布洛芬注射液临床试验方案
1、布洛芬注射液临床试验方案评价布洛芬注射液治疗术后中、重度疼痛有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照多中心临床研究临床批件号:2014L00866方案号：YL-CTP-2014L00866-V2.0方案版本号:V2.0版本日期：2014-09-01研究组长单位:中办单位：合同研究组织:统计单位：首都医科大学附属北京朝阳医院海南合瑞制药股份有限公司沈阳亿灵医药科技有限公司北京赛盟医药科技发展有限公司保密声明本方案中所包含的所有信息的所有权归海南合瑞制药股份有限公司和沈阳亿灵医药科技有限公司，因此，仅提供给研究者、合作研究者、伦理委员会和监督管理部门等相关的医疗机构审阅。在未得到亿灵医药书面的批
2、准情况下，除了在与可能参加本研究的受试者签署知情同意书时，向其做必要的解释外，严禁将任何信息告知与本研究无关的第三方。目录 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark10 o Current Document 方案摘要1 HYPERLINK l bookmark12 o Current Document 研究流程表5 HYPERLINK l bookmark14 o Current Document 缩略语7 HYPERLINK l bookmark16 o Current Document 第一部分：研究设计和执行8 HYPERLINK l bookmark18 o
3、 Current Document .研究背景8立题依据8药效学8毒理学9 HYPERLINK l bookmark20 o Current Document .试验目的10 HYPERLINK l bookmark22 o Current Document .研究期限和研究提前中止10 HYPERLINK l bookmark24 o Current Document .试验设计10总体设计10样本量选择10随机和编盲11 HYPERLINK l bookmark26 o Current Document .病例选择标准11研究目标人群11入选标准11排除标准11剔除标准12脱落及退出标准1
4、2中止标准13临床试验终止标准14结束临床试验规定14 HYPERLINK l bookmark28 o Current Document .研究步骤14筛选/基线访视（-140天）14治疗阶段（用药24小时内）14治疗阶段（用药24-48小时内）15随访（停药后24小时内）15计划外访视（研究需要或提前退出试验时）15 HYPERLINK l bookmark30 o Current Document .试验药物15试验药物:布洛芬注射液15安慰剂：布洛芬注射液模拟剂16药物包装16药物发放16药物保存17试验药物的分发和清点17依从性评估17 HYPERLINK l bookmark32
5、o Current Document .治疗方案17给药方法17麻醉方案18麻醉方式：气管插管全身麻醉，不可使用喉罩，不可同时使用椎管内麻醉；18麻醉用药：18镇痛泵的设置：术后受试者均采用自控静脉镇痛泵（PCA）治疗，泵中药物为阿片类药物吗啡，具体设置如下：18疗程18合并用药18允许的伴随治疗19禁止的伴随治疗19研究期间限制性治疗19研究期间的补救治疗19 HYPERLINK l bookmark34 o Current Document .病人的提前退出处理19 HYPERLINK l bookmark36 o Current Document .疗效评估20主要疗效指标20次要疗效指
6、标20疗效评价标准20 HYPERLINK l bookmark38 o Current Document .安全性评估21生命体征、体格检查21辅助检查指标21 HYPERLINK l bookmark40 o Current Document .不良事件的观察、记录和报告方法21不良事件（ADVERSEEVENT,AE）定义21不良事件的记录21严重程度判断22与药物因果关系判断22严重不良事件23不良事件随访24 HYPERLINK l bookmark42 o Current Document .数据管理24数据的可溯源性、病例报告表（CRF）的填写与移交24数据的录入与修改24数据核
7、查24数据库的锁定与揭盲24 HYPERLINK l bookmark44 o Current Document .统计分析25统计分析集25统计分析计戈U25 HYPERLINK l bookmark46 o Current Document 参考文献27 HYPERLINK l bookmark48 o Current Document 第二部分：试验管理28 HYPERLINK l bookmark50 o Current Document .伦理部分28 HYPERLINK l bookmark52 o Current Document .知情同意书/数据保护协议28 HYPERLIN
