2020血液创新论坛｜中外大咖共议滤泡性淋巴瘤治疗进展

　　

　　不可错过的学术盛宴！

　　滤泡性淋巴瘤( follicular lymphoma，FL )是非霍奇金淋巴瘤中除弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL ）外的常见B细胞淋巴瘤之一。尽管滤泡性淋巴瘤只占B细胞淋巴瘤的8%，但由于中国人口基数大，患者人数仍然较多。且随着老龄化进程的加快，近年来中国滤泡性淋巴瘤的发病率呈上升趋势。目前滤泡性淋巴瘤尚无法完全治愈，治疗达到缓解后，患者会反复复发。因此，延缓疾病进展，避免早期复发，延长患者生存成为了滤泡性淋巴瘤患者治疗的主要目标。

　　7月21日下午，在“2020第二届CHIF中国血液创新论坛”滤泡性淋巴瘤论坛上，国内外血液大咖齐聚云端，分享滤泡性淋巴瘤的治疗现状和全球学术最新进展，探索未来治疗的方向。本次大会由国内知名的淋巴瘤学术带头人哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授、北京大学肿瘤医院朱军教授、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授共同担任大会主席，特邀英国南安普敦大学医院(University Hospital Southampton)Andrew Davies教授带领国内知名淋巴瘤专家分享真知灼见。下面就分享这场学术盛会的学术重点，以飨读者。

　　上下求索：不断追求更好的治疗方法

　　来自英国南安普敦大学医院Andrew Davies教授介绍了滤泡性淋巴瘤最新的全球重点学术进展。

　　治疗里程碑和预后评估

　　Andrew Davies教授首先提纲挈领地总结回顾了滤泡性淋巴瘤治疗的里程碑式临床研究，肯定了利妥昔单抗在滤泡性淋巴瘤治疗发展过程中的重要地位。

　　此外，Davies教授分享了自己对于目前最常用的两个预后评估体系的看法：FLIPI用于判断总生存期（OS）更佳，而FLIPI-2更适用于无进展生存期（PFS）分析。当前，FLIPI-2能更准确的筛选出中高危患者且简单易用，因此，Andrew Davies教授建议大家使用FLIPI-2进行预后评估。此外，PRIMA-PI、m7-FLIPI、POD24-PI等也是较好的预测工具。

　　由于滤泡性淋巴瘤患者的OS相对较长，相关临床研究一般会选择PFS作为主要终点。一线治疗PFS的延长意味着患者在同样的生存周期中，缓解时间更长，治疗时间和次数更少，拥有更好的生活状态。因此，一线治疗延长PFS至关重要，那么如何延长患者一线治疗的PFS呢?

　　GALLIUM研究：新药新希望

　　Davies教授重点介绍了对于初治滤泡性淋巴瘤一线治疗有突破性进展的GALLIUM研究，此项研究对比了奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）和利妥昔单抗联合化疗（R-chemo) 治疗初治滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性。研究结果显示，新药奥妥珠单抗联合化疗相较于利妥昔单抗联合化疗，能为患者带来显著的PFS获益，且没有出现新的不良反应。

　　

　　GALLIUM研究：PFS数据（5年随访更新）

　　

　　GALLIUM研究：TTNT数据（5年随访更新）

　　Andrew Davies教授已经拥有非常丰富的奥妥珠单抗用药经验，他认为，尽管患者可以选择在利妥昔单抗治疗失败后，再使用奥妥珠单抗进行治疗，但如果患者能在首次治疗时就选择含奥妥珠单抗的治疗方案，获益将会更大。

　　因“患”制宜：滤泡性淋巴瘤的一线分层治疗策略

　　滤泡性淋巴瘤患者治疗中，20%以上在疾病早期出现进展，30%-40％的滤泡性淋巴瘤会转化为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）, 每年转化率约为3%，目前尚无标记物预测哪些患者有早期进展的风险。在这种情况下，一线治疗的方案选择尤为重要。

