【临床研究】18F-PSMA PET／CT联合多参数磁共振对前列腺癌分级的诊断价
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作者
王淼1 侯惠民1 王萱1 朱辉2 程昊3 李春媚3 刘辰4 李慧5 张伟6 刘龙腾6 丁鑫1 张亚群1 杨志4 王建业1 刘明1
作者单位
1北京医院泌尿外科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730
2北京医院核医学科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730
3北京医院放射科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730
4北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142
5北京大学第三医院核医学科，北京 100191
6北京医院病理科 国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730
引用本刊
王淼，侯惠民，王萱，等. 18F-PSMA PET/CT联合多参数磁共振对前列腺癌分级的诊断价值[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（02）：116-121. DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20210828-00456.
摘 要
目的
探讨联合应用18F-前列腺特异性膜抗原（PSMA） PET/CT和多参数磁共振（mpMRI）检查对不同级别前列腺癌的诊断预测能力。
方法
回顾性分析2018年9月至2021年5月北京医院收治的49例经穿刺活检确诊为前列腺癌患者的病例资料，中位年龄68（64～75）岁。中位PSA水平14.74（7.75～24.19）ng/ml。穿刺前均行mpMRI检查。穿刺病理的国际泌尿病理协会（ISUP）分级分组1组6例（12.2%），2组16例（32.7%），3组12例（24.5%），≥4组15例（10.9%）。将患者分为ISUP分级分组高级别组（≥4组）和低级别组（1～3组），两组的中位年龄分别为65（62～76）岁和71（65～74）岁，中位PSA水平分别为15.11（6.63～42.86）ng/ml和12.31（7.94～18.25）ng/ml，差异均无统计学意义（P=0.334，P=0.448）。确诊前列腺癌后4周内均行18F-PSMA PET/CT检查。记录患者PET/CT检查主要病灶的最大标准化摄取值（SUVmax）和mpMRI检查主要病灶的最低表观弥散系数（ADCmin），并计算SUVmax/ADCmin比值，分析各参数与ISUP分级分组的相关性，比较不同级别分组的参数差异。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析各参数对不同级别前列腺癌的诊断能力。
结果
本研究49例的ADCmin为（0.57±0.16）×10-3mm2/s，SUVmax为15.30±12.54，SUVmax/ADCmin比值为（29.69±23.72）×103。高级别组和低级别组的ADCmin分别为（0.54±0.20）×10-3mm2/s和（0.58±0.14）×10-3mm2/s，差异无统计学意义（P=0.411）；SUVmax分别为21.97±14.83和12.36±10.30，SUVmax/ADCmin比值分别为（45.07±27.02）×103和（22.91±10.30）×103，差异均有统计学意义（P=0.012，P=0.002）。SUVmax（r=0.501，P＜0.001）和SUVmax/ADCmin比值（r=0.527，P＜0.001）与ISUP分级分组呈正相关，ADCmin与ISUP分级分组呈负相关（r=0.296，P=0.039）。ROC曲线结果显示，SUVmax/ADCmin比值、SUVmax、ADCmin的曲线下面积（AUC）分别为0.749、0.731、0.615。以SUVmax/ADCmin比值37.23×103为界值，诊断前列腺癌的敏感性和特异性分别为73.3%和85.3%。
结论