8、K l bookmark54 o Current Document .退出临床试验研究28 HYPERLINK l bookmark56 o Current Document .受试者隐私28 HYPERLINK l bookmark58 o Current Document .临床方案的修改29 HYPERLINK l bookmark60 o Current Document .病例报告表29 HYPERLINK l bookmark62 o Current Document .原始记录核实29 HYPERLINK l bookmark64 o Current Document .发表论文
9、29 HYPERLINK l bookmark66 o Current Document .资料存档29 HYPERLINK l bookmark68 o Current Document .质量控制和保证29 HYPERLINK l bookmark70 o Current Document .临床研究监查员29参研中心列表组长单位首都医科大学附属北京朝阳医院参加单位北京同仁医院参加单位北京积水潭医院参加单位暨南大学附属第一医院参加单位徐州市中心医院参加单位柳州市人民医院参加单位湘潭市中心医院参加单位华中科技大学同济医院附属协和医学院参加单位沈阳军区总医院参加单位遵义医学院附属医院参加单位安
10、徽皖南医学院弋矶山医院参加单位中南大学湘雅三医院参加单位复旦大学附属上海巾第五人民医院申办者公司名称海南合瑞制药股份有限公司项目负责人潘正斐联系地址海口国家局新区药谷工业园二期内电话7传真5CRO公司名称沈阳亿灵医药科技有限公司项目负责人王金苓联系地址北京市朝阳区东四环中路82号金长安大厦A1501电话传真010-统计分析单位名称北京赛盟医药科技发展有限公司统计负责人庞丽联系地址北京市朝阳区东四环中路82号电话传真方案签字页1、申办者我将根据药物临床试验质量管理规范规定，负责发起、申请、组织、资助和监查本项临床试验，特别对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者
11、提供法律上与经济上的担保，同意遵从本方案的规定开展临床试验。中办单位：项目负责人（签名）日期：年月日2、统计单位北京赛盟医药科技发展有限公司负责人（签名）日期：年月日3、合同研究组织（CRO）:我将根据中国GCP规定，认真履行CRO职责。按照我公司制定的标准操作规程（SOP）,对本项临床试验进行质量控制和质量保证。同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。沈阳亿灵医药科技有限公司负责人（签名）日期：年月日研究者申明我已阅读过此方案，研究将根据赫尔辛基宣言和中国GCP规定的道德、伦理和科学原则进行。我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。我将负责做出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验
12、期间出现AE时及时得到治疗。我知道正确报告SAE的程序和要求，我将根据要求记录和报告这些事件。我保证将数据准确、完整、及时、合法地载入CRF。我将接受中办者派遣的监查员或稽查员的监查或稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。主要研究者（签名）：日期：年月日方案摘要研究题目评价布洛芬注射液治疗术后中、重度疼痛有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照多中心临床研究试验批件号2014L00866方案号YL-CTP-2014L00866-V2.0申办者海南合瑞制药股份有限公司研究人群腹部或骨科术后中、重度疼痛患者试验目的评价布洛芬注射液辅助治疗腹部或骨科术后中、重度疼痛的有效性和安全
13、性。试验设计随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。样本量根据相关法规，确定每组各91例，1:1:1分配（试验药400mg组91例，试验药800mg组91例，安慰剂对照组91例）,考虑20%的脱落率，各组样本量为120例，3组共计360例。研究分组试验组：布洛芬注射液400mg（400mg,4ml/支）布洛芬注射液800mg（400mg,4ml/支）对照组：布洛芬注射液模拟剂用药方法布洛芬注射液400mg组：手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200m10.9%氯化钠注射液中，滴注30min。此后，每6小时使用一次，直至48h。（使用前需稀释，最终使用浓度不应超过4
