浅谈「来那度胺」治疗肝癌
在之前的文章里，我曾经在肝癌病例介绍中（一个“好汉”三个“帮”——浅谈免疫治疗的“左膀右臂”），提到过来那度胺这个药物，在我们的临床实践中，发现来那度胺联合乐伐替尼与PD-1抑制剂治疗肝癌，具有较好的疗效。
通过之前的介绍，想必各位癌友已经对PD-1抑制剂（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤）和乐伐替尼（肿瘤科医生带你认识肝癌的靶向治疗）都有了一定了解，那么，来那度胺又是一种什么药物，这个药物为什么可以用来治疗肿瘤，这个药物治疗肝癌有哪些临床数据？
今天，我将带您简单了解来那度胺这个药物。
一、来那度胺的“前生今世”
提到来那度胺，大家可能会比较陌生，但是如果说起这个药物的第一代产品沙利度胺，有些人就会有所耳闻了。
沙利度胺，又称为反应停，在上个世纪50年代，被作为镇静剂，用于治疗妊娠期的恶心呕吐，由于效果极佳，因此在短时间就得到广泛的应用。但是，在它上市后的几年里，出现了众多被称为“海豹胎”的畸形儿，后经调查发现，这一事件的罪魁祸首就是沙利度胺，因为这个药物具有严重的致畸作用。于是，沙利度胺一下子被视作“洪水猛兽”，由宠儿变成了弃儿。
但是，药物学家并没有抛弃沙利度胺，而是对它进行了更为全面的研究。
随着研究的不断深入，科学家们发现，这个药物可以使我们身体里一种叫做“单核细胞”的免疫细胞合成TNF-α的能力大大下降，而TNF-α的升高，往往与众多疾病（如类风湿性关节炎、克罗恩病、结核病、艾滋病毒感染、移植物抗宿主疾病）密切相关，所以，这个药物逐渐尝试用于这些疾病的治疗。
不仅如此，科学家们还在沙利度胺的基础上，合成了一批新的药物，这些药物可以增加对TNF-α的抑制作用，同时最大限度地降低药物的副作用。经过筛选，来那度胺在众多研制药物中脱颖而出。
后来，人们把这类药物称为免疫调节药，沙利度胺有幸成为第一代药物的代表，而来那度胺则是沙利度胺的“加强版”产品，不仅疗效优于前者，而且具有更小的副作用，不会引起婴儿的出生缺陷。所以，来那度胺被称为免疫调节剂的第二代产品。
随着研究的进一步深入，科学家发现，这类药物同时具有抗癌作用，于是，来那度胺逐渐用于致死性的血液疾病以及多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病和实体肿瘤的治疗。
二、来那度胺是如何治疗肿瘤的（来那度胺的抗癌机制）
目前，已经明确的来那度胺的抗癌作用主要有三个方面，分别是抑制肿瘤滋养血管的形成、刺激T淋巴细胞的活化和直接的抗肿瘤作用。
首先说一下第一个问题，来那度胺抑制肿瘤滋养血管的形成。
已有的研究已经证实，在炎性环境下（肿瘤产生的各个阶段，均可导致局部组织处于炎性环境），我们人体中的单核细胞可以产生一种炎症介导因子TNF-α，这个介导因子有几个作用：
1. 可以导致局部出血坏死；
2. 可以损伤周围组织；
3. 可以招募淋巴细胞到炎症区域；
4. 可以促进血管内皮细胞粘附分子的表达，进而加速新生血管的形成；
5. 可以促进某些肿瘤细胞的生长和转移。
而一旦抑制了TNF-α的生成，上述作用就会大大减弱。
以来那度胺为代表的免疫调节药物的一个重要功能，就是可以抑制单核细胞产生TNF-α。TNF-α产生减少了，那么肿瘤产生新生血管的能力就大大减弱了。而血管产生减少，不仅可以使肿瘤因为“营养不良”而被“饿死”，而且还可以减少肿瘤细胞通过血液转移到其他部位的概率，可谓“一举两得”。
不仅仅只针对TNF-α这一个作用靶点，来那度胺还可以降低一种叫做COX-2的活性，这个物质在部分肿瘤细胞中大量存在，它可以刺激肿瘤周围血管的生成。此外，随着研究的不断深入，人们这还发现，来那度胺针对VEGF、IL-6这些物质，同样有抑制作用，而这些物质也在肿瘤血管生成的过程中意义重大。
其次，免疫调节药物来那度胺可以刺激T淋巴细胞的产生。
在介绍PD-1抑制剂的文章中，我曾经提到过，当恶性肿瘤细胞在我们体内发芽生长的时候，我们免疫系统会派出侦察兵DC细胞来获取“敌人的情报”，也就是把肿瘤细胞的特征性抗原带回大本营，刺激幼稚的T淋巴细胞转化为可以识别肿瘤细胞特征的成熟T淋巴细胞，而成熟T淋巴细胞，则对肿瘤细胞具有强大的杀伤作用。
