微创肺表面活性物质注入技术联合双水平气道正压通气治疗早产儿呼吸窘迫综合征

　　

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　　【摘要】

　　目的

　　探讨微创肺表面活性物质注入（less invasive surfactant administration，LISA）技术联合双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）治疗早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）的临床疗效及安全性。

　　方法

　　选择2020年1月至2021年10月徐州市中心医院新生儿重症监护病房收治的胎龄26~32周RDS早产儿进行前瞻性研究，随机分为LISA+BiPAP组和气管插管-使用肺表面活性物质-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）+经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）组，根据分组给予相应治疗。比较两组气管注入肺表面活性物质后1 h、6 h的血气分析、用药情况、无创呼吸支持时间、总用氧时间、撤机失败率及治疗72 h内气管插管率等临床疗效，以及支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等并发症发生情况。

　　结果

　　共纳入RDS早产儿86例，LISA+BiPAP组44例，INSURE+NCPAP组42例。LISA+BiPAP组气管注入肺表面活性物质后1 h、6 h的动脉血氧分压高于INSURE+NCPAP组，氧合指数和动脉血二氧化碳分压低于INSURE+NCPAP组，差异均有统计学意义（P<0.05）。LISA+BiPAP组无创呼吸支持时间［（12.2±8.7）d比（16.0±7.6）d］、总用氧时间［（16.6±8.3）d比（20.3±7.4）d］、住院时间［（22.6±10.3）d比（27.1±12.6）d］、撤机失败率［11.4%（5/44）比 31.0%（13/42）］、治疗72 h内气管插管率［11.4%（5/44）比28.6%（12/42）］及使用2次肺表面活性物质比例［18.2%（8/44）比38.1%（16/42）］均低于INSURE+NCPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）。LISA+BiPAP组插管所用时间和肺表面活性物质反流发生率低于INSURE+NCPAP组，差异均有统计学意义（P<0.05）。LISA+BiPAP组BPD发生率低于INSURE+NCPAP组［11.4%（5/44）比31.0%（13/42）］，差异有统计学意义（P<0.05），两组其他并发症发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。

　　结论

　　LISA技术联合BiPAP治疗能有效改善胎龄26~32周RDS早产儿氧合，在缩短无创呼吸支持时间和降低机械通气率、BPD发生率等方面具有优势。

　　新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）主要由于肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏或不足所致，胎龄越小，发生率越高。大多数RDS早产儿需要外源性PS及无创呼吸支持。气管插管-注入PS-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）技术是目前应用最广泛的PS给药方法，但易引起喉头水肿、支气管及肺组织损伤，从而导致支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发生。近年来，随着肺保护通气策略的提出，对于有自主呼吸的新生儿推荐使用微创PS注入（less invasive surfactant administration，LISA）技术，但应用LISA技术的最佳胎龄及疗效尚未达成共识［1, 2］。RDS早产儿治疗过程中还需无创呼吸支持，经鼻双水平正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）已用于治疗早产儿RDS，但关于BiPAP作为初始呼吸支持模式的有效性及安全性仍有争议［3］。本研究采用前瞻性随机对照研究，对LISA技术联合BiPAP治疗早产儿RDS与INSURE技术联合经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）进行比较，旨在探讨LISA技术联合BiPAP治疗早产儿RDS 的有效性、安全性及预后。

　　

　　对象和方法

　　一、研究对象选择2020年1月至2021年10月徐州市中心医院新生儿重症监护病房收治的RDS早产儿为研究对象，进行前瞻性随机对照研究。入选标准：（1）胎龄26~32周，生后12 h内出现呼吸窘迫，并进行性加重；（2）生后12 h内入院，需要给予PS并适合使用无创正压通气治疗；（3）胸部X线检查表现为RDSⅠ~Ⅲ级［4］。排除标准：（1）生后即需气管插管机械通气或入院前已应用PS，或给予PS后需要气管插管或不能拔除气管插管；（2）入院后死亡，或治疗过程中自动出院；（3）有先天畸形（包括先天性心脏病、后鼻孔闭锁、腭裂等）、遗传代谢性疾病、心血管系统不稳定（包括低血压、心功能不全、组织低灌注等）、宫内感染性肺炎（包括B族溶血性链球菌感染）、气胸、消化道出血、严重腹胀、局部损伤（包括鼻黏膜、口腔、面部）等；（4）患儿监护人拒绝参加此研究。本研究经本院医学伦理委员会审批（XZXY-LK-20180403-017），患儿监护人均签署知情同意书。

