从沙利度胺事件到美国怀孕与哺乳期标示规则，再到国内孕妇和哺乳期妇女用药提示（附孕
1953年，西德格兰泰药厂（Chemie Grünenthal）合成了一种新的化合物——沙利度胺（Thalidomide)，药理实验显示被视为抗生素的沙利度胺几乎没有抑菌活性，但后续研究发现，沙利度胺有一定的镇静催眠作用，还能抑制孕妇的妊娠反应。
▲沙利度胺的两种对映异构体 左：S构型 右：R构型
1957年，格兰泰药厂在西德推出商品名为 Contergan 的沙利度胺片，可用于治疗失眠和早孕呕吐，10月1日，Contergan 在西德成为非处方药（无需医生处方即可购买服用）。到1960年，“安全的抗妊娠反应药物”——沙利度胺已在欧洲、拉丁美洲、加拿大、澳大利亚、日本等许多地区和国家以不同的商品名进行销售。
1959年，西德各地陆续出生许多没有胳膊也没有腿的海豹样婴儿，在其他已上市沙利度胺的国家也有类似的现象。海豹肢畸形儿本来极少出现，但当时的医学界还不相信药物能够通过胎盘影响到胎儿，所以很少有人认为海豹肢畸形儿的大量增多与沙利度胺有关。
▲西德生产的沙利度胺片 Contergan 12片
1960年9月，辛辛那提的一家制药公司开始在美国申请销售已在其他国家广泛使用的沙利度胺，但被FDA药品审查员弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）顶着压力谨慎拒绝，但直到1962年3月，这家公司才撤回沙利度胺的上市申请。
1961年11月，西德儿科医生威德伦德·伦茨（Widukind Lenz）询问病人后发现有 50% 的畸形儿母亲在孕早期服用过沙利度胺，伦茨警告格兰泰制药厂关于沙利度胺的危险。10天后，西德卫生部门强行将沙利度胺退市。
1961年12月，澳大利亚产科医生威廉·麦克布莱德（William McBride）在《柳叶刀》（THE LANCET）杂志上发文指出是沙利度胺导致了海豹肢畸形儿，其他国家也陆续停止了该药的销售。
1962 年，西德的调查组委会经过大规模流行病学调查，确定沙利度胺是导致海豹肢畸形儿的元凶。
▲ 儿童时期的海豹肢畸形儿
从上市到退市的短短几年内，沙利度胺共造成 46 个国家超过 10000 名婴儿出现包括海豹肢畸形、体内器官（心脏、消化道、尿道等）畸形、中枢性脑损伤、青光眼及耳聋等异常，其中约有一半的婴儿只能存活数月，而幸存者的生活则深受影响。
▲ 2012年伦敦奥运会 四肢短小沙利度胺受害者 洛林·梅瑟 坐着特制的车传递火炬
沙利度胺事件是人类历史最严重的药物致畸事件，促使人们开始真正重视药物的致畸作用——药物影响胚胎发育而形成畸胎，并开始把孕妇视为特殊的用药群体。
1938年，英国牛津大学的是实验室合成了一种非甾体雌激素——己烯雌酚 (diethylstilbestrol），能产生与天然雌二醇相同的药理与治疗作用。
▲ 己烯雌酚的化学结构式
1941年，美国 FDA 允许己烯雌酚用于预防流产，早产和怀孕相关并发症。相比于当时人工提取的雌激素，己烯雌酚既便宜，效果又“好”——“对母亲没有危害，生下来的宝宝也非常健康”。在医药公司的推动下，己烯雌酚很快成为孕妇保胎的常用药品，甚至很多医生自己都有使用，虽然当时已有研究警告己烯雌酚有致癌作用。
▲ 当时礼来大药厂生产的 不同规格的己烯雌酚药片
1953年，《美国妇产科学报》（American Journal of Obstetrics & Gynecology, AJOG）发表的一项临床试验表明己烯雌酚在保胎方面效果不佳，己烯雌酚的销量开始明显下降，但仍有不少医生依照习惯继续开药给孕妇用于保胎。
1966至1969年间，美国波士顿妇女医院（Brigham and Women’s Hospital) 在短时间遇到 8 个 10 多岁的女孩患阴道透明细胞癌，这种通常只有 40 岁以上女性才会罹患的癌症集中的出现在青少年期极为异常。
▲ 己烯雌酚宫颈 图源 美国国家癌症研究所
1971年4月，三名医生在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）发文揭示了己烯雌酚与年轻女性阴道透明细胞癌之间的关系；11月，美国FDA正式向全美医生发布不应给孕妇开具己烯雌酚的通告。
在1940至1971年之间，美国估计有 500 万至 1000 万的孕妇及其出生的孩子接触过含有己烯雌酚的药物。
