解构第一三共：激进、受骗、求变，然后赢得未来
原标题：解构第一三共：激进、受骗、求变，然后赢得未来
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2007年10月，位于新德里的一家高档酒店中，一位日本中年男士正在打量着眼前这位年轻人，虽然是第一次见面，但对方身着定制套装，讲起话来措辞讲究，展现出镇定自若的风度，给他留下了深刻的印象。
时年60岁的Tsutomu Une获得北海道大学微生物学博士学位后，便一直在第一制药效力，当时担任第一三共全球企业战略高级执行官，负责为公司在全世界寻找新的收入来源。
而在他对面的Malvinder Singh，一年之前刚刚执掌印度仿制药巨头兰伯西（Ranbaxy Laboratories），此后积极寻求并购和结盟，迅速实践起他在MBA课堂上学到的策略。
而Tsutomu Une此次正是为了洽淡两家大型药企潜在的合作机会，在第一制药和三共制药于2007年正式完成合并之后，新的控股公司第一三共总销售额超过 9110 亿日元，在日本制药公司中排名第二，仅次于武田制药。
本土市场的竞争日益激烈，迫使日本药企将眼光瞄准海外，时任第一三共董事长的Takashi Shoda曾表示：“印度将成为日本药企走向世界的一张王牌”，而要拿下这个十几亿人口的南亚大国，寻找一个可靠的盟友至关重要，而兰伯西看起来是再合适不过的选择。
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时代之潮
当三共制药和第一制药于2005年2月向外界宣布合并意图之时，舆论并不感到惊奇， 此前一年，山之内制药和藤泽制药、大日本制药和住友制药先后表达了合并的意向，企业通过兼并来扩大规模成为那个时期日本制药业的一大趋势。
大药企的抱团，成了日本本土医药行业竞争白热化的一个侧面。
自上世纪80年代以来，在医保药品定期降价政策和新的药品定价机制的影响下，日本国内制药 产值增长缓慢。
图：日本1970-2003年医药产值变化
另一方面，进入90年代，日本药品审批管理制度进一步与欧美接轨， 加速了引进海外新药的节奏，导致在新药核准名单中，国际巨头占据前列。
图：2001-2004年日本新药核准数量公司排名
此外，借由成立合资企业，包括辉瑞、勃林格殷格翰、雅培、阿斯利康、赛诺菲、葛兰素史克在内的大型药企在日本本土建立研发、生产和销售网络，给本土企业带来进一步冲击。
如此情况下， 一部分日本药企通过兼并重组扩大规模或者退出市场，结果导致企业数量从1993 年的1646家逐渐减少到 2003 年的1062家，市场集中度呈上升趋势。
图：1993-2003年日本药企规模集中度逐年提升
而第一三共的诞生，正是那个时代下日本药企突围求变的一个典型缩影。
合并之后，第一三共既 手握成熟的产品线（包括左氧氟沙星、噻氯匹啶、奥美沙坦在内的畅销药），又可以整合两家公司 在心血管、抗菌、骨骼疾病、免疫学和抗过敏领域的研发项目，有助于研究效率的提升。
就这样， 后方安定、弹药充足的第一三共，不再满足于此前小打小闹式的出海策略，但公司并没有想要和国际大厂在欧美市场扳扳手腕，而是将目光放在了新兴市场。
很快，兰伯西映入了第一三共的眼帘，公司预想着通过这个风暴眼开拓印度市场及其四周，在南亚、东南亚乃至非洲地区掀起一场日本飓风。
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婴儿走进森林
创立于1961年的兰伯西，经过近50年的发展，在Bhai Mohan Singh和其儿子Parvinder Singh两代人的努力下，从一家小型印度药企成长为一家世界知名的药业巨头。
数据显示， 2004年，公司的全球销售额已经超过10亿美元。 覆盖了全球25个主要药品市场中的23个，在8个国家设有工厂，在46个国家设有营销机构，产品销往125个国家和地区。
然而辉煌之下，一场危机正在酝酿。
2004年10月，上任不到四个月的公司研发主任Rajinder Kumar在兰伯西位于新德里的总部，面对着董事会科学委员会的成员，展示了Dinesh Thakur制作的一份演示文稿，揭露了公司在药物数据方面的欺诈行为，指出兰伯西“ 在40多个国家出售的200多种产品数据中都有为满足业务需求而编造的成分。 ”