14、mg/m1,滴注时间/、少于30min）。布洛芬注射液800mg组：手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200m110.9%氯化钠注射液中，滴注30min。此后，每6小时使用一次，直至48h。（使用前需稀释，最终使用浓度不应超过4mg/ml,滴注时间/、少于30min）。安慰剂组：手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200mll0.9%氯化钠注射液中，滴注30min。此后，每6小时使用一次，直至48h。（使用前需稀释，最终使用浓度不应超过4mg/ml,滴注时间/、少于30min）。基础治疗：所有受试者均为术中全身麻醉患者（麻醉方式及用药需
15、,术后受试者均米用自控静脉镇痛泵（PCA）治疗，泵中药物为阿片类药物吗啡，背景量为0.5mg/小时，患者根据疼痛情况，按压一次1mg,锁定时间5分钟。维持治疗至少24h,24h后可遵医嘱停止使用吗啡镇痛宗。纳入标准.择期开腹手术（胆囊、肠道或下腹部一般手术）或骨科（膝关节、牌关节、肩关节置换或重建，以及下肢（胫腓骨、股骨）骨折等术后预期需要进行24h以上自控静脉镇痛泵治疗（中、重度疼痛）的患者；.全身麻醉；.ASA麻醉分级III级；18kg/nfBMI30kg/褶；.学18岁，75周岁的住院患者，男女不限；.自愿参与临床试验并签署知情同意书。排除标准.术前4周内后头部外伤、颅内手术或脑卒中病史
16、患者，或合并中枢神经系统器质性病变及意识障碍者；.需进行胃部手术及腰椎手术的患者；.术后需进入外科重症监护室（SICU）的患者；.高出血风险患者，包括光天性出血疾病（如血友病）患者、血小板减少（血小板计数低于30X109/L）或血小板功能异常患者、凝血功能障碍者（PT/AP口/TT高于正常值上限）；.具有明显临床意义的贫血患者（Hb160mmHg或DBP100mmHg）或长期服用ACEI、ARB和利尿剂等抗高血压者；.术前6周内有消化道溃疡或消化道出血史且需要进行治疗的患者；.合并严重心脑血管疾病、肝（ALT或AST1.5倍正常值上限）、肾（BUN1.5倍正常值上限，Cr正常值上限）功能异常、
17、内分泌系统等严重原发性疾病者，精神病患者；.手术前6h内使用过对乙酰氨基酚，或12h内使用过非番体抗炎药（NSAIDs）的X;.手术前24h内使用过其他镇痛药、肌松药或镇静药的患者；.正在使用华法林、氯叱格雷等长期抗凝或抗血小板者；.正在服用甲氨蝶吟等跟试验药有相互作用而增加毒性者；.对布洛芬或精氨酸过敏的患者以及服用阿司匹林、COX-2抑制剂以及其他NSAIDs后出现过哮喘，尊麻疹或变态反应的患者；.妊娠或哺乳期妇女；.入组前存在对麻醉药品依赖或者对阿片类药物耐受的患者；.术前3月内参加其他临床研究的患者；.研究者认为不适合参与的其他情况患者。疗程48h疗效指标主要疗效指标：术后24h内吗啡
18、总用量次要疗效指标：.静息、运动状态下疼痛强度（PI）（苏酉星后30min、1h、3h、6h、9h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h患者疼痛强度）.静息、运动状态卜,疼痛强度-时间曲线卜面积（AUC）（1-24h,6-24h,12-24h）;.PCA按压总次数以及肩效按压次数：术后24小时内PCA的按压总次数和启效按压次数。.治疗失败率（定义为在手术结束后24h内使用其他非吗啡药物镇痛的比率）。.患者对研究药物的评价：记录用药48小时后患者对研究药物的评价。安全性指标两种治疗药物治疗前后体格检查和生命指征的变化（心率、血氧饱和度、呼吸、体温和血压）、实验室检查指标的变化，
19、两组不良事件（包括瘙痒、呕吐、恶心、呼吸抑制、头昏、排尿困难等）发生率比较。统计分析统计分析将采用SAS9.1统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P=p2;H1:仙1仙2;若假设检验的P值小于0.05,则试验拒绝H0假设，接收H1假设；反之则不能拒绝H0假设。试验参数设定：a=0.05,1-B=80%。根据文献资料0.8g布洛芬组24小时吗啡总用量为47.3(SD=25.6);安慰剂组24小时吗啡总用量为55.9(SD=20.6),。根据估算，每组需要样本量91例。考虑临床试验过程中20%脱落与法规要求，确定需要实际入组病例360例，其中0.8g布洛芬组120例，0.4g布洛芬
20、组120例，安慰剂组120例。随机和编盲为研究所需，所有受试者将有两个号码即筛选号和药物编号。每位入选受试者先分派给筛选号，筛选号由各个临床试验单位确定，符合入选标准的受试者将按照入组先后顺序由小到大分给随机号(药物号)。受试者的药物编号由统计部门提供，按照试验组400mg、试验组800mg和安慰剂组1:1:1的比例，用随机化方法产生随机数，将受试者随机分入试验组，对照组。该随机数具有重现性，所设定的区组长度及随机数初值种子参数等参数记录在随机表中。对提前退出试验的受试者不进行替换。.病例选择标准研究目标人群符合入选标准的术后疼痛的受试者，将被随机化分组接受试验用药物。入选标准所有受试者需符合