后续研究揭示，孕期接触己烯雌酚会使其女儿在青少年期罹患阴道和/或子宫颈透明细胞癌的概率提高 40 倍（总的发病率达到 1‰ ），同时也容易出现生育问题，其中不孕不育的增加与畸形子宫及输卵管异常有关；会使其儿子出现隐睾、附睾囊肿的风险增加（所幸目前并未证实有增加男性不育的风险）。
生育并发症危害比百分比累计风险*至45岁（己烯雌酚女儿）百分比累计风险*至45岁（非己烯雌酚女儿）
▲ 己烯雌酚女儿的生育问题 译自美国国立癌症研究所网站
己烯雌酚事件让我们认识到药物尤其是性激素类药物对后代的生殖能力的潜在危害，而这种危害有可能需要十几二十年之后才会显现。
从批准己烯雌酚上市到拒绝沙利度胺上市，美国FDA让部分美国人民深受己烯雌酚之苦，另一方面又最大程度的保护美国人民免受沙利度胺之害（只有 17 例因临床试验导致的沙利度胺相关的畸形儿出生）。
▲ 1962年 弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）获得约翰.肯尼迪总统颁发的杰出联邦文职人员奖
同销售普通商品的其他公司一样，制药公司的逐利性某种程度上（排除捏造试验数据、隐瞒重大危害等）是无可厚非的，正是由于专利药品的高额利润才驱动了世界各大药企每年数已亿计的研发投入，进而生产出愈来愈多有效治疗药物。
▲ 2017年全球制药50强销售额及研发投入 摘译自美国《制药经理人》
在制药公司追逐利润，积极推动各种新药上市，努力扩大已上市药品销售额的时候，一个国家的药品监督管理部门就必须在批准更有效治疗药物上市的同时确保这些药物足够安全，其中能否严格药品适应症，明确药品使用风险，避免药物的不合理应用，对于医生、药师和用药人，尤其是备孕中的夫妻、孕期和哺乳期的女性来说都非常重要。
1978年，瑞典第一个颁布了基于人类使用经验及动物试验的妊娠期药物风险分类——目前共有 983 种药物被分为 A、B、C、D 四类，其中 B 类又分为 B1、B2、B3 三个亚类。
▲ 瑞典妊娠期药物风险分类
1979年，美国食品药品监督管理局（FDA）参照瑞典的分类标准，权衡了药物对胚胎/胎儿发育的不良影响和对母亲的益处，建立了自己的妊娠期药物风险分类——目前共有 1113 种药物被分为 A、B、C、D、X 五类。
▲ 美国妊娠期药物风险分类
之后荷兰、澳大利亚、瑞士、德国、丹麦等部分发达国家也建立了自己的妊娠期药物风险分类，而包括中国在内的世界大多数国家一般都采用了美国 FDA 的风险分类。
美国的研究数据表明，60%-90% 的孕妇需要使用药物，平均用药 2-4 种，最多达 8 种，其中部分人妊娠期妇女因癫痫、哮喘和高血压等慢性疾病需要长期药物治疗，因而妊娠期药物风险分类的建立在帮助医生为孕妇开出安全的药物处方和引导公众关注孕妇用药安全上具有很大的意义。
然而出台已有 30 多年的美国 FDA 妊娠期药物风险分类已越来越难以应对复杂的临床用药问题，对医生、药师的指导作用愈来愈弱，有明显的局限性。更新慢 主要根据在美国批准新药时提供的信息，偶尔更新小部分内容，大部分内容基本不变过于简单 无法有效且完整涵括妊娠、分娩、哺乳各个阶段的药物风险变化安全性不明 由于伦理问题，药品上市前的临床试验排除了孕妇这一特殊人群，因而很多药品缺少相关的安全性数据，此类药品多数集中于C类信息错误 分类更多的基于动物研究，实际中发现许多X类药物在妊娠期并非绝对禁忌（如孕早期服用了口服避孕药不会增加致畸率），同时有多种C类或D类药物有明确的人类致畸作用或经常有严重的胎儿不良反应。错误的指示可能导致严重的后果（如不必要的流产、延误治疗等）未指出对人类生殖系统潜在的风险
2008年，FDA 认为基于现有动物和人类研究的描述最能表达药物的妊娠期使用的潜在风险，开始建立新的规则。
2015年6月30日，美国 FDA 决议使用新的《怀孕与哺乳期标示规则》来替代自1979年开始使用的五类怀孕风险类别。标示规则包含叙述部分和小节，目录如下
妊娠期（包括分娩过程）：妊娠用药登记信息风险摘要临床注意事项数据
哺乳期风险摘要临床注意事项数据
对生殖系统的影响妊娠试验避孕不孕不育
同时 FDA 对不同时间上市的药品分别要求2015年6月30日后提交的处方药将立即使用新格式2001年6月30日或之后批准的处方药标签将逐步分阶段实施2001年6月29日之前批准的药物不受PLLR规则的约束所有的妊娠期药物风险类别必须在2018年6月29日前移除