不过这一行为并没有引起任何波澜，除了Thakur和Kumar的被迫离职。
2005年，Thakur将检举文件递交给了FDA，一场为期数年的深入调查就此开始。
而当联邦调查员于2008年2月突击检查兰伯西的美国总部并向其两家主要工厂发出了警告函的时候，第一三共与兰伯西的接触已有4个多月，双方谈论的内容也从战略合作上升到了买断交易。
监管部门的一系列动作，自然引起了第一三共的不安。
一个月后，Tsutomu Une与Malvinder Singh秘密会面，两人都带上了各自的律师和部分高管，会上Malvinder Singh表示这些调查的真正原因是辉瑞在报复兰伯西，双方针对立普妥专利的诉讼官司持续已久。
不过，上述解释并没有完全打消第一三共在场人士的疑虑，Malvinder Singh同意召开一次尽责调查会议，向对方披露所有和调查相关的文件。
与表面上的开诚布公不同，这位素谙商业阴暗面、将《孙子兵法》奉为圭臬的年轻CEO在背地里却尽力封杀有关数据欺诈的所有证据，在之后交给第一三共的审阅文件中，所有相关内容都被删除。
而另一边Tsutomu Une此刻却被蒙在鼓里，仍然天真地认为“如果我们在即将到来的谈判中展示最大的努力、诚意和理性，那么对方也会向我们展示他们的努力、诚意和理性。”
正如时任兰伯西的知识产权律师后来指出，两国的文化就像“油和水”，印度人靠“勇往直前”在商场上取胜，“伦理是次要的”。和他们相比， 日本人就显得“太过轻信，像婴儿走进了森林”。
最终，在2008年6月辉瑞和 Ranbaxy 就立普妥全球专利诉讼达成和解的同一时间，第一三共以20亿美元的价格获得了Malvinder Singh和其兄弟手上34%的兰伯西股份，之后继续购入股份成为公司的控股股东， 交易总金额超过46亿美元。
图：左为兰伯西CEO Malvinder Singh，右为第一三共CEO Takashi Shoda
拿下兰伯西，在第一三共看来，为其战略转型开了个好头，在2009年年度报告之中，公司提出在2015年成为“ 全球制药创新者”的愿景，包括拓展全球业务、满足未满足医疗需求以及创新商业模式三个具体方面。
图：第一三共2010-2012年三大战略目标
于“ 拓展全球业务”，公司通过与兰伯西的伙伴关系推广其产品，推动了Olvance和Prasita在印度、 Evista和Tavanic在罗马尼亚以及左氧氟沙星在马来西亚的销量。
于“ 满足医疗需求”，第一三共还与兰伯西在药物研发领域相互合作，比如双方共同创立了 印度第一三共生命科学研究中心（RCI），与公司在日本和德国的研发中心不同，RCI研究重点则放在了 传染病和肺病，契合第三世界的疾病需要。同时，在2011年大地震期间，兰伯西还为第一三共在紧急情况下提供了几种中间体，缓解了燃眉之急。
于“ 创新商业模式”，正如时任公司CEO在交易声明中所说的“公司借助此次交易在增长迅速的非专利药领域重新获得了强劲实力”， 兰伯西在美国市场上拥有大量的首仿药物无疑是对第一三共产品组合的有力补充。 数据显示，2008年兰伯西在美国的仿制药市场规模超过320亿美元，这也是 第一三共看重兰伯西的核心。
然而即使有了这些积极进展，但兰伯西与美国当局关于监管方面的矛盾，依旧是第一三共头顶挥散不去的乌云，公司CEO在财报中称“兰伯西最重要的挑战是与美国当局一起找到解决监管问题的方案……必须尽快得到解决，以便我们能够加快第一三共的增长。”
而现实可能要比第一三共预想的更加糟糕， 悬在头顶的并不是一片乌云，而是一把利剑。
最让人担心的事情还是发生了。
3
梦断印度
实际上，在第一三共与Malvinder Singh兄弟达成交易的一个月后，FDA便宣布禁止进口兰伯西的三十多种仿制药品，理由是公司位于印度的两间工厂严重违反制造规范。
之后兰伯西与第一三共合作组建了专门的委员会来定义、设计和实施新的“全球质量组织计划”，期待通过整改度过这次危机。
明面上的整改与暗地里的和解同步进行。
2010年1月，兰伯西的律师首次要求美国政府给出解决方案，希望双方就政府对兰伯西的指控达成和解。
于是，政府检察官们提议一项赔偿32亿美元的和解协议，以抵消公司的刑事及民事责任，如果达成，这将成为美国司法部历史上对一家制药公司所做出的最重判决。
经过讨价还价，最终在2013年5月，第一三共支付 5亿美元进行和解，虽然这比政府最初要求的30亿美元少了许多，但已经是 对仿制药公司征收过的最高罚款了。