　　二、研究方法

　　1.分组及基础治疗：符合入选标准后，采用随机数字表法将纳入患儿分为LISA+BiPAP组和INSURE+NCPAP组。两组均给予循环支持、肠外营养、咖啡因、维持电解质平衡及对症支持治疗。

　　2.LISA+BiPAP组：（1）呼吸支持：患儿入院后将鼻导管连接菲萍（Fabian）新生儿呼吸机（瑞士ACUTRONIC Medical Systems AG公司），采用BiPAP模式。呼吸机初始参数设置［5］：呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）4~6 cmH2O，吸气峰压（peak inspiratory pressure，PIP）8~10 cmH2O，吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）21%~40%，高压维持时间0.5~1.0 s，压力转换频率10~60 次/min，高、低压差距≤4 cmH2O。（2）PS应用：在BiPAP支持下，应用喉镜经口将LISA管（华润双鹤药业股份有限公司）插入气管内，插入深度为［出生体重（kg）+6］cm，注射器接口处和注射器密闭连接，3~5 min内匀速注入PS（药品注册号H20201003，意大利凯西制药公司）200 mg/kg。整个过程维持经皮氧饱和度（transcutaneous oxygen saturation，TcSO2）0.90~0.94，注入过程中间断回抽胃管，观察有无PS反流。

　　3.INSURE+NCPAP组：（1）呼吸支持：立即连接菲萍新生儿呼吸机（同LISA+BiPAP组），采用NCPAP模式。初始调节参数［5］：PEEP 6 cmH2O，FiO2 21%~40%，PEEP上限≤8 cm H2O。（2）PS应用：暂停NCPAP支持，在直视喉镜下将气管插管（型号按照标准计算公式选择）置入气管，插入深度为［出生体重（kg）+6］cm，气管插管成功后固定气管导管，采用5号头皮针刺入气管导管，同时持续气囊正压通气，频率40~60次/min，3~5 min内匀速注入PS（同LISA+BiPAP组），随后拔除气管插管继续NCPAP呼吸支持。

　　4.无创呼吸机参数调节及撤机指征：（1）参数调节：根据患儿临床症状、血气分析及TcSO2调节无创呼吸机参数，维持TcSO2于0.90~0.94、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）>50 mmHg、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）<50 mmHg。（2）撤机指征：患儿临床表现及胸部X线片好转，呼吸频率正常，TcSO2及血气分析正常，循环稳定，并且持续24 h。INSURE+NCPAP组NCPAP模式PEEP≤4 cmH2O、FiO2<25%时撤机，LISA+BiPAP组BiPAP模式压力转换频率降至15次/min、PEEP≤4 cmH2O、PIP≤6 cmH2O、FiO2<30%时撤机。（3）撤机失败：撤离无创辅助通气后72 h内患儿仍有呼吸窘迫或频繁呼吸暂停，血气分析结果显示呼吸性酸中毒和低氧血症，提示患儿自主呼吸不能满足自身气体交换。

　　5.再次使用PS和气管插管指征：（1）再次使用PS指征：第1次给予PS 6~12 h后，如果病情进展，FiO2>40%、PEEP>8 cmH2O时TcSO2<0.88或PaO2<50 mmHg，并初步排除气胸等原因，则再次给予PS 200 mg/kg。（2）气管插管指征：符合以下条件之一视为无创正压通气失败，立即给予气管插管机械通气：①临床症状或胸部X线片无改善或加重；②FiO2≥50%时，PaO2<50 mmHg或TcSO2<0.88，PaCO2>60 mmHg伴pH<7.20；③反复呼吸暂停发作（呼吸暂停24 h内发作>4次，或>2次/h需经气囊正压通气）；④符合应用气管插管进行机械通气治疗的其他情况。