虽然由于研究数据的局限性很多药品仍没有明确提供确切的答案，但新的规则已能最大程度的帮助医生、药师和用药人明确药品对妊娠期、哺乳期妇女及男女生殖系统的影响，因而显得更有意义。
2006年国家食品药品监督管理局发布了《药品说明书和标签管理规范》，并先后制定了非处方药品、化学药品处方药和中药处方药等各类药品的说明书规范细则，在这些细则中规范了针对孕妇和哺乳期妇女这一特殊人群的用药提示信息。
非处方药品（包括化学药品和中药）
要求生产企业在【注意事项】项目中列出孕妇和哺乳期妇女用药注意问题，同时提供了相应的非处方药品说明书范本供生产企业参照规范使用。
▲ 摘自 《关于印发非处方药说明书规范细则的通知》 国食药监注[2006]540号
化学药品处方药
要求生产企业在【孕妇及哺乳期妇女用药】项目中着重说明该药品对妊娠、分娩及哺乳期母婴的影响，并写明可否应用本品及用药注意事项。同时规定未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明。
▲摘自 《关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知》 国食药监注[2006]202号
中药、天然药物处方药
要求生产企业在【孕妇及哺乳期妇女用药】项目中着重说明该药品对妊娠过程的影响以及对哺乳婴儿的影响，并写明可否应用本药品及用药注意。同时说明如未进行该项相关研究，可不列此项。
▲摘自 《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》 国食药监注[2006]283号
细胞增殖早期：受精后至 18 天左右，胚胎细胞尚未分化，药物影响所有细胞，结果是受精卵流产、胚胎死亡或仍能存活而发育成正常个体。
器官发生期：受精3周至3月，高敏感期，胎儿神经系统、循环系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴等相继分化形成，部分药物对胎儿有明显的致畸作用，可造成胎儿形态或功能上的畸形，严重时可致胚胎死亡而流产。
胎儿形成期：妊娠 3 月至足月，低敏感期，器官形成过程已大体完成，除脑、眼、性腺等在孕期始终发育的器官可因药物作用出现发育不全或病变外，其他器官一般不致畸，但部分药物可影响到胎儿的生理功能和发育成长。
胎盘是胎儿的附属物，由胚膜和母体子宫内膜联合长成，一面由脐带连于胎儿腹壁，一面附着在母体子宫壁，母血和子血均流经胎盘，但并未相混，隔开母血和子血的就一层极薄的胎盘膜，这层胎盘膜连同其上下的其他膜一起组成了胎盘屏障。
▲ 人类胎盘解剖图
母血与子血通过胎盘进行选择性的物质交换（母体向胎儿提供氧气及各种营养物质，胎儿排出代谢废物），其中母血中的一些大分子物质（如部分病毒和螺旋体）会被胎盘阻隔不能进入子血，从而一定程度上保护了胎儿。
然而，胎盘屏障对绝大部分的药物都是无效或效果有限的，药物成分最终都能进入到子血并影响到胎儿，只是多少和快慢的问题。
因此孕妇用药时必须考虑到药物可能对胎儿的影响。
镇静、镇痛、麻醉、抗组胺药或其他中枢神经抑制药物可抑制胎儿神经中枢，损害胎儿神经系统妊娠后期使用抗凝药华法林、大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林可导致胎儿严重出血临产期使用某些药物如抗疟药、磺胺药、解热镇痛药等，可能导致红细胞缺乏 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 的新生儿溶血（红细胞破裂，血红蛋白溢出）氨基糖苷类抗生素可致胎儿永久性耳聋及肾脏损害妊娠5个月后服用四环素可使婴儿牙齿黄染、牙釉质发育不全，骨生长障碍先天性甲状腺低下或甲状腺肿大（甲流咪唑等抗甲状腺药）长期使用氯丙嗪可导致婴儿视网膜病变死胎仔细阅读药品说明书，明确孕期用药的风险去值得信任的医院，并相信你的医生不过于担心药物的安全，疾病对母亲和胎儿危害可能更大能单一用药，不联合用药能小剂量用药，不大剂量用药能短时间用药，不长时间用药不用尚未批准上市的药物不用疗效不确定的药物必须使用对胎儿有确切危害的药物时，应终止妊娠考虑其他非药物致畸的可能性