礼来PD-1激动剂2期临床达主要终点，治疗类风湿关节炎

　　▎药明康德内容团队报道

　　5月18日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了礼来（Eli Lilly and Company）在研PD-1激动剂peresolimab治疗难治性类风湿关节炎（RA）的2a期研究的详细结果，试验达到了主要疗效终点，不良事件发生率与安慰剂组相似。礼来在新闻稿中表示，这些数据证明了刺激内源性PD-1抑制通路可能是治疗风湿病的有效方法。

　　

　　截图来源：参考资料[2]

　　程序性细胞死亡蛋白受体1（PD-1）在肿瘤治疗中已经发挥了极其重要的作用，但这一靶点在自身免疫疾病治疗中的潜力还远远未被发掘。动物模型中已有研究显示，PD-1/L1与多种自身免疫性疾病的发生有关，包括系统性红斑狼疮、心肌炎、类风湿关节炎和炎症性肠病等。而PD-1激动剂可以与PD-1结合，并抑制淋巴细胞的激活和扩增，从而减弱T细胞的功能。因此，科学家们正在探索PD-1激动剂在自身免疫性疾病中的应用。

　　由礼来开发的peresolimab注射液（LY3462817）正是一款PD-1激动剂。它属于一种人源化免疫球蛋白（Ig）G1单克隆抗体，可与人类PD-1结合并作为其激动剂，抑制淋巴细胞的激活和扩增。礼来曾在公开资料中表示，PD-1抑制与自身免疫性副作用广泛相关，包括结肠炎、自身免疫性糖尿病和炎症性关节炎等。Peresolimab与PD-1结合有望刺激生理免疫抑制通路，从而恢复免疫调节，这有望成为一种治疗自身免疫性疾病或自身炎症性疾病患者的新方法。

　　

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　　此次在《新英格兰医学杂志》发表的2a期临床试验，评估了peresolimab在难治性中重度类风湿关节炎成人受试者中的安全性和疗效，这些患者均为常规合成缓解疾病的抗风湿药（DMARD）或生物制剂或靶向合成DMARD治疗后，应答不足、应答丧失或有无法接受的副作用。受试者每4周一次静脉给药peresolimab 700mg或300mg或安慰剂；主要结局是基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动评分（DAS28-CRP）从基线至第12周的变化，主要比较700mg组与安慰剂组之间的差异；次要结局为ACR20、ACR50和ACR70应答的患者百分比（分别定义为压痛和肿胀关节数量以及5个重要维度中至少3个相对于基线分别改善≥20%、≥50%和≥70%）。

　　研究结果显示，第12周时，peresolimab 700mg组的DAS28-CRP相对基线变化显著大于安慰剂组。次要结局分析显示，700mg组的ACR20应答优于安慰剂，但在ACR50和ACR70应答方面并非如此。与安慰剂相比，接受两种剂量peresolimab治疗的受试者临床疾病活动指数（CDAI）均显著改善。此外，在第14周达到CDAI低疾病活动度的大多数患者中，低疾病活动度一直维持到第24周。

　　在安全性方面，peresolimab组和安慰剂组的不良事件相似。治疗后出现的事件的严重程度为轻度或中度，除皮肤和皮下组织疾病外，最常见的事件为感染和侵染。治疗期间报告了1起严重不良事件（甲状腺功能减退恶化），未导致受试者退出研究。研究中未报告死亡，接受peresolimab的受试者未报告恶性肿瘤。

　　

　　该研究第一作者、礼来研发副总裁Jay Tuttle博士表示，研究显示了peresolimab在难治性RA患者中表现出有意义的结果。难治性患者约占RA人群的21%，曾尝试过多种治疗并失败，往往对尝试新的选择犹豫不决。虽然还处于早期，但这些数据意味着对于RA患者，包括难治性和生物制品初治患者，peresolimab是一种潜在重要的新治疗方法。

　　礼来公司免疫学副总裁Ajay Nirula博士表示，礼来很自豪能在《新英格兰医学杂志》上分享这些成果。礼来治疗免疫疾病的最终目标不仅是减轻症状，而且包括了诱导免疫稳态，实现疾病的长期缓解。Peresolimab治疗RA的这些早期数据反映了公司致力于为患者开发“first-in-class”治疗选择的承诺。

　　根据礼来新闻稿，这项研究结果支持peresolimab在风湿病中的进一步临床评估。未来的研究将继续评估该产品治疗类风湿关节炎的疗效，包括正在中重度RA成人受试者中进行的2b期RESOLUTION-1研究（中国部分正在招募受试者）。此外，礼来也在考虑评估peresolimab在其他自身免疫性疾病中的应用。

　　参考资料：

　　[1]Lilly's peresolimab Phase 2a rheumatoid arthritis trial published in The New England Journal of Medicine . Retrieved May 18, 2023. From https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-peresolimab-phase-2a-rheumatoid-arthritis-trial-published

　　[2]Jay Tuttle, Edit Drescher, Jesus Abraham Simón-Campos, A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. DOI:10.1056/NEJMoa2209856

　　[3]礼来2021年研发活动日PPT

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