21、下列入选标准：(1)择期开腹手术(胆囊、肠道或下腹部一般手术)或骨科(膝关节、牌关节、肩关节置换或重建，以及下肢(胫腓骨、股骨)骨折等术后预期需要进行24h以上自控静脉镇痛泵治疗(中、重度疼痛)的患者；(2)全身麻醉；ASA麻醉分级III级；18kg/nfBMI30kg/褶；学18岁,75周岁的住院患者，男女不限；(5)自愿参与临床试验并签署知情同意书。排除标准(1)术前4周内有头部外伤、颅内手术或脑卒中病史患者，或合并中枢神经系统器质性病变及意识障碍者；(2)需进行胃部手术及腰椎手术的患者；(3)术后需进入外科重症监护室(SICU)的患者；(4)高出血风险患者，包括先天性出血疾病(如血友病)
22、患者、血小板减少(血小板计数低于30X109/L)或血小板功能异常患者、凝血功能障碍者(PT/APTT/TT高于正常值上限)；(5)具有明显临床意义的贫血患者(Hb100mmHg)或长期服用ACEI、ARB和利尿剂等抗高血压者；(7)术前6周内有消化道溃疡或消化道出血史且需要进行治疗的患者；(8)合并严重心脑血管疾病、肝(ALT或AST1.5倍正常值上限)、肾(BUN1.5倍正常值上限，Cr正常值上限)功能异常、内分泌系统等严重原发性疾病，精神病患者；(9)手术前6h内使用过对乙酰氨基酚，或12h内使用过非番体抗炎药(NSAIDs)患者；手术前24h内使用过其他镇痛药、肌松药或镇静药患者；正在
23、使用华法林、氯叱格雷等长期抗凝或抗血小板者；正在服用甲氨蝶吟等跟试验药有相互作用而增加毒性者；对布洛芬或精氨酸过敏的患者以及服用阿司匹林、COX-2抑制剂以及其他NSAIDs后出现过哮喘，尊麻疹或变态反应的患者；妊娠或哺乳期妇女；入组前存在对麻醉药品依赖或者对阿片类药物耐受的患者；术前3月内参加其他临床研究的患者；研究者认为不适合参与的其他情况患者。剔除标准有以下情况者，一般应予以剔除：误诊、误纳入者；严重违背本试验方案的受试者；观察项目不全，无任何检查记录，造成无法评价疗效和安全性指标者；试验期间使用某种禁用药物或使用其它影响疗效和安全性评价的药物等；受试者不合作，未按试验要求进行者(由组长
24、单位主要研究者决定)；依从性差(如依从性小于80%或大于120%)。脱落及退出标准脱落及退出的判定所有填写了知情同意书并筛选合格入组的受试者，均有权随时退出试验。无论何时何因退出，只要没有完成临床试验全程观察，均为脱落病例。脱落及退出的原因研究者决定的退出试验期间出现严重不良反应者而终止试验者；受试者在研究期间发生其它疾病且影响疗效和不良事件的评定；研究者认为受试者不适合继续接受研究药物。受试者决定退出受试者撤回知情同意书；治疗效果效差，不愿继续接受试验治疗者或症状恶化无法完成本试验者；不能耐受的不良事件；其它。其它原因受试者死亡；试验期间揭盲；失访(不明原因)；其它。脱落及退出病例的处理当受
25、试病例脱落后，研究者应尽可能与受试者取得联系，并询问理由、记录最后一次用药时间、完成所能完成的评估项目。对因不良事件而脱落的受试者，研究者应根据受试者实际情况采取相应的治疗措施，密切随访其情况直至不良事件消失或转归。不良事件应记录在CRF中并进入统计分析。研究者应记录脱落的主要原因。(4)填写CRF。凡是入选并已经使用编号药物的病例，无论是否脱落，均应记录和保留CRF,既可作为档案保存，又可作为意向性分析(ITTanalysis)资料的原始记录。脱落病例无需另补，所有脱落病例均应将CRF交临床研究负责单位汇总，并进行统计分析。本次临床研究的脱落率不得超过20%。中止标准中止是指临床试验尚未按方
26、案完成，中途停止全部试验。主要目的是保护受试者权益，保证试验质量。试验中发生严重安全性问题；试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效；试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；中办方要求中止试验；国家食品药品监督管理局等国家药政管理机构要求中止试验。临床试验终止标准试验中发生严重安全性问题；试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效；试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；试验管理原因；国家食品药品监督管理局撤销试验。结束临床试验规定受试者达到预定的用药疗程。.研究步骤所有受试者入组筛选前要签署知情同意书。参看“试验流程图”。筛选/基线访视(-140天)受试者生命体征、填写一般资料
27、表；病史询问，记录伴发疾病和合并用药，审核受试者入选与排除标准；取受试者血尿样本测定血、尿常规，尿妊娠试验(育龄妇女首剂用药前24小时内)；肝、肾功能检查(包括ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、BUN、Cr);心电图；凝血功能检查(PT、APTT);确定入选受试者，按入组顺序分配药物号。治疗阶段(用药24小时内)用药第一天，于用药后0分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时、9小时、12小时和24小时观察并记录以下信息：生命体征；疼痛评分；吗啡使用量；PCA按压次数；随时记录不良事件(包括瘙痒、呕吐、恶心、呼吸抑制、头晕、排尿困难等)和合并用药。治疗阶段(用药24-48小时内)用药第二天