　　天津医科大学肿瘤医院的张会来教授介绍，对于Ⅰ-Ⅱ期滤泡性淋巴瘤患者，若患者肿瘤负荷高或预后不佳，推荐利妥昔单抗±化疗±放疗的治疗方案，治疗目标为治愈。对于Ⅲ-Ⅳ期滤泡性淋巴瘤患者，建议有治疗指征的非老年或虚弱患者使用利妥昔单抗+化疗治疗，之后使用利妥昔单抗维持治疗两年；老年或虚弱患者可使用利妥昔单抗单药或联合化疗或利妥昔单抗联合简化化疗治疗。

　　奥妥珠单抗联合化疗为滤泡性淋巴瘤患者带来更优秀的疗效

　　奥妥珠单抗是首个糖基化的Ⅱ型人源化抗CD20单抗，张会来教授介绍，GALLIUM研究显示相比利妥昔单抗联合化疗诱导治疗后序贯利妥昔单抗维持治疗，奥妥珠单抗联合化疗诱导治疗后序贯奥妥珠维持治疗的PFS得到显著延长（HR 0.66；p=0.0012），且可显著延长患者下一次抗淋巴瘤治疗的时间（TTNALT）。没有发现新的安全性事件。

　　2020EHA大会更新了GALLIUM研究 5年随访数据，显示两组PFS结果仍然保持显著差异[5年PFS: HR 0.76; 95% CI: 0.62–0.92; p=0.0043; 70.5% (95% CI: 66.4–74.1)vs 63.2% (95% CI: 59.0–67.1) ]

　　此外，2020EHA大会更新了PET-CT亚组分析显示同样是达到完全代谢缓解（CMR）的患者，奥妥珠单抗联合化疗组较利妥昔单抗联合化疗组显著改善PFS（HR 0.71, 95% CI: 0.51–0.99; p=0.04）

　　

　　奥妥珠单抗联合来那度胺方案值得期待

　　2019年ASH会议上的一项研究表明，奥妥珠单抗+来那度胺（ G+LEN ）一线治疗高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤患者的2年PFS率达96%，客观缓解率（ ORR ）为98%，且安全性良好。

　　国内外指南一线治疗推荐方案

　　基于以上研究的结果，NCCN指南将奥妥珠单抗联合化疗作为滤泡性淋巴瘤（grade 1–2）一线治疗推荐方案；奥妥珠单抗联合来那度胺列入一线治疗其他推荐方案。2020年CSCO淋巴瘤诊疗指南将奥妥珠单抗联合化疗方案加入FL1-3a 级一线免疫化疗方案的Ⅱ级专家推荐，奥妥珠单抗联合来那度胺方案加入Ⅲ级专家推荐。

　　表1 2020年CSCO淋巴瘤诊疗指南

　　

　　维持治疗：增强缓解深度，延缓疾病进展

　　PRIMA研究更新数据结果显示：10年随访发现，利妥昔单抗维持治疗组较观察组能显著延长mPFS和TTNLT（10年PFS：51.1% vs 35.0%，10年TTNLT 53.4% vs 41.2%）。基于此，张会来主任认为滤泡性淋巴瘤患者应当接受标准的维持治疗，以获得更好的预后。

　　

　　

　　PRIMA研究10年随访数据更新

　　张会来教授总结道，临床中应根据肿瘤分级分期、肿瘤负荷、患者治疗指征等确定滤泡性淋巴瘤的分层治疗策略，含利妥昔单抗的方案是滤泡性淋巴瘤一线诱导及维持治疗的标准方案，含奥妥珠单抗的治疗方案将为滤泡性淋巴瘤患者提供更多更好的治疗选择。

　　洞察“危”机：如何避免早期疾病进展？

　　在疾病早期识别高危患者，并对该类人群进行个体化治疗，可以降低早期疾病进展，改善患者生存。厦门大学附属第一医院徐兵教授向我们介绍了早期进展患者的预后评估和治疗策略。

