陈煜教授：聚焦ACLF中长期预后，解析再生与纤维化的作用

　　

　　编者按

　　慢加急性肝衰竭（ACLF）是不同于急性肝衰竭和失代偿期肝硬化的一类独特肝病类型，目前东西方对于ACLF的定义存在分歧，加之患者长期预后转归不一，东西方对于ACLF的治疗管理理念也不尽相同。近日，第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会上，首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授就临床研究中ACLF的研究进展进行了系统阐述，重点对ACLF的预后分型和长期转归进行了观点分享，为临床诊疗以及新药研发提供方向。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。

　　ACLF的定义

　　鉴于东西方ACLF病因和诱因的不同，东西方学者对于ACLF的定义和诊断标准、发病机制等方面存在诸多争议。

　　目前全球被广泛接受的ACLF定义主要有3个（表1）：1）亚太肝脏研究学会（APASL）将 ACLF 定义为在慢性肝病、肝硬化基础上的急性肝损伤，以黄疸[血清胆红素≥5 mg/dL（85 μmol/L）]和凝血功能障碍[国际标准化比值（INR）≥1.5]；2）欧洲肝脏研究学会-慢性肝衰竭联盟（EASL-CLIF）将ACLF定义为肝硬化患者的一种特殊综合征，其特征是急性肝功能失代偿（AD）、器官衰竭和短期高病死率，其中器官衰竭包括肝脏、肾脏、脑、呼吸系统、循环系统和凝血功能，并通过CLIF-Consortium器官衰竭评分；3）北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）将ACLF定义为至少存在两种严重的肝外器官衰竭，包括休克、III/IV级肝性脑病（HE）、肾脏替代治疗（RRT）或机械通气。

　　表1. 东西方对于ACLF不同定义的比较

　　

　　ACLF的发病机制

　　ACLF发病机制复杂（图1），目前尚未完全阐明，鉴于东西方ACLF患者病因、诱因和临床特征等异同，其发病机制亦不完全一致。

　　

　　在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，ACLF发病后病死率较高。但目前认为部分ACLF患者的病情是具有可逆性的，即部分ACLF患者随着时间推移，肝损伤表现为逐渐减轻，肝储备改善，纤维化减轻，门脉压力降低。因此，临床医生需要具备对疾病更深层次的认知，及时判断患者可能的预后转归，采取恰当的个体化干预治疗措施，提高患者生存率。

　　ACLF 的“可逆性”

　　ACLF的预后转归取决于肝细胞坏死的程度与范围、慢性肝病基础的严重程度与肝细胞再生能力及其他一些因素等。总的来说，ACLF中长期预后根据24周生存状态可分为5个等级（表2）[1]：I级为理想的结局，无肝硬化；II级为满意的结局，代偿性肝硬化，表现为可逆转的肝硬化或持续代偿性的肝硬化；III级为可接受的结局，失代偿性肝硬化，表现为失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭；lV级为肝移植后存活结局；V级为死亡结局。

　　表2. ACLF 预后转归五个等级

　　

　　ACLF预后转归I级——理想结局

　　ACLF预后结局综合评价为慢性肝炎，ACLF患者生存≥24周，无肝硬化表现，为I级，即理想结局。从ACLF新的临床分型来看，I级转归患者多数为B型（快速恢复型），患者不需要肝移植，可能不需要进行人工肝治疗或较少次数的人工肝治疗即可恢复。疾病恢复快，患者相对花费少，疾病恢复较为顺利。少数Ｄ型（缓慢恢复型）患者在12周内经积极加强内科、人工肝和营养支持等综合治疗后，疾病缓慢恢复，亦可达到I级理想结局。

　　ACLF 预后转归 II级——满意的结局

　　ACLF患者生存≥24周，有代偿性肝硬化，表现为可逆转的肝硬化或持续代偿性的肝硬化。部分患者伴随疾病恢复肝硬化表现可逐渐消失，转为慢性肝炎，为II级+，或者为代偿性肝硬化表现II级。

　　II级患者在炎症逐渐停止、再生修复中要格外重视处理纤维化修复，即积极抗纤维化治疗，尽可能促使ACLF患者发生肝硬化逆转，即由II级-转变为II级+，尽力避免由II级发展成为III级失代偿性肝硬化。

　　ACLF 预后转归 III级——可接受的结局

　　患者生存≥24周，有失代偿性肝硬化，表现为失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭。III级患者历经较长时间内科及人工肝综合治疗后疾病缓慢恢复，易并发感染及多脏器损伤，常伴有肝硬化失代偿性并发症，如腹水、肝性脑病、肝肾综合征、电解质紊乱等。患者花费相对于肝脏移植少，为可接受的结局。