28、，每6小时给药一次，同时观察并记录以下信息：生命体征；疼痛评分；患者满意度调查(用药48小时)；随时记录不良事件(包括瘙痒、呕吐、恶心、呼吸抑制、头昏、排尿困难等)和合并用药。随访(停药后24小时内)生命体征；血、尿常规。肝、肾功能(包括ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、BUN、Cr);心电图；凝血功能检查(PT、APTT);收回试验用药并记录药物发放回收数量；记录不良事件(包括瘙痒、呕吐、恶心、呼吸抑制、头晕、排尿困难等)、合并用药。计划外访视(研究需要或提前退出试验时)如果受试者需要额外随访或提前退出试验时，研究者所采取的措施(包括实验室检查结果)应记录于原始病历和病历报告表中的计
29、划外访视表。止匕外，受试者在试验结束之前提前退出试验时，应尽可能进行安全性评估。.试验药物试验药物：布洛芬注射液性状：本品为无色或几乎无色的澄明液体。规格：4ml:0.4g/支批号：140701有效期至：2016年06月生产厂家：海南合瑞制药股份有限公司用法用量：0.4g-0.8g,每6小时重复给药。输注时间为30分钟。安慰剂：布洛芬注射液模拟剂模拟要求：模拟剂外观、性状、气味等应与布洛芬注射液一致。提供企业：海南合瑞制药股份有限公司药物包装所有试验用药物均由海南合瑞制药股份有限公司提供。试验药和模拟剂应统一外包装，每个包装内含9次的试验期用药。每个包装均需粘贴带有药物编号的标签，标签内容有批
30、件号、药物编号、药物名称、适应症、规格、用法用量、贮藏方法、批号、有效期至、药物供应单位，并标明“仅供临床研究使用”字样。药物的包装标签内容如下：标签样表：批件号：2014L00866药物编号:布洛芬注射液临床试验用药（仅供临床t验使用）【适应症】腹部或骨科术后中、重度疼痛。【用法用量】8m1/2支，每6小时重复给药。输注时间为30分钟。【包装规格】内含9小盒，每小盒含2支（包括9次用药），4ml/支。【储藏】遮光，密闭，在凉暗处（避光并不超过20C）保存。【注意事项】剩余药品包装请回收保存【禁忌症】本品禁用于对布洛芬过敏的患者以及服用阿司匹林或其他非爸体抗炎药后出现过哮喘，尊麻疹或变态反应的
31、患者。【批号】140701【申办单位】海南合瑞制药股份有限公司【有效期至】2016年06月药物发放受试者按1:1:1比例随机分配：800mg布洛芬组、400mg布洛芬组和安慰剂组。试验药与对照药由申办者免费提供，并按计划发放至各研究中心。由临床研究单位专人负责保管、发放，试验用药储藏于遮光，密闭，凉暗处（避光并不超过20C）有锁的药柜中。在研究结束时，所有未使用或部分使用的药物以及空盒将由研究者退还给指定的临床监查员并行销毁，同时在药物发放及回收表中进行记录药物保存试验用药由各试验单位专人统一保存、管理、发放。本研究药物需遮光，密闭，在凉暗处（避光并不超过20C）保存。试验药物的分发和清点由亿
32、灵医药提供药物分发表，该分发表必须保持不断更新并且可以通过药物号区分每一个患者，该表中记录有每个患者分发的药物数量和归还的药物数量，并记有相应的随访日期。所有的药物储量（包括空的容器，部分使用过的药物，或未使用过的药物）的记录，在每次监查员访视时供其检查。在试验结束后由研究者将所有未使用过的药物归还给亿灵医药。研究期间研究者应详实记录受试者使用药物数量，用以判断受试者服药的依从性，有利于对该药疗效和安全性的正确判定。监查员监查时应对药物进行清点，确保研究药物正确使用。依从性评估每个受试者用药数量的记录都必须严格保留。丢失和未归还药物的资料应当记录在用药数量记录表和受试者的病史记录上。研究者或其
33、助手对药物包装中剩余药量记数，以此检查受试者的依从性。剩余药物的数量应记录在用药数量记录表和受试者的病史记录上。依从性按80%、80%-120%、120%分类，80%-120%为依从性良好。计算按以下公式：受试者实际用药量依从性=X100%受试者应服药量如果受试者在一次随访期服用药物超过方案设计的120%或者低于80%,该受试者将被认为依从性差。.治疗方案给药方法试验组:布洛芬注射液400mg组：手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200m10.9%氯化钠注射液中，滴注30min。此后，每6小时使用一次，直至48h。（使用前需稀释，最终使用浓度不应超过4mg/m1,