　　如何识别早期复发高危患者？

　　想要在早期识别高危患者，预后工具的选择很重要。徐兵教授表示，当前可用的预后工具不能准确识别早期进展高危患者，FLIPI可能高估了预后不良的患者人数；m7-FLIPI不适用于奥妥珠单抗或苯达莫司汀基础的治疗方案；PRIMA-PI、FLIPI、FLIPI-2在R2治疗方案的预测价值有限；23基因不能预测含苯达莫司汀的治疗方案。

　　近年来，研究者们发现PD-L2表达水平、CD4+T细胞、IL-2R等免疫微环境指标与患者不良预后相关，新型免疫预测指标的出现，传统预后模型受到挑战。徐兵教授表示，尽管基因测序及免疫微环境等因素是目前预后模型的研究热点，但根据中国目前的国情，滤泡性淋巴瘤预后模型考虑以PRIMA-PI联合淋巴/单核细胞比例、细胞因子水平及诱导治疗后PET评估等临床可及指标为主。

　　当前，对于疾病早期进展评估的指标众多，POD24 （诊断或治疗后24个月内出现疾病进展）是临床试验中早期复发最常用的指标。20%-25%的滤泡性淋巴瘤患者会发生POD24，降低POD24事件发生，减少早期复发对于滤泡性淋巴瘤的PFS和OS 都具有重要意义。

　　降低POD24，减少患者早期进展。

　　在GALLIUM研究中，利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）组发生POD24患者比例为16.3%；奥妥珠单抗联合化疗组发生POD24患者比例为9.2%。基于平均风险比的计算结果显示，奥妥珠单抗联合化疗组比利妥昔单抗联合化疗组发生POD24风险降低了47.6%（95%CI：27.1-62.4），体现了奥妥珠单抗为基础的治疗方案在降低患者早期进展方面的疗效优势。

　　奥妥珠单抗联合来那度胺方案治疗初诊、高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究结果显示，中位随访25个月, 2年PFS估计值为96%，只有4%的患者发生了早期进展。且该方案的毒性基本可控，目前尚未观察到死亡。该研究表明奥妥珠单抗联合来那度胺治疗初诊高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤早期进展的概率进一步降低，患者可获得良好的疗效和安全性。

　　

　　见“机”行事：CD20单抗作用机制

　　可以看出，在应用含有奥妥珠单抗的治疗方案后，滤泡性淋巴瘤患者得到了更好地治疗，那么奥妥珠单抗究竟是什么？它的作用机制是怎样的？中山大学肿瘤防治中心李志铭教授介绍了奥妥珠单抗的作用机制。

　　同为CD20单抗，奥妥珠单抗和利妥昔单抗究竟有什么不同？

　　从Ⅰ型单抗到Ⅱ型单抗，奥妥珠单抗和利妥昔单抗究竟有什么不同？2000年在中国上市利妥昔单抗具有划时代的意义，它的应用为中国B细胞淋巴瘤患者带来了更长的生存。时隔20年，新型（Ⅱ型）抗CD20单抗奥妥珠单抗即将登陆中国，其在初治和复发难治滤泡性淋巴瘤中都展现了更为出色的疗效。

　　奥妥珠单抗是第一个糖基化工程改造、Ⅱ型、人源化的抗CD20单抗。

　　奥妥珠单抗进行了去岩藻糖化，FcγRIII介导的ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用）和ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）显著增强，此外，奥妥珠单抗可减少CD20内化，增强 CD20 抗原稳定性，更多参与ADCC。

　　因此，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗的ADCC作用增强35倍，同时增强了DCD（肿瘤细胞的直接杀伤作用）、ADCP作用，抗肿瘤效果明显提升。

　　李志铭教授表示，奥妥珠单抗能够显著降低初治滤泡性淋巴瘤复发和死亡风险，让“高危”患者获得生存上的获益。

　　

　　奥妥珠单抗作用机制

　　此外，李志铭教授还分享了使用奥妥珠单抗进行治疗的病例。

　　病例分享1

　　滤泡性淋巴瘤初治高危患者

　　患者基本情况:

　　患者男性，62岁，身体健康；

　　2012年夏天：盗汗；

　　2012年9月：背痛；

　　2012年11月：X 射线，超声波，CT检查显示，骨骼受累，肾脏肿瘤。

　　该患者最终诊断为FL1-2级；Ann Arbor 分期 IVB；FLIPI：3分（高危）；FLIPI-2: 3分（高危）。

　　治疗：

　　2012年12月14日-2013年3月29日，患者接受了6个周期的G-CHOP（奥妥珠单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）治疗，后序贯2个周期的奥妥珠单抗单药治疗至2013 年5月10日，评估结果为PR。继续奥妥珠单抗维持治疗至2014年10月，维持治疗结束时为完全缓解（CR）。

　　患者的不良反应：

　　IRR (喉咙肿痛) –第1次奥妥珠单抗输注；

　　IRR (恶心Ⅰ级，呕吐Ⅰ级) – 第2次奥妥珠单抗输注；

　　Ⅰ级：黏膜炎，呼吸道感染，单纯性疱疹，下肢肿胀；

　　Ⅱ级：骨骼疼痛，关节痛，高血压，背痛；

　　无 Ⅲ–Ⅳ级AEs；

　　与IRR（输注相关反应）有关的风险因素提示，IRR是由于抗CD20生物制剂与恶性B细胞和NK细胞FcγR的结合增强所致。

　　在奥妥珠单抗给药前，予以充分的预处理，对于IRR有预防作用。而在输注过程中，应注意滴速，及时观察患者不良反应。

　　病例分享2

　　复发/难治性滤泡性淋巴瘤

　　患者基本情况：

　　男性患者，58 岁；

　　表现为全身淋巴结肿大，无症状；

　　因泌尿问题在泌尿外科检查：发现腹部肿块。

　　患者无 B 症状，存在直径15cm的肠系膜大肿块，有3个淋巴结区，LDH正常。

　　最终诊断为滤泡性淋巴瘤2级。FLIPI 评分：1分（低危），Ann Arbor 分期 IIIA期；FLIPI-2 评分1 分（低危），最大受累淋巴结的最长直径>6 cm。

　　治疗：

　　2017年5月，患者开始接受 R-CHOP 诱导治疗，2017年10月第1次复发。

　　2017 年 11 月：开始 G-benda 诱导治疗 (6 个周期）。末次随访状态：接受奥妥珠单抗维持治疗。状态良好，无复发或进展。

　　复发难治滤泡性淋巴瘤临床证据支持

　　GADOLIN研究结果显示，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案为复发难治惰性淋巴瘤患者带来生存获益。研究发现奥妥珠单抗和苯达莫司汀的联合方案相比苯达莫司汀单药方案显著延长了患者的PFS和OS。在利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤患者中，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀诱导治疗后序贯奥妥珠单抗维持治疗可能成为新的标准疗法。

　　

　　GADOLIN研究

　　通过两个病例的分享，李志铭教授表示，含奥妥珠单抗的治疗方案对于滤泡性淋巴瘤高危患者及复发/难治性滤泡性淋巴瘤都有良好的疗效，且安全性可控。

　　践“行”求解：从真实病例中获得诊疗体会

　　在临床实践中不断探索和总结，寻求更好的治疗策略十分重要。陆军军医大学新桥医院血液病医学中心刘耀教授分享了一例复发难治滤泡性淋巴瘤患者的诊治和思考。

　　患者情况

　　男性患者，36岁；

　　2017-08-01因“发现腹部包块3月，腹胀10天”就诊郑州某医院；

　　血常规： WBC 8.3 × 10 9 /L，HGB 147g/L；PLT 264×10 9 /L；

　　LDH 275.1 IU/L；

　　超声：腹膜后实性包块；

　　超声引导下腹腔包块穿刺活检：CD3（灶+）、CD20（+）、CD10（+）、 CD21（FDC网部分破坏）、CD43（灶+）、CD79a（+）、Bcl 2（+）、CD5（灶+）、CyclinD1（-）、 CD30（-）、 Ki67（30%）。