不仅如此，兰伯西还面临FDA设定的5年整改期，而在这期间，包括 立普妥、耐信、代文在内的多款重磅药物的专利均会到期，使得其引以为傲的首仿权利价值归零，第一三共在收购交易中最为看重的东西沦为泡影。
不久之后，《 财富 》杂志刊出一篇万字长文，详细了介绍了案件的始末，第一三共至此才如梦方醒。
图：财富杂志刊文揭露兰伯西欺诈内幕，标题为“脏药”
文章刊出一周之后，第一三共公开宣布几名兰伯西公司的前任股东隐瞒并篡改了关于美国监管部门调查的关键信息，目前公司正在寻求“可行的法律救助”，并对Malvinder Singh提起诉讼。
前任股东的欺骗成为压倒第一三共对兰伯西信心的最后一根稻草，2014 年4月，印度太阳药业以 32亿美元的价格收购了第一三共所持有的兰伯西股份，宣告着这段关系的惨淡收场。
兰伯西带来的一系列冲击打乱了第一三共原本设想的战略规划， 导致公司原本的2013 - 2017五年计划半途被废，痛定思痛的管理层开始思考此前公司业务定位上的过失，一场新的变革就此酝酿。
4
蝶变
2016年年底，印度第一三共生命科学研究中心中，所有员工都因为即将失业的传闻而焦急不安。
这个位于古尔冈的实验基地，当时仍有约170名科学家在此从事传染病和肺部疾病药物的研发工作，成为自2014年结束与兰伯西的“孽缘”之后，第一三共曾经大举进军印度市场的最后证明。
一个月之后，来自日本总部的一则声明，证实了此前的传言：第一三共决定 关闭其在印度的研发部门。
而在此之前的一年多时间里，第一三共位于 德国、英国的部分研究子公司被陆续关闭。
与此同时，于公司的东京总部，在高层领导以近似命令的口气留下一句“你来干”后，负责循环系统疾病领域新药临床开发的斋藤宏畅被任命为 DS-8201项目的负责人。
不久之后，第一三共与CAR-T疗法明星公司 Kite Pharma达成交易，以5000万美金预付款、2亿美金的里程碑收入和两位数的的销售特许权使用费换取KTE-C19在日本的开发和商业化权利，这项合作被称之为公司进军细胞治疗领域的“战略性决策”。
一连串不同寻常的业务变动，折射出公司战略重心的转移。
彼时第一三共面临专利悬崖，旗舰产品降压药 奥美沙坦（2015年销售额高达18.47亿美元，占公司整体收入的四分之一）的专利于2016年到期，公司给予厚望的抗凝血药物 依度沙班2015年的年销售额为1.25亿美元，能否追回奥美沙坦专利到期带来的收入落差还是个未知数。
资本市场也用实际行动表达了对公司未来的不看好，第一三共的股价2015年初的市值仅为此前2007年高点的 40%左右。
图：第一三共股价图
面对如此情况，在第一三共2015年年度报告中， 时任CEO Joji Nakayama称公司将从“全球混合业务模式”转向“专注于创新业务”的模式， 以“致力于丰富研发管道，以创造下一代的核心产品”。
为此，第一三共放弃了此前遍地开花的研发团队，而是进行 垂直化管理，将实验室组织的不同职能/治疗领域将进行重组，“以便特定治疗领域的所有研究和技术决策都来自一个地方”。
而具体到研发的细分领域，第一三共将重心放在了 肿瘤学，将公司所有肿瘤候选药物整合于一个子部门之下，并将ADC （抗体偶联药物）、AML （急性髓系白血病）和突破性科学作为三大支柱重点突破，目标是2025年公司肿瘤药物收入达到5000亿日元。
图：公司肿瘤收入目标，出自第一三共2016-2020五年计划报告
从结果来看，此次战略转型挽救了第一三共的未来，其中尤以ADC药物DS-8201的成功最为耀眼。
技术上，DS-8201由第一三共自有DXd ADC technology平台开发，在连接子、毒素、载药量等多个层面进行了突破创新， 打破了多项行业传统认知，展现出公司对于ADC药物的深刻理解。
临床上，DS-8201在HER2阳性乳腺癌临床疗效上头对头击败明星ADC药物Kadcyla，而在一些此前尚未有ADC药业获批的 其他适应症领域（如HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2阳性结直肠癌等），DS-8201也取得了不俗效果。
技术和临床上都表现出强大实力的DS-8201一经上市，便带来巨大商业价值，2022财年DS-8201为第一三共贡献 1816亿日元收入，大部分在美国市场进行销售，成为公司最大的收入来源。
图：DS-8201销售额