34、滴注时间为30min）o布洛芬注射液800mg组：手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200m10.9%氯化钠注射液中，滴注30min。此后，每6小时使用一次，直至48h。（使用前需稀释，最终使用浓度不应超过4mg/m1,滴注时间为30min）o安慰剂组：手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200ml0.9%氯化钠注射液中，滴注30min。此后，每6小时使用一次，直至48h。（使用前需稀释，最终使用浓度不应超过4mg/ml,滴注时间为30min）o麻醉方案麻醉方式：气管插管全身麻醉，不可使用喉罩，不可同时使用椎管内麻醉；麻醉用药：诱导阶段
35、：咪唾安定、丙泊酚，根据患者情况常规用量雷米芬太尼1-2卜1kg,气管插管前1-2min给药肌松药：维库澳俊/罗库澳俊，常规用量维持阶段：丙泊酚复合雷米芬太尼或七氟烷吸入复合雷米芬太尼（注意：该阶段不可使用舒芬太尼、曲马多以及其他非番体类镇痛药。）苏醒阶段：手术缝完皮肤后停药，可使用新斯的明拮抗肌松药。（注意：该阶段不可使用其他镇痛药，可以单次使用5-HT3受体拮抗剂预防性止吐。）镇痛泵的设置：术后受试者均采用自控静脉镇痛泵（PCA）治疗，泵中药物为阿片类药物吗啡，具体设置如下：吗啡配液：吗啡10mg/支*10支加入0.9%生理盐水配置成200ml,浓度为0.5mg/mlPCA背景输注量：1m
36、l/小时（0.5mg/小时）按压量：2ml/次（1mg）,锁定时间：5分钟，病人根据疼痛程度自行按压给药，维持治疗至少24h,24h后可遵医嘱停止使用吗啡镇痛泵。疗程疗程为48小时合并用药允许的伴随治疗试验开始前30天内和试验过程中所应用的任何药物，必须记录于病例报告表（CRF）o任何已经使用的药物，只要不违背禁止伴随治疗或限制性治疗的要求或入选排除标准中特别指出的排除药物，可在试验过程中继续应用。在试验治疗阶段，除了本试验禁止用药外，允许接受伴随药物治疗相关疾病。对于试验前已经使用的药，在试验期间应维持同样的剂量。禁止的伴随治疗受试者在整个试验过程中，不能因任何原因使用阿司匹林、非番体类抗炎
37、药以及含有解热镇痛作用的药品，手术过程中禁止使用右美托咪定、舒芬太尼、曲马多、长托宁、东U若碱。研究期间限制性治疗试验过程中同样需要限制性使用与布洛芬有相互作用的药物：抗凝剂（华法林、双香豆素）、溶栓药（链激酶、尿激酶）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、利尿剂、锂剂、甲氨喋吟、尿酸化药、尿碱化药（碳酸氢钠等），在非必须使用的情况下，禁止使用。任何情况下使用，必须经过主要研究者或合作研究者同意，并需要综合考虑受试者的安全性风险。研究期间的补救治疗在本研究观察阶段，根据研究者判定，允许的补救治疗药物有：芬太尼、哌替噬以及曲马多。如果使用了补救药物，研究者需明确记录所使用药物的名称、剂量及时间。
38、.病人的提前退出处理患者可以在任何时候、以任何原因退出临床试验，而且不会影响研究者对其疾病治疗的权利。研究者从受试对象的利益角度考虑，有权以任何理由包括伴发疾病、不良事件或治疗失败要求受试对象退出。伦理委员会保留由于方案违反、管理原因，或其它有效的和伦理性原因而要求受试对象退出的权利。虽然应该尽可能的避免受试对象的退出，但在整个研究中有时难免会发生。不论受试对象在何时、以何种原因退出研究，必须完成该受试对象的最后研究评估（包括实验室检查、最终临床评估），并注明退出原因。有关该受试对象的所有文件资料都必须尽可能的完整。只要患者没有撤回他的同意书，就要对这些退出患者进行随访并且记录疾病情况。因在研
39、究期间发生的伴发疾病或不良事件而退出者，必须在CRF上详细记录，并附上所有其它适当的和有价值的信息资料。.疗效评估主要疗效指标术后24小时内吗啡总用量。次要疗效指标.静息、运动状态下疼痛强度（PI）:苏醒后、30min、1h、3h、6h、9h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h患者疼痛强度。.静息、运动状态下，疼痛强度-时间曲线下面积（AUC）（1-24h,6-24h,12-24h）;.PCA按压总次数以及有效按压次数：术后24小时内PCA的按压总次数和有效按压次数。.治疗失败率（定义为在手术结束后24h内使用其他非吗啡药物镇痛的比率）。.患者对研究药物的评价：记录用药48
40、小时后患者对研究药物的评价。疗效评价标准疼痛强度评价（VAS评分）视觉模拟评分法（VAS是将疼痛的程度用0至10共11个数字表示，0表示无痛，10代表最痛。VAS评分将在用药后0、30min、1h、3h、6h、9h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h进行评估。患者通过确定VAS尺上的刻度评估疼痛强度。病人疼痛评价计分不痛10重度疼痛01,无疼痛症状；24,轻度疼痛，不影响正常活动；57,中度疼痛，疼痛发作时影响正常活动810,重度疼痛，疼痛发作时必须卧床。10.3.2患者对研究药物的总体评价患者在研究治疗结束或在退出研究时将被问及如下问题:您对研究药物的镇痛效果如何评价?