与单独应用PET/CT或mpMRI检查相比，联合18F-PSMA PET/CT和mpMRI检查的结果能够提高对前列腺癌的诊断效能。SUVmax/ADCmin比值与ISUP分级分组呈正相关，对于区分高低级别前列腺癌是有价值的诊断参数。
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一[1]。能够早期诊断并对肿瘤进行准确的分级，对疾病治疗方案的制订及改善预后具有重要意义[2]。目前，前列腺穿刺活检取得的病理诊断仍是治疗前诊断的金标准。但穿刺活检是一项有创操作，给患者带来痛苦的同时仍有一定的并发症发生率[3-4]。
近年来，随着影像技术的发展，包含弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）等功能序列在内的多参数磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）广泛地应用于前列腺癌的诊断和术前定位[5]。以前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）为分子靶点的PSMA PET/CT显像技术也飞速发展并被证实对前列腺癌原发灶和转移灶有很高的诊断效能，相对传统影像学检查可更早期发现复发病灶[6-7]。但是，目前任何一种检查单独应用都无法取代穿刺活检。其原因在于，一方面mpMRI和PSMA PET/CT对前列腺癌诊断的敏感性和特异性仍然有限[5，8]，均存在假阴性可能；另一方面，影像学检查尚无法精确提供前列腺癌分级相关信息。既往研究结果显示，对于在mpMRI或PSMA PET/CT图像上呈假阴性的病灶，采用另一种影像学检查有可能检出对应的病灶[9]，提示两种影像学检查方式存在优势互补的可能。除此之外，也有学者发现PET/CT检查的最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）和mpMRI检查的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）可能与前列腺癌的分级存在关联[10-12]。因此，我们认为同时联合18F-PSMA PET/CT和mpMRI检查有可能进一步提高对前列腺癌的诊断效能。本研究回顾性分析2018年9月至2021年5月北京医院收治的49例确诊前列腺癌，且同时接受mpMRI和18F-PSMA PET/CT检查患者的临床资料，分析18F-PSMA PET/CT和mpMRI检查相关参数与前列腺癌国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology，ISUP）分级分组之间的相关性，探讨18F-PSMA PET/CT和mpMRI联合应用对不同级别前列腺癌的诊断能力。
对象与方法
一、一般资料
本组49例，中位年龄68（64～75）岁。中位PSA水平14.74（7.75～24.19）ng/ml。除外非我院诊断、数据资料不全以及影像学检查前接受过任何治疗（包括新辅助治疗、根治性治疗等）的患者。49例均行超声磁共振融合经会阴模板引导靶向联合系统穿刺确诊为前列腺癌，选取主要病灶对应的穿刺组织病理为金标准。病理诊断ISUP分级分组1组6例（12.2%），2组16例（32.7%），3组12例（24.5%），≥4组15例（10.9%）。将患者分为ISUP分级分组高级别组（≥4组）15例和低级别（1～3组）34例，两组的中位年龄分别为65（62～76）岁和71（65～74）岁，中位PSA水平分别为15.11（6.63～42.86）ng/ml和12.31（7.94～18.25）ng/ml，差异均无统计学意义（P=0.334，P=0.448）。本研究经北京医院伦理委员会审查批准通过（2019BJYYEC-227-02）。
二、mpMRI检查
所有患者穿刺前均行mpMRI检查，检查方法参考文献[8]。采用3.0T GE Discovery MR750磁共振扫描仪进行扫描。采集序列包括：横轴位快速自旋回波（fast spin echo，FSE）T2WI，冠状位、矢状位和横轴位脂肪抑制FSE T2WI，横轴位FSE T1WI、DWI序列。扫描参数分别为，T2WI：重复时间/回波时间=4800/90 ms，层厚/层间距=4/1 mm，视野=28 cm，矩阵=384×336。DWI：重复时间/回波时间=4000/80 ms，层厚/层间距=4/1 mm，视野=22 cm，矩阵=128×128，b值采用0、1000、1400、2000 s/mm2。