　　III级患者应在积极治疗病因及并发症的同时加强抗纤维化及营养支持治疗，力争患者由III级转变为II级代偿性肝硬化，而不是发展为慢性肝衰竭。

　　ACLF 预后转归IV级——移植后存活结局

　　ACLF患者肝脏移植后生存≥24周。可在任何慢性肝病基础上发生急性打击，背景肝病的程度可轻可重，可造成大块坏死，肝细胞坏死范围和速度超过肝细胞再生速度，这种过度的细胞坏死同时激发了显著的体内免疫反应，可表现为大量炎症细胞浸润及免疫介导病理损伤。内科治疗评估疗效差，难以挽救患者生命， 应尽早行肝脏移植，否则病死率极高。

　　ACLF 预后转归V级——死亡结局

　　经内科积极综合治疗或行肝脏移植术，患者病情持续恶化，病程中常伴肝外器官衰竭，出现多种严重并发症，继发严重感染，或发生移植术后免疫排斥等多脏器功能衰竭，最终而死亡。多数CLIF-SOFA评分、AARC评分、COSSHACLFs评分为3级，MELD评分多≥30分。新的临床分型多为A型（快速进展型）和C型（缓慢进展型），部分为E型（缓慢持续型）及肝移植后死亡者。

　　ACLF最新研究进展

　　以往学者更多关注ACLF的短期存活率，临床实际中，存活的ACLF恢复期患者预后同样值得关注。近日，我们团队进行的一项回顾性随访研究结果显示[2]，有近50%的非肝硬化基础上ACLF患者在1年内进展为肝硬化，关注这一类患者的预警危险因素对临床指导至关重要。该项研究结果表明，血清学胆碱酯酶（ChE）水平和血小板（PLT）计数是ACLF恢复期患者发生肝硬化的两项独立危险因素，并且在预测肝硬化方面具有一定效能（图2）。而且这两项指标检测费用低廉、易于应用，对此类患者个性化治疗及复诊建议有较好的指导价值，甚至对以后ACLF恢复期患者规范的随访管理流程制定有一定参考价值。

　　

　　另一项回顾性研究结果显示[3]，ACFL患者短期及远期生存状态会发生变化，需要密切监测随访，积极治疗。其中非肝硬化基础上ACLF患者随访1年约40%患者恢复至非肝硬化状态，约20%患者死亡；肝硬化基础上ACLF患者随访1年无患者恢复至非肝硬化状态，约50%患者死亡。

　　为了更精准动态地区分ACLF患者预后，制定个体化的治疗方案，我们团队根据患者关键指标胆红素、凝血酶原活动度的动态变化及存活情况，提出了ACLF动态预后分型（表3）[4]。

　　表3. ACLF动态预后分型

　　

　　该项研究结果显示，AFP基线水平及入院7天内变化趋势对ACLF临床动态预后有一定预测价值，快速恢复组患者中基线AFP＞200 ng/mL并且呈现动态升高趋势的比例最高，其次是缓慢进展组患者基线AFP＞200 ng/mL比例较高，但入院7天内AFP动态下降趋势比例最高（表4）。在缓慢恢复、缓慢持续组患者中基线AFP水平、入院7天内AFP持续＜20 ng/mL比例较高，提示这两类患者肝脏代偿性再生能力较弱。

　　表4. 据患者入院后7天内的AFP水平动态变化情况

　　

　　小? 结

　　概括来说，ACLF患者短期及远期生存状态会发生变化，需要密切监测随访，选择个体化干预措施，积极治疗。我们不仅要重视患者短期内（如3个月）的存活率，还应该重视患者的长期预后、转归以及生活质量。

　　肝纤维化和肝细胞再生在ACLF的中长期预后转归中起到重要作用。患者在经历急性打击后的肝脏修复，需要消除炎症、结构重建、功能恢复等一系列过程。在此过程中，肝细胞再生和纤维化都是肝脏修复的机制。因此，在ACLF患者存活下来后，临床上仍要密切关注患者纤维化发生发展的情况，及时启动抗纤维化治疗。针对ACLF患者早期进行抗肝纤维化治疗，有望逆转、阻止或延缓患者肝纤维化进程。

　　参考文献

　　1. 董金玲，陈煜. 慢加急性肝衰竭长期预后转归的等级分析: 同病不同结局[J]. 临床肝胆病杂志. 2021, 37（9）.

　　2. 李珊珊,徐曼曼,段钟平,陈煜. 非肝硬化基础上慢加急性肝衰竭恢复期患者发生肝硬化的危险因素分析[J]. 临床肝胆病杂志,2021,37（12）:2824-2829.

　　3. 康玮玮,田辉,冯丽丽,陈煜等. 慢加急性肝衰竭患者长期生存状况变化及临床特点分析[J]. 肝脏. 2022, 27（5）.

　　4. 徐曼曼,孔明,曹影影,陈煜等. 慢加急性肝衰竭分型新视点：基于临床转归的动态分型新标准[J]. 中华肝脏病杂志,2020,28（4）:319- 325.