　　

　　患者骨髓及PET/CT检查

　　诊断：

　　FL IV A期，FLIPI：2分（中危组）；

　　GELF高瘤负荷标准：任何淋巴结或节外瘤块直径＞7cm；

　　FLIPI：LDH高于正常；

　　FLIPI-2：骨髓侵犯。

　　患者初治接受R-CDOP（利妥昔单抗+环磷酰胺＋脂质体阿霉素＋长春新碱+泼尼松）方案6个周期，中期评估达到CR，治疗结束后评估为疾病稳定（SD），此后接受每三月一次利妥昔单抗维持治疗。在距离诊断11个月时，患者腹部肿块增大，行MRI检查后评判为疾病复发。虽参加BTK抑制剂试验2周期，但效果并不理想，疾病持续进展。作为标准治疗后发生早期复发进展（POD24）的患者，下一步治疗方案改如何选择？

　　根据NCCN，以及CSCO指南推荐，患者尝试使用R 2 （利妥昔单抗+来那度胺）方案4周期，病情仍无控制，再次行病理检查确认患者无组织学转化后，患者选择了苯达莫司汀联合R方案进行治疗，5个周期后患者病情达到完全缓解，并在半年前积极接受自体造血干细胞移植治疗，目前患者各项指标均正常。刘耀教授表示，虽然我们用药经验尚少，但苯达莫司汀联合利妥昔单抗可作为复发难治滤泡性淋巴瘤的治疗方案选择，并且从GADOLIN研究数据中也证实，苯达莫司汀联合新型 CD20 单抗奥妥珠单抗对复发难治，以及利妥昔单抗难治的滤泡淋巴瘤患者都表现出令人满意的疗效。

　　还有哪些其他的方案选择？

　　对于复发难治滤泡性淋巴瘤，还有其他可以期待的治疗方案吗？刘耀教授表示，除了化疗之外，还可以选择BCL2抑制剂、BTK抑制剂、P13K抑制剂、EZH2抑制剂，以及双特异性抗体、抗体-药物偶联物（ ADC ）、CAR-T细胞等肿瘤免疫微环境治疗。

　　Polatuzumab Vedotin（ Pola ）是唯一靶向作用于表达 CD79b的B细胞恶性肿瘤的抗体药物偶联物（ ADC ），用于将强效的微管破坏药物直接递送入肿瘤。在先前经过强化治疗及复发难治滤泡性淋巴瘤患者中，Pola +G+LEN联合方案可使患者在治疗结束时仍有较高的CR率，83%的患者在12个月时仍保持无疾病进展状态。

　　Mosunetuzumab是靶向CD20以及CD3的双特异性单抗，该药一方面可以结合靶向B细胞表面表达的CD20抗原，另一方面可以结合T细胞表面的CD3受体。刘耀教授介绍，Mosunetuzumab单药治疗在复发难治B细胞淋巴瘤患者中耐受性良好，且疗效持久，治疗结束后仍保持完全缓解状态。

　　BCL2抑制剂（ Venetoclax ）和BTK抑制剂伊布替尼在复发难治滤泡性淋巴瘤中的疗效并不理想。EZH2抑制剂Tazemetostat治疗复发难治滤泡性淋巴瘤 CR率欠佳，但安全性可控。未来联合治疗可能是其未来的应用方向。

　　小结

　　滤泡性淋巴瘤尚无法完全治愈，利妥昔单抗联合化疗具有里程碑式的意义，是目前的一线标准治疗方案。新型CD20单抗奥妥珠单抗，在一线治疗中展示出了更优秀的疗效，可以显著延长PFS，并降低早期进展，为高危患者带来生存获益。对于利妥昔单抗复发难治的患者，以奥妥珠单抗为基础的各种联合方案也提供了更多的治疗选择。

　　展望未来，我们可以不断完善预后评估工具，实现更加精准化的分层治疗。伴随创新药物加速审批共同推动滤泡性淋巴瘤治疗不断进步。