衰老的这12个标志，对抗老意义重大！
衰老是一种自然的生理现象。人人都不想老，可人人又都会老。
我们都知道，衰老不仅是由年龄增长造成的，一些环境因素也会加快衰老的进程。例如经常在强烈阳光下生活，导致皮肤灰暗、色泽减弱以及色素沉着，使皮肤加速衰老；经常熬夜，睡眠不足；没有时间锻炼，身体素质变差等等。这些因素都会导致一个人过快的变老，看起来比同龄人要更沧桑。
为了干预衰老的进程，人们探索出不少办法来对抗衰老，好让自己活得更年轻更自在。最近，Cell发表一项研究，该研究开创性地提出衰老的十二个标志，对于干预衰老具有重大意义！
该论文于2023年1月份发表，文章名为“Hallmarks of aging: An expanding universe”，中文译作“衰老的标志：一个不断膨胀的宇宙”。研究团队来自西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学。
衰老的特征首先需要满足以下三个要求：（1）它们应为与年龄相关的表现；（2）有实验证明诱导它们可以加速衰老；（3）通过干预它们可以减缓、停止甚至逆转衰老。
基于以上要求，文章提出以下十二个衰老标志：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。
这十二个衰老标志除了对之前的标志进行必要的更新外，还进行了一些重组，包括以下三个额外的衰老标志：大自噬失能、慢性炎症和生态失调。这些特征相互之间关系密切，并且与最近提出的健康特征相互关联，包括空间分隔的组织特征、体内平衡的维持和对压力的反应。
“标志”之间的区别本质上是分散的，但它们之间却又相互依赖，相互依赖意味着一个特定标志会影响其他标志。这强调了一个事实，即衰老是一个必须作为整体来考虑的复杂过程。因此，每个特征都应被视为未来探索衰老过程以及开发新的抗衰老药物的切入点，下面我们将对前三个标志进行详细阐述。
（1）基因组不稳定
基因组的完整性和稳定性普遍受到外源性和内源性因素威胁，外源性因素包括化学因素、物理因素和生物因素等，内源性因素包括DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化以及自发水解等。由这些外在或内在损伤来源引起的广泛遗传病变包括点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染色体重排、核结构缺陷以及病毒或转座子整合引起的基因破坏。
所有这些分子的改变和由此产生的基因组嵌合都有可能导致衰老的发生。因此，生物体已经进化出一系列复杂的DNA修复和维持机制，以处理这些因素对核DNA和线粒体DNA（mtDNA）造成的损伤，并确保适当的染色体结构和稳定性。这些DNA修复网络随着年龄的增长而逐渐丧失功能，这也加剧了基因组损伤的积累和细胞质中DNA的异位积累。
（2）端粒损耗
众所周知，染色体末端（端粒）的DNA损伤会导致衰老和与年龄相关的疾病的发生，复制型DNA聚合酶无法完成真核DNA端粒区域的复制。因此，经过几轮细胞分裂后，端粒会大幅缩短，从而导致基因组不稳定，最终导致细胞凋亡或细胞衰老。
这些有害作用可以通过端粒酶的逆转录酶活性来预防，端粒酶是一种活性核糖核蛋白，可以延长端粒以保持其维持足够的长度。然而，大多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶，这导致端粒序列在整个生命过程中在染色体末端逐渐被侵蚀。以往研究表明，端粒损耗可以通过限制恶性细胞的复制来减弱致癌作用。因此，与明确有利于肿瘤发生的基因组不稳定性相反，端粒损耗可能可以对抗恶性肿瘤。
人类端粒酶缺乏与肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良等疾病的过早发展有关，所有这些都会阻碍受影响组织的再生能力。在许多不同物种（包括人类和小鼠）的正常衰老过程中也观察到端粒缩短。端粒损耗率受年龄、遗传变异、生活方式和社会因素的影响。端粒缩短也可能由shelterins的缺陷引起，shelterins是一组蛋白质，可阻断染色体末端的DNA损伤反应并调节端粒长度。
（3）表观遗传改变
导致衰老的各种表观遗传变化包括DNA甲基化模式的改变、组蛋白的异常翻译后修饰、异常的染色质重塑和非编码RNA（ncRNA）的失调功能。这些调节性通常会影响基因表达和其他细胞过程，从而导致多种与年龄相关的人类病理学的发展和进展，例如癌症、神经变性、代谢综合征和骨病。
大量的酶系统参与表观遗传模式的产生和维持。这些酶包括DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶和去甲基化酶，以及与染色质重塑或ncRNA合成和成熟有关的蛋白质复合物。
表观遗传改变引起的细胞完整性丧失（图片来源：参考文
献[1]）
总的来说，衰老的所有12个标志之间都彼此密切相关。例如，基因组不稳定性与表观遗传改变存在相互影响串扰，大多数衰老标志都可以列出类似的功能关系，这说明它们强大的相互关联性。
编辑 | succy