在这个过程中，如果有来那度胺的参与，可以使更多的幼稚T淋巴细胞转化成成熟的T淋巴细胞（即增加作战兵力），促进T淋巴细胞的增殖，同时促进多种细胞因子的产生，最大限度地增强抗肿瘤的作用。
不仅如此，来那度胺还可以使非特异性的免疫细胞如自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞的数量增加，这些细胞虽不是抗击肿瘤细胞的主力军，但同样具有对肿瘤细胞的攻击作用。
第三，来那度胺具有直接的抗肿瘤作用。
在对多发性骨髓瘤细胞（一种恶性肿瘤细胞）的研究中，人们发现来那度胺可以诱导这类肿瘤细胞的凋亡（即诱导肿瘤细胞自杀）。同时，在其他基础性研究中，科学家们发现来那度胺通过抑制TNF-α的产生从而降低肿瘤细胞的生长和迁移能力，这样就可以抑制肿瘤的局部进展和远处转移。
免疫调节药物的抗肿瘤机制请点击此处输入图片描述
三、来那度胺治疗肝癌目前有哪些临床数据
目前，来那度胺治疗肝癌的临床数据并不是很多。最早的一项临床研究结果出现在2015年，这项来自美国的研究将40例索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者作为研究对象，观察来那度胺（25mg，一天一次，连续吃21天，停药7天，每28天为一个疗程）治疗肝癌的疗效。
在这组病人中，有15%的患者肿瘤有所缩小，其中2例患者在使用来那度胺32个月后，肿瘤仍没有进展。在使用来那度胺的过程中，最严重的副作用是乏力和皮疹，但发生率并不高（分别为7%和10%）。
该临床试验的研究者认为，来那度胺治疗晚期肝细胞癌是可行的，且具有前景。
距离现在最近的数据是2017年10月发表的一项台湾学者的临床研究。
在这个研究中，研究者观察了55位晚期肝癌患者的来那度胺使用疗效，这些患者之前都接受过索拉非尼的治疗，并且出现了疾病的进展，来那度胺单药（使用方法同前）作为二线治疗药物。
这项研究结果显示，所有肝癌患者中，有13%的患者使用来那度胺后肿瘤出现缩小，另有40%的患者肿瘤不再增大。
如果短期内（服药4周内）甲胎蛋白明显下降（下降幅度超过服药前的20%），那么预示着服用来那度胺很可能有效。此外，如果患者B淋巴细胞数目较高（抽血检查淋巴细胞亚群可以获得此项指标），同样预示来那度胺可能有效。
图1：生存曲线
图2：AFP降低幅度对生存的影响
图3：B细胞水平对生存的影响
此外，在2016年，还有一个来那度胺联合索拉非尼的临床研究，旨在探索联合治疗的情况下，来那度胺的使用剂量，结果显示，与靶向药物索拉非尼联合，来那度胺的剂量不应超过10mg。由此为来那度胺的联合用药剂量提供了依据。
总体而言，目前人们对来那度胺治疗原发性肝细胞癌的经验仍十分有限，联合治疗的临床数据则更是“凤毛麟角”，但是在我们临床的实践观察中，发现该药物与肝癌靶向药物以及免疫药物的联合，具有较好的疗效，且副作用在可控的范围，相信随着临床资料的不断积累总结，人们对这个药物认识的不断深入，来那度胺在肝癌治疗领域将占有一席之地。
抗癌医生 2018年1月
图片来源：
1、Galustian C, Labarthe MC, Bartlett JB, et al. Thalidomied-derived immunomodulatory drugs as therapeutic agents. Expert Opin. Biol. Ther. 2004,4（12）：1963-1971.
参考文献:
1、Howard S, Kevin P. C, Andreas K, et al. Lenalidomide for Second-line Treatment of Advanced Hepatocellular Cancer:A Brown University Oncology Group Phase II Study. American J.of Clin. Onco.2015,38(1):1-4.
2、Y.-Y. Shao, B B Chen, DL Ou, et al. Lenalidomide as second-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma: exploration of biomarkers for treatment efficacy. Aliment Pharmacol Ther, 2017,46(8):722-730.