41、TOC o 1-5 h z 极好5很好4好3一般2差1.安全性评估在患者的治疗过程中，要监测和记录潜在药物副作用。下列参数需要进行评估和记录：合并用药，不良事件，VAS疼痛评分。生命体征、体格检查在基线及治疗末进行需要进行生命体征和体格检查。辅助检查指标在基线和治疗结束需要进行以下的辅助检查：血常规：红细胞计数，白细胞计数，中性粒细胞百分比，血红蛋白，血小板计数；肝、肾功能：ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、BUN、Cr；凝血功能：PT、APTT;心电图；尿常规；育龄期妇女筛选时要做尿妊娠试验。如阳性，则不能进入试验。.不良事件的观察、记录和报告方法不良事件(AdverseEvent,
42、AE)定义不良事件是病人或临床试验的受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。按照GCP的要求，不管是否与试验用药有因果关系，研究者均应在原始记录中记录所有不良事件，并转抄至病例报告表中。不良事件也包括研究开始前存在的疾病发病次数和严重程度的增加。不良事件的记录试验期间应如实详细记录不良事件，不良事件的记录至少应包括：不良事件的描述。发生时间。终止时间。程度及发作频度。是否需要治疗，如需要，请记录所给予的治疗。研究者判断不良事件是否与应用试验药物有关。不良事件应追踪至解决，有关不良事件的医学文件均应记录在原始文件中，包括实验室检查的通知单（如：X线检查、心电图等）和检查
43、结果报告单。如受试者因试验结束或受试者出院等而无法继续接受研究者的治疗，研究者应将受试者的病例摘要（包括治疗安排和不良事件是否需要继续随访的说明等）交给负责继续治疗他们的医生。这些信息也要求记录在原始文件中。严重程度判断轻：轻度不适，受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。中：中度不适，受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接影响。重：重度不适，危及受试者生命致死或致残，需立即做紧急处理。与药物因果关系判断不良事件判断的因果判断指标：根据国家药品不良反应报告和监测管理办法，按不良反应/事件分析的五条标准将关联性评价分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、待评
44、价、无法评价6级。12345+一很可能有美+?一可能有美+土土？?土？可能无关一一土？?土？待评价需要补充材料才能评价无法评价评价的必须资料无法获得注：+表示肯定；一表示否定；土表示难以肯定或否定；？表示不明不良反应/事件分析的五条标准：.用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？.反应是否符合该药已知的不良反应类型？.停药或减量后，反应是否消失或减轻？.再次使用可疑药物是否再次出现同样反应/事件？.反应/事件是否可用合并用药的作用、受试者病情的进展、其他治疗的影响来解释？如果认为肯定有关，很可能有关和可能有关，应视为药物引起的不良反应，并根据严重程度考虑是否为严重不良事件。对每个病例报告
45、进行ADR严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。中度：指ADR症状明显，重要器官或系统有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。严重不良事件严重不良事件的判定严重不良事件是临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。在试验药物任何剂量下，或在观察期间任何时候，出现不良事件符合下面一条时归为严重不良事件（SAE）:致死，即刻危及生命；需住院治疗或延长住院时间；导致永久的或严重的残疾；引起癌症；导致先天畸形；有重要的医学意义（指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件，
46、但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果）；需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。如果在临床试验期间孕龄期妇女出现妊娠则以严重不良事件进行处理。严重不良事件的记录与报告发生在临床研究过程中的任何严重不良事件，应立即采取相应措施，保护受试者的安全，不论其是否与该药有关，都应立即通报给主要研究者、本院伦理委员会、组长单位伦理委员会及中办单位；并在24小时之内上报国家食品药物监督管理总局药品安全监管司。同时研究者必须填写严重不良事件表，记录严重不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施及转归等。严重不良事件报告单位单位负责人电话传真首都医科大学附属北京朝阳医院海南合瑞制药股份有
47、限公司潘正斐75沈阳亿灵医药科技有限公司谢小青国家食品药品监督管理总局药品安全监管司-1013不良事件随访患者出现不良事件并经处理后，必须随访至症状消失或病情稳定，以确保患者的安全。.数据管理数据的可溯源性、病例报告表（CRF）的填写与移交本研究数据管理由统计单位和亿灵医药负责，需确保临床试验数据的真实性，完整性和私密性。数据管理过程应符合ICHGCP,FDA21CFRPart11等规范。保证临床试验数据的可溯源性。病例报告表由研究者或者研究者指定人员参照原始病历如实填写，不得随意涂改。如需要修改应按照CRF填写说明进行规范操作，并签署修改者姓名及修改日期。每个中心的研究者需对每本CRF信息进
