调整后的绝对差异为-0.01天[95% CI，?0.25-0.22]。（见表2；图2）。

　　表2

　　

　　图2

　　

　　次要终点：

　　NO组共有153 名患者（22.5%），标准治疗组有143名患者（20.9%）在体外循环开始后48小时内出现低心输出量综合征，在体外循环开始后48小时内重新接受体外生命支持，或在体外循环后28天内死亡[调整后的OR为1.12（95% CI，0.85-1.47）]。两组间的ICU的住院时间以及术后肌钙蛋白水平没有显著差异。

　　未预先指定的终点结局：在两组间各类生理变量如氧摄取梯度、乳酸水平和各类器官功能障碍等均没有显著差异;两组的VIS评分、其他处理过程指标、关键复合结果也没有显著差异。

　　亚组及敏感性分析：对于任何先验定义的感兴趣亚组，没有证据表明治疗效果在主要结果方面有异质性。在小于6周的婴儿中，NO组的无呼吸机支持天数中位数为24.7天（IQR，21.9-25.9），标准处理组为24.9天（IQR，22.0-26.0）；在NO组中，低心输出量综合征、体外生命支持或死亡的复合结局发生率为42.3%，而标准治疗组为32.8%。亚组分析结果见图3.

　　图3

　　

　　对次要结果的附加分析未发现有任何亚组受益于NO处理。调整基线协变量后，预先计划的敏感性分析具有可比性，研究地点的事后分析没有揭示实质性差异。

　　不良事件：NO组有75名患者和标准治疗组中72名患者发生了不良事件（OR为1.07[95% CI，0.75-1.55]）。NO组内有1例患者发生术后心脏骤停不良事件。

　　研究结论

　　在体外循环下行先天性心脏病手术的2岁以下儿童，通过体外循环使用NO不会显著影响其无呼吸机支持的天数。

　　该研究不支持在心脏手术期间经体外循环氧合器输入NO。

　　讨论

　　在这项涉及因先天性心脏病接受体外循环手术的2岁以下儿童的随机临床试验中，体外循环回路中输入NO与否的儿童之间的无呼吸机天数没有显著差异。在体外循环开始后48小时内的低心输出量综合征或术后体外生命支持的发生率、28天内的死亡，或各个亚组间的综合发生率方面有没有显著的组间差异。

　　该发现与之前的2项儿童单中心试验以及2项成人试验不同。其中一项儿科试验包括16名儿童，发现NO组的儿童机械通气时间明显缩短，ICU入住时间缩短，术后肌钙蛋白水平低于标准处理组。第二项儿科试验纳入198名儿童，发现2岁以下儿童的低心输出量综合征发生率较低，6周以下儿童的低心输出量综合征发生率降低最显著。基于这2项共涉及214名儿童的阳性试验，近年来，NO被认为是改善该类患者围术期结果的潜在有效疗法。尽管缺乏高级证据，但也有一些单位将在体外循环期间使用NO作为标准化处理。

　　一项对接受冠状动脉搭桥术的60名成人患者随机试验发现，与标准处理相比，接受40ppm的NO者术后心肌酶和血管加压评分较低。另一项纳入了244名接受瓣膜置换手术的成人患者，发现输入80ppm的NO后，再吸入24小时NO的患者AKI的发生率较低。

　　基于年龄（大于或小于6周）、单心室和双心室的亚组分析中，均未观察到具有临床或统计学意义的差异性结果，对于体外循环后器官功能障碍和恢复标志物的先验探索性分析，并未表明对任何亚组的急性肾损伤等终点有益。                  

　　“爱儿小醉”点评：

　　该研究是一项多中心RCT研究，关注人群为因先天性心脏病而需要体外循环下行手术的2岁以下儿童，研究人员评估了在体外循环氧合器中输入NO的干预措施是否能够减少体外循环对术后早期恢复的影响。该试验反映了目前先天性心脏病学的专科状况，患儿无呼吸机支持存活率、ICU住院时间、体外生命支持率、术后28天死亡率等与北美小儿心脏网络报告的结果相当。

　　但该试验也有几个局限性，根据现有的安全数据，研究者将NO的输入量固定在20ppm，但事实上可能存在不同剂量的NO会改变干预效果的可能性，而且两个治疗组中的一些患者接受了吸入NO治疗，这也可能降低或混杂了检测组间的差异。研究方案没有对撤机或拔管设置规范且固定的评估程序，因而对无呼吸机支持的天数观察可能存在一定的干扰。

　　总之，该发现具有相当的普适性和外推性，值得我们审慎看待这项研究结果。

　　翻译：顾洪斌

　　审校：卢国林

　　原文链接：

　　Schlapbach LJ, Gibbons KS, Horton SB, Johnson K, Long DA, Buckley DHF, Erickson S, Festa M, d'Udekem Y, Alphonso N, Winlaw DS, Delzoppo C, van Loon K, Jones M, Young PJ, Butt W, Schibler A; NITRIC Study Group, the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group (ANZICS CTG), and the ANZICS Paediatric Study Group (PSG). Effect of Nitric Oxide via Cardiopulmonary Bypass on Ventilator-Free Days in Young Children Undergoing Congenital Heart Disease Surgery: The NITRIC Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Jul 5;328(1):38-47. doi: 10.1001/jama.2022.9376. PMID: 35759691; PMCID: PMC9237803.                  

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