三、18F-PSMA PET/CT检查
所有患者确诊前列腺癌后4周内行18F-PSMA PET/CT检查。患者静脉注射168.3～212.8 MBq Al18F-PSMA-BCH（3.7 MBq/kg），注射（60±10）min后，采用Gemini TF PET/CT（荷兰Philips公司）进行扫描，扫描范围从头顶至大腿中段。PET采集10个床位，90s/床位。CT采集参数：电压120 keV，电流100 mA，扫描层厚3 mm。通过CT数据对PET图像进行衰减校正后行迭代重建获得全身PET和CT图像。
四、影像检查结果分析
由2名放射科医生和2名核医学科医生分别独立对相应影像学图像进行诊断和病灶定位，并确定主要病灶。mpMRI上主要病灶定义为MRI上诊断的最大病灶，PET/CT上主要病灶定义为摄取最高的病灶。2名放射科医生在影像工作站根据重建的ADC图像，将前列腺影像报告与数据系统（prostate imaging reporting and data system，PIRADS）评分≥3分的病灶诊断为前列腺癌灶[13]。勾画每例的主要病灶的感兴趣区（region of interest，ROI），并测算ROI内最低ADC值（ADCmin）。2名核医学科医生于EBW工作站（荷兰Philips公司）进行图像融合及诊断。对前列腺内局部异常放射性摄取浓聚的主要病灶采用阈值法勾画三维感兴趣区（volume of interest，VOI），并测量VOI内SUVmax。对于各领域内2名医生诊断不一致的情况，讨论确定统一诊断，并取平均值作为最终数据纳入分析。对mpMRI图像和18F-PSMA PET/CT图像上诊断的主要病灶分别进行位置对应，若两种影像学检查诊断病灶位置不吻合，则选取两种影像学检查均阳性且吻合的病灶作为共同主要病灶提取参数。
五、统计学方法
采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 8软件处理数据。正态分布的计量资料采用±s表示，非正态分布的计量资料采用M（IQR）表示；计数资料采用频数（率）表示。连续变量组间比较采用独立样本t检验和秩和检验。不同参数与ISUP的相关性检验采用Spearman相关性分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并通过曲线下面积（area under the curve，AUC）分析SUVmax、ADCmin和SUVmax/ADCmin对不同级别前列腺癌的诊断能力。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果
本组49例，mpMRI检查的主要病灶最大径线（1.61±0.90）cm，主要病灶ADCmin为（0.57±0.16）×10-3 mm2/s。18F-PSMA PET/CT检查的主要病灶SUVmax为15.30±12.54，SUVmax/ADCmin比值为（29.69±23.72）×103。高级别组和低级别组的ADCmin分别为（0.54±0.20）×10-3mm2/s和（0.58±0.14）×10-3mm2/s，差异无统计学意义（P=0.411）；SUVmax分别为21.97±14.83和12.36±10.30，SUVmax/ADCmin比值分别为（45.07±27.02）×103和（22.91±10.30）×103，差异均有统计学意义（P=0.012，P=0.002）。高级别组和低级别组的mpMRI、18F-PSMA PET/CT和对应病灶病理检查图片见图1。
相关性分析结果显示，ADCmin与ISUP呈弱的负相关性（r=-0.296，P=0.039），SUVmax（r=0.501，P＜0.001）和SUVmax/ADCmin（r=0.527，P＜0.001）与ISUP呈正相关（图2）。ROC曲线见图3，SUVmax、ADCmin、SUVmax/ADCmin的AUC分别为0.731、0.615、0.749。以SUVmax/ADCmin比值37.23×103为界值，诊断前列腺癌的敏感性为73.3%，特异性为85.3%。
讨 论