48、行核实，确保其准确及真实性，并签署姓名及核实日期。CRF完成后由监查员及时将CRF原件收回并运送致数据部，研究者、CRA及数据管理人员需要对回收的CRF进行核对，确认无误后在CRF运送单上签字。数据的录入与修改数据录入与管理由北京赛盟医药科技发展有限公司指定的数据管理员负责。采用数据管理软件建立专用数据库，进行数据录入与管理。为保证数据的准确性，应由两个数据管理员独立进行双份录入并校对。对病例报告表中存在的疑问，数据管理员将填写疑问解答表（DRO）,并通过临床监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改，确认与录入，必要时可以再次发出DRO。数据核查数
49、据核查包括计算机化的程序核查（EditCheck）,人工核查以及数据核查会议。对核查中发现的不一致数据（DataQuery）应及时更正或由数据部门出具差异报告，递交研究者确认后作出更改。数据库的锁定与揭盲试验结束时在数据揭盲前，由研究者、中办方和三方参加对数据进行核查，确认数据无误后对数据进行锁定。随后导出锁定的数据揭盲供统计分析用。本临床试验规定为2次揭盲。当临床试验结束，病例报告表数据输入计算机、数据核对完成后，进行第一次揭盲，使数据统计人员知道病例的分组（即A组、B组或C组）,数据统计处理完成后，由申办者、主要研究者、统计分析人员共同再进行第二次揭盲，明确A组、B组、C组哪一组属于试验组
50、低剂量组、试验组高剂量组或对照组.统计分析统计分析集全分析集FAS(FullAnalysisSet):是按照ITT原则确定的数据集，包括所有随机化入组、至少服用过1次试验药物的病例。在对全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，采用最接近的一次观察值进行结转。符合方案集PPS(Per-ProtocolSet:是FAS总体的子集合，包括所有符合入选与排除标准、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例。安全性分析集SS(SafeAnalysisSet):即安全性数据集，指服用过试验药物并至少有一次安全性评价记录的病例。本试验中，基线资料的分析采用FAS分析。主要疗效指标同时对FAS和
51、PPS数据集进行分析。但以FAS数据集的结论为主。当FAS和PPS集所得结论一致时，可以增加结论的可信度。对实验室检查资料及不良事件和不良反应资料采用SS集。由于不良反应及各种非治疗原因提前终止的受试者，记入安全性统计。统计分析计划统计分析将采用SAS9.1统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P0.05将被认为所检验的差别有统计意义。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数土标准差进行统计描述。与基线期值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用方差分析/Wilcoxon秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数(构成比)进行统计描述。两组治疗前
52、后的变化采用卡方检验/Fisher确切概率法。基础值的均衡性分析：根据变量的数字特征，采用方差分析/Wilcoxon秩和检验对两组的人口学和生命体征定量数据进行基线比较；采用卡方检验/Fisher确切概率法对两组的性别、疾病史、既往治疗等分类变量进行基线比较。有效性分析：对FAS和PPS数据集进行统计分析。GLM模对首个24小时内吗啡用量、PCA按压总次数以及有效按压次数采用方差分析。并在两两比较的基础上，建立以基线指标为协变量且考虑中心和分组交互效应的型比较两组疗效差异。如果中心和处理交互效应存在，给出各个中心情况。否则，建立以基线指标为协变量考虑中心效应的GLM模型比较两组疗效差异并给出两
53、组差值的双侧95%可信区间。另外，对于静息、运动状态下疼痛强度变化值（PI）采用重复测量方差分析对不同时点的重复测量数据进行分析，引入时间变量，对时间变量、组别变量以及交互效应进行分析。对于治疗失败率，采用卡方分析计算卡方值及相应P值，如果三组差异有统计学意义，则进行两两比较，计算相应卡方值及P值。安全性分析：对SS数据集进行分析对不良事件进行统计描述，列出发生事件、持续事件、严重程度，和药物的关系及其转归等内容。使用卡方检验或Fisher确切概率法比较两组的不良反应发生率和不良事件发生率。实验室数据的变化给出治疗前异常治疗后加重和治疗前正常治疗后异常的例数及百分比。两组间比较采用卡方检验或F
54、isher精确概率。参考文献(1)国家食品药品监督管理局药物临床研究批件(2014L00866).(2)药物临床试验质量管理规范2003年.药品注册管理办法2007年.(4)赫尔辛宣言2008年.(5)徐隽，宋红萍，刘忠等.布洛芬注射液的镇痛、抗炎、解热作用.中国医院药学杂志,2010;30(17):1500-1501.AMulti-Center,Randomized,Double-BlindPlacebo-ControlledTrialofIntravenous-Ibuprofen(IV-Ibuprofen)forTreatmentofPaininPost-OperativeOrthopedicAdultPatientsIntravenousibuprofen:thefirstinjectableproductforthetreatmentofpainandfeverAMulticenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialofIntravenousIbuprofen(IV-Ibuprofen)intheManagementofPostoperativePainFollowin