而根据发表在 Nature 杂志上的测算结果，到2026年，DS-8201预计将以62亿美元的销售额排名全球ADC药物收入榜首， 占据约40%的市场份额。
5
All in ADC
展望未来五年，第一三共希望成为“在肿瘤学中具有竞争优势的全球制药创新者”。
而要达到这个目标，公司正在着重推进三款ADC产品：T-DXd （DS-8201）、Dato-DXd （DS-1062）以及HER3-DXd （U3-1402）。
图：三款ADC产品目标适应症及重要时点
其中， T-DXd未来计划继续扩大适应症范围，如HER-2阳性/RAS野生型转移性结直肠癌 （mCR）等，并积极探索联用疗法，如与公司开发的一种靶向信号调节蛋白α （SIRPα）的单抗药物DS-1103a联用治疗实体瘤。
Dato-DXd则是一款TROP2 ADC，而这款药物当下的主要目标是非小细胞肺癌 （NSCLC）和乳腺癌 （BC），其中评估对比多西他赛用于既往接受过免疫治疗和含铂化疗的晚期或转移性NSCLC患者二/三线疗法的Ⅲ期TROPION-Lung01和用于HR+和HER2低或阴性乳腺癌患者二/三线治疗的Ⅲ期TROPION-Breast01数据预计将在今年上半年披露。
图：Dato-DXd 正在进行的临床试验
而 HER3-DXd是一款HER3 ADC药物，此前已被FDA 授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR突变型非小细胞肺癌患者，而在刚刚结束的2023年美国临床肿瘤学会 （ASCO）大会上，Ⅱ其数据表明HER3-DXd在HER3表达的转移性乳腺癌患者中的良好疗效。
此外，基于DXd ADC平台，第一三共还研发了靶向B7-H3的ADC产品 DS-7300以及靶向CDH6的 DS-6000，前者在一小规模研究中对小细胞肺癌的疾病控制率达到了77.8%，后者则在治疗晚期卵巢癌和肾细胞癌患者方面表现出早期临床活性。
公司预计到2025年，其肿瘤学药物收入将超过9000亿日元 （约合64亿美元），是目前公司总收入的7倍多，其中T-DXd、Dato-DXd以及HER3-DXd这三款ADC将成为目标达成的关键因素。
图：第一三共2025年肿瘤产品预计收入
毫无疑问，未来5-10年，公司将会继续押注ADC产品，在这场全球范围内的ADC盛宴之中，第一三共将始终扮演重要的角色。
6
写在最后
中国人喜欢凡事都跟日本比，背后有其合理之处。
这两个隔海相望的国家，都曾经创造了经济奇迹，文化上一脉相承，人口趋势又出奇一致……这些近似的社会因素，使得 日本成为透视中国未来发展的绝佳参照。
而在医药方面，日本的“集采”也曾深刻影响了本国制药企业的命运走向，利润空间的急剧缩小，让上千家日本药企默默消亡，而 能杀出重围成长为巨头的公司，都深刻理解了创新和出海的重要性。
对于第一三共而言， 兰伯西事件无疑是其发展历程上的重大转折点。
在此之前，合并完成的第一三共雄心勃勃、出手阔绰，计划打造仿制药+原研药的双引擎，国际化版图也从发达国家拓展到新兴市场，研发领域涵盖过广且部门繁杂。
折戟之后，公司收缩业务核心，回归以美国为代表的规范市场，专注于肿瘤领域创新技术的研发，并在全球范围内精简和整合研发部门，之后又与阿斯利康这样的MNC合作，双方合作开发ADC药物，共同推动药物的海外临床研究及商业化。
第一三共的种种探索，经历了过程中的艰难曲折，最终收获了鲜花掌声，为当下的中国药企带来了宝贵启示：
创新为本：制药业归根到底是一个研发驱动的行业， 不断创新以满足人类健康需求是这个行业发展的根本动力，也是药企兴衰起落的关键、而这一过程，考验一家药企的全面认知，小到致病机制，大到行业趋势，都需要公司管理层有一个清晰和深刻的理解，同时又能脚踏实地，保持耐心和坚韧。
谨慎出海：最近一段时间，国内部分创新药企“借船出海”东南亚的消息频频传来，寄希望在当地市场进行降维打击，但第一三共用亲身行动告诉我们： 非规范市场的水，可能远比你想象得深。
而美国市场虽然竞争激烈，但无疑是中国创新药企 最高级别的试金石，庞大的医疗需求和鼓励新药机制在全球无出其右，任何一家想成长为Big Pharma乃至MNC的公司，都必须在大洋彼岸占据一席之地。
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