　　6.资料采集：记录患儿一般资料，包括性别、胎龄、出生体重、5 min Apgar评分、胸部X线分级、出生12 h内新生儿急性生理学评分（围生期补充并简化版）（score for neonatal acute physiology-perinatal extension-Ⅱ，SNAPPE-Ⅱ）及首次使用PS时间；母亲分娩前是否应用完整疗程激素、妊娠期是否合并糖尿病、胎膜早破是否>18 h及分娩方式等。

　　7.监测指标：（1）血气指标：呼吸支持后1 h、6 h的PaCO2及PaO2等，并计算氧合指数（oxygenation index，OI），即FiO2×平均气道压×100/PaO2；（2）给药情况：插管所用时间（从喉镜放入口腔至置管成功拔出喉镜的用时）、反流发生率（间断回抽胃管，观察是否出现PS样物质）、心动过缓及TcSO2下降等情况；（3）临床疗效：无创呼吸支持时间、总用氧时间、使用2次PS比例、撤机失败率、住院时间及治疗72 h内气管插管率；（4）并发症：观察患儿BPD［6］、气漏、肺出血、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、Ⅱ~Ⅳ度脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH）及Ⅱ~Ⅲ期新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enteroolitis，NEC）的发生情况。PVH-IVH在生后3~4 d行床旁头颅超声诊断，BPD和ROP在生后4~6周筛查诊断。

　　三、统计学方法

　　应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计数资料以例（％）表示，组间比较采用四格表资料的Pearson χ2检验、连续性校正χ2检验、Fisher精确概率检验；正态分布的计量资料以均值±标准差表示，两组比较采用t检验，多个样本量间的比较采用方差分析，并采用最小显著性差异法（Least significant difference，LSD）进行多重比较。P<0.05为差异有统计学意义。

　　

　　结 果

　　一、一般临床资料

　　研究期间共收治胎龄26~32周RDS早产儿216例，符合纳入标准113例，排除27例，共纳入86例，其中LISA+BiPAP组44例，INSURE+NCPAP组42例。两组患儿性别、胎龄、出生体重、胸部X线分级、Apgar评分、SNAPPE-Ⅱ评分、分娩前24 h至7 d孕母是否使用过完整疗程激素及分娩方式等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

　　

　　二、呼吸支持后不同时间点血气分析及呼吸功能指标比较

　　两组治疗前PaCO2和PaO2差异无统计学意义（P>0.05）；LISA+BiPAP组呼吸支持1 h、6 h的PaO2高于INSURE+NCPAP组相应时间点，PaCO2和OI低于INSURE+NCPAP组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

　　

　　三、操作中不良反应比较

　　LISA+BiPAP组插管所用时间、PS反流率均低于INSURE+NCPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组在操作过程中出现心动过缓、TcSO2下降情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

　　

　　四、临床疗效比较

　　LISA+BiPAP组无创呼吸支持时间、总用氧时间、使用2次PS比例、撤机失败率、治疗72 h内气管插管率及住院时间均低于INSURE+NCPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

　　

　　五、相关并发症比较

　　LISA+BiPAP组BPD发生率低于INSURE+NCPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组ROP、气漏、肺出血、PVH-IVH及NEC等并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

　　

　　

　　讨 论

　　外源性PS替代疗法联合CPAP对RDS的治疗具有重要意义［7, 8］。2007年欧洲新生儿RDS防治指南提出，INSURE技术是目前应用较广泛的PS替代疗法，但在实施过程中，气管插管不仅会引起呼吸道损伤，而且PS注入时气囊正压通气不能精确控制压力，可能增加BPD、ROP、PVH-IVH等并发症发生的风险［9］。

　　LISA技术由德国学者Verder等［10］提出，2019版欧洲新生儿RDS防治指南建议，对于有自主呼吸的新生儿，推荐使用CPAP的同时采用LISA为首选方式给予PS［11］。本研究采用质地适中的LISA管，手持处做成便于握持的螺纹状，插管时无需Magill钳协助，远端侧壁上有墨菲眼，可防止气管导管阻塞，有效减轻了药液喷射的冲击力，可防止药液逆流。本研究结果显示，与INSURE联合NCPAP相比，LISA联合BiPAP插管所用时间及用药后PS反流率明显减少，差异均有统计学意义。Fabbri等［12］的一项涉及39名新生儿专家的跨国多中心研究比较了LISA管和血管导管在临床上的应用，其中33名新生儿专家认为LISA管更安全。