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤[1]。早期诊断并正确分级对于前列腺癌的治疗具有重要意义[2]。目前前列腺穿刺活检仍是诊断前列腺癌的金标准，除能提供确诊性证据外，病理结果还能提供前列腺癌分级分组信息。超声引导穿刺活检仍有高达20%～25%的假阴性率，并且会出现出血、感染、疼痛、尿潴留等并发症[3-4]，探索一种能够取代穿刺的无创性术前诊断方式对前列腺癌的临床诊疗具有重要意义。目前广泛应用于临床的mpMRI和逐渐开始应用于初始前列腺癌诊断的18F-PSMA PET/CT检查，能够从肿瘤不同的生物学特性角度进行检测，为临床诊疗提供重要的参考信息。但由于PSMA PET/CT和mpMRI对前列腺癌检测敏感性和特异性有限[8，14]，目前单独应用任何一项检查都不足以取代有创的穿刺活检。因此，本研究联合PSMA PET/CT和mpMRI检查的相关参数，探讨其对前列腺癌分级诊断的效能。
SUVmax和ADC值分别是PET/CT和mpMRI检查中重要的半定量参数。典型前列腺癌病灶在18F-PSMA PET/CT上表现为局限性高摄取浓聚灶，在mpMRI检查ADC图上表现为低信号病灶。既往研究结果表明，同一个前列腺癌灶在mpMRI和PET/CT上的表现和参数可能具有一定相关性，SUVmax与ADCmin呈负相关[11-12]。因此研究联合这两种影像学技术是否能够进一步提升前列腺癌的诊断效能是很有意义的。本研究中，我们发现SUVmax与前列腺癌级别呈正相关，与既往研究结果一致[10]；ADCmin与ISUP分级分组呈弱的负相关。基于上述结果，我们将这两种参数合并，并取比值构建新的参数SUVmax/ADCmin，希望获得更显著的相关性。本研究结果与我们的预期相符，SUVmax/ADCmin与ISUP呈正相关（r=0.512，P＜0.001），这也与既往采用其他靶向分子（如18F胆碱和反式-1-氨基-3-18F-氟环丁烷-1-甲酸）的PET/CT相关研究结果相符[11-12]。
前列腺癌的预后与前列腺癌分级密切相关，ISUP分级分组是前列腺癌穿刺活检病理结果的重要信息之一。王利伟等[15]发现联合PSMA PET/CT和MRI能够提高对前列腺癌检出的特异性，并且SUVmax/ADCmin比值对前列腺癌鉴别诊断具有一定意义。在此基础上，本研究探讨了联合18F-PSMA PET/CT和mpMRI的参数对不同分级前列腺癌的诊断效能。在最新的ISUP分级分组系统中，4组病灶相对于＜4组病灶具有以下特点：全部为Gleason分级4级病灶，或者包含Gleason分级5级病灶[16]。研究结果表明，Gleason分级4级病灶的高占比以及Gleason分级5级病灶的存在可能会对疾病预后产生不利影响[17-19]。因此，本研究以ISUP分级分组3组为界，将患者分为高级别组和低级别组，结果显示SUVmax/ADCmin比值对高、低级别前列腺癌的鉴别具有诊断价值，以37.23×103为界值时，特异性可达到85.3%，高于单独应用SUVmax或ADCmin的诊断价值，这与既往研究的结果类似[1，12]。
本研究仍有一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，具有回顾性研究固有的偏倚。其次，本研究以穿刺病理作为影像研究的金标准，一方面穿刺病理分级可能与实际分级存在差异，另一方面是无法在病灶层面进行准确的对应研究。除此之外，限于伦理和临床诊疗常规，本研究行PET/CT检查的患者均已经穿刺确诊前列腺癌，这对纳入研究的人群造成选择偏倚，且无法对PET/CT诊断前列腺癌的敏感性和特异性进行更深入的探讨，也无法直接检验联合18F-PSMA PET/CT和mpMRI检查对前列腺癌的诊断效能。但是基于既往的研究数据[10，12，14]，我们认为联合两种检查方式对前列腺癌应具有较高的诊断效能。因此，在此基础上进行对前列腺癌分级判别能力的研究也是合理的。最后，本研究为单中心研究，样本量较少，结论还需要在大样本量的队列进行验证。另外，由于PET/CT和MRI的参数会受到采集机器、设备参数以及分析平台的影响，未来多中心研究以及临床应用中如何克服这些问题也是值得进一步思考和探索的。
总之，SUVmax/ADCmin比值对于判定不同级别的前列腺癌是一个有价值的指标。联合18F-PSMA PET/CT和mpMRI检查能够提升前列腺癌的诊断效能，并为临床前列腺癌分级提供一定信息。
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