　　Halim等［13］将100例胎龄<32周的RDS早产儿作为研究对象，发现LISA组对机械通气的需求明显减少，平均无创通气时间为40 h，短于INSURE组的71 h。虽然多数研究认为LISA技术在降低机械通气率、减少患儿严重并发症等方面更有优势［14, 15］，但也有部分研究持有不同观点［16］。Kaniewska和 Gulczyńska［17］回顾性分析给予NCPAP呼吸支持的129例胎龄24~33周的RDS早产儿，结果发现，INSURE与LISA技术比较，在PS给药后72 h内FiO2、气管插管率、机械通气持续时间及NCPAP持续时间差异均无统计学意义。

　　随着无创呼吸支持技术的不断改进，无创正压通气模式不再是单一的CPAP模式。BiPAP模式提供一个基础CPAP水平的同时，还间歇提供了另一叠加在基础流量之上的混合气流，形成第二级CPAP，进一步增加肺泡通气量，减少患儿呼吸肌做功和耗氧量［18］。近年来文献报道，BiPAP在治疗早产儿RDS方面较传统NCPAP更具优势［19］。本研究结果显示，LISA联合BiPAP治疗后1 h、6 h血气分析PaO2值高于INSURE联合NCPAP治疗后的相应时间点，OI及PaCO2则降低，差异有统计学意义。这提示采用LISA技术联合BiPAP初始治疗早产儿RDS可以快速改善患儿低氧血症，减少CO2潴留，二者起协同作用。

　　本研究结果还显示，与INSURE联合NCPAP比较，LISA联合BiPAP治疗早产儿RDS的无创呼吸支持时间和总用氧时间均缩短约4 d，并且撤机失败率、使用2次PS比例及治疗72 h内气管插管率均下降。这说明LISA技术联合BiPAP治疗早产儿RDS可起到协同作用，具有良好的临床疗效，考虑与以下因素有关［18，20］：LISA技术治疗时患儿耐受性好，持续BiPAP无创呼吸支持，自主呼吸下给药更有利于PS在肺部的弥散及改善肺顺应性；BiPAP可提供第二级CPAP水平，增加呼气末肺容量，有利于萎陷肺泡复张，改善通气/血流比值；BiPAP允许自主呼吸和控制通气同时存在，可使患儿呼气阻力降低；与NCPAP相比，BiPAP能应用相对低的FiO2维持合适稳定的TcSO2，从而减轻氧中毒的危害，改善肺发育的结局。

　　随着超低、极低出生体重儿的存活率逐步提高，BPD发病率也随之增加。目前国内外有关LISA联合无创呼吸支持对早产儿BPD的影响仍有争议［21, 22］。Aldana‐Aguirre等［23］对895例胎龄<32周早产儿进行随机对照研究，发现LISA组BPD发生率和病死率较常规给药组明显降低。德国一项对7 533 例胎龄22~28周极低出生体重儿的队列研究结果显示，与INSURE技术相比，LISA 技术能显著降低患儿BPD、IVH、ROP发生率［24］。本研究采用LISA联合BiPAP治疗早产儿RDS，与INSURE联合NCPAP比较，BPD发生率下降了约20%，差异有统计学意义。LISA技术联合BiPAP可作为早产儿肺保护性策略的一部分，改善RDS早产儿肺发育结局。

　　综上所述，改良的LISA技术联合BiPAP治疗早产儿RDS，能有效改善氧合，减少CO2潴留，缩短无创呼吸支持时间及氧疗时间，减少 BPD 的发生，改善了RDS早产儿预后，是安全可行的。今后还需对LISA技术联合不同无创通气模式治疗不同胎龄及不同出生体重早产儿RDS的疗效、远期指标及随访情况深入研究，进一步为RDS的治疗策略提供临床依据。

　　引用本文

　　引用本文: 马秀慧, 金宝, 雷红林, 等.  微创肺表面活性物质注入技术联合双水平气道正压通气治疗早产儿呼吸窘迫综合征 [J] . 中华新生儿科杂志, 2022, 37(4) : 298-304. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2022.04.003.

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