产前暴露于缺铁性障碍和常见精神障碍对婴儿认知发展的影响
产前暴露于铁缺乏症和常见精神疾病对婴儿认知发展的影响
Thach Duc Tran 1
越南河内社区发展研究和培训中心
2 墨尔本大学人口与全球健康学院女性健康性别与社会中心墨尔本，澳大利亚墨尔本
3Jean Hailes 研究部，莫纳什大学公共卫生和预防医学学院，澳大利亚墨尔本
Beverley-Ann Biggs 4 墨尔本大学
医学系 (RMH/WH)，澳大利亚墨尔本皇家墨尔本医院
Tuan Tran 1
社区发展研究和培训中心，越南河内
Julie Anne Simpson
5 分子、环境、遗传和基因中心分析流行病学，墨尔本大学墨尔本人口与全球健康学院，澳大利亚墨尔本
Sarah Hanieh 4 墨尔本大学
医学系 (RMH/WH)，澳大利亚墨尔本皇家墨尔本医院
Terence Dwyer
6 Murdoch Children's Research Institute，澳大利亚墨尔本皇家儿童医院
Jane Fisher
2墨尔本大学墨尔本人口与全球健康学院女性健康性别与社会中心，澳大利亚墨尔本
3Jean Hailes 研究部，墨尔本莫纳什大学公共卫生与预防医学学院, 澳大利亚
构思和设计实验：TDT BB TT TD JF。进行了实验：TDT BB TT SH JF。分析数据：TDT JAS JF。提供的试剂/材料/分析工具：TDT JF。撰写论文：TDT JF。获得竞争性拨款：TDT BB TT TD JF。
摘要
目的
本研究的目的是检查产前暴露于缺铁性贫血 (IDA) 和常见精神障碍 (CMD) 对发展中国家 6 个月大婴儿认知发育的影响。
方法
在越南农村省份进行的一项前瞻性基于人群的研究，该研究招募了妊娠 12-20 周的孕妇，并对其婴儿进行随访，直至产后 6 个月。 IDA 的标准是 Hb <11 g/dL 和血清铁蛋白 <15 ng/mL。通过爱丁堡产后抑郁量表-越南验证评估 CMD 症状。婴儿认知发展由 Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 3rd Ed 评估。进行路径分析以确定产前暴露的直接和间接、部分或完全介导的因果效应。
结果
共招募了497名孕妇，其中378名孕妇提供了完整的数据并纳入分析。持续产前 IDA（估计差异为 -11.62 分；95% CI -23.01 至 -0.22）和产前 CMD（-4.80 分；95% CI：-9.40 至 -0.20）对婴儿 Bayley 认知评分的统计显着直接不利影响六个月被发现。较高的出生体重、家庭财富和自评充足的母乳供应与较高的认知评分相关。母亲年龄＞30 岁和初产对婴儿的 Bayley 认知评分有间接的不利影响。
结论
这些研究结果表明，产前 IDA 和 CMD 都对儿童的认知发展产生不利影响，如果未被识别和解决，这种影响可能会持续存在。寻求改善发展中国家儿童认知功能的政策制定者、临床医生和研究人员必须考虑这两种风险，这一点至关重要。
引言
据估计，全球有 2 亿 5 岁以下儿童未达到其发展潜力，其中大多数生活在低收入和中低收入国家 [1]。通过“程序化机制”[2]，宫内环境似乎是婴儿晚年发育的关键决定因素。胎儿程序假定胎儿在子宫内对不利条件的调整可能会导致生理功能的长期变化，从而使大脑或身体在以后的生活中容易出现发育迟缓和/或疾病[2]。有令人信服的证据表明，胎儿程序设计会导致慢性成人疾病，包括肥胖和心血管疾病 [3]。最近，注意力已转向检查与神经行为结果相关的胎儿编程假设。
最严重的缺铁性被称为缺铁性贫血 (IDA)，是全世界最常见的微量营养素缺乏症 [5]。据估计，在低收入和中低收入国家，42% 的孕妇患有贫血症 [6]。几项针对人类的纵向研究得出结论，胎儿或新生儿 IDA 与婴儿和儿童的行为困难有关。这些包括一般自主反应减弱、运动成熟度和自我调节[7]、婴儿的消极情绪水平更高、警觉性和安抚性水平降低[8]、神经元传导速度变慢[9]、学习能力和记忆力在 3 至4 年 [10]，在学龄前的心理和精神运动评估方面表现较差 [11]。另一方面，Rioux 等人。 [12] 在一项对加拿大 63 对母婴的研究中发现，母亲产前铁水平与婴儿在 6 个月时的认知能力之间没有显着关系。几项普遍的产前补铁试验也得出结论，它对儿童 4 岁时的智商 [13] 和学龄早期儿童的行为 [14] 没有一致的影响。所有人类研究都是在高收入国家营养良好的人群中进行的。
除了缺铁之外，母亲的心理健康状况可能对胎儿和婴儿的发育起着至关重要的作用。据估计，高收入国家 10% 的孕妇和低收入和中低收入国家的 16%（5.2% 至 32.9%）孕妇出现抑郁和焦虑的常见精神障碍（CMD）。 15]。来自高收入国家的研究表明，产前焦虑会增加四岁儿童出现行为/情绪问题的风险[16]；并且与认知能力呈负相关[17]，[18]。然而，DiPietro 等人。 [19] 发现产前焦虑和抑郁与 24 个月大的儿童较高的 Bayley II 心理发展指数得分相关。在常见精神障碍更为普遍并且可以与其他决定因素相互作用的发展中国家很少尝试检查这种关系，例如在这些环境中常见但在发达国家不常见的微量营养素缺乏。我们只能找到一项已发表的研究，该研究报告母亲在妊娠晚期的常见精神障碍症状与 12 个月大的婴儿认知发育之间没有关联 [20]。
越南被世界银行列为中低收入国家，最近才被重新归类为低收入国家。生活在越南农村的妇女中约有 30% 在怀孕期间或分娩后经历 CMD [21]。缺铁是最常见的微量营养素缺乏症，在这种情况下，大约 36.5% 的孕妇患有贫血症 [22]。
本研究的目的是检验母亲 IDA 和妊娠期间 CMD 的临床显着症状会对越南农村 6 个月大婴儿的认知发育产生不利影响的假设。
假设模型（图 1）是根据国际和越南证据构建的。在该模型中，我们假设母体产前 IDA 和/或 CMD 会通过直接和间接途径影响六个月婴儿的认知发育。人口特征和其他社会心理因素是暴露和主要结果的潜在混杂因素，因此必须包含在假设模型的各个方面。
单向箭头表示假设的方向路径。
假设的直接途径是产前 IDA 和/或 CMD 症状可能在子宫内引起不利条件，影响胎儿神经发育并导致认知功能的持久变化。假设的间接途径首先是母亲在怀孕期间的 IDA 和/或 CMD 对出生体重和婴儿体重有不利影响，其次是母体产后 CMD（由产前 CMD 预测）会影响护理，并且这些介导对婴儿认知发育的影响。出生体重和产后 CMD 被包括在该模型中作为主要中介因素，因为它们与低收入和中低收入国家的利益暴露 [23]、[24] 和结果 [25] 相关。
方法
研究环境
本研究在越南北部一个典型的红河三角洲农村省份，位于河内以南约 50 公里处进行。河南省有80万居民。 2011年人均年收入约为800美元，7.5%的人生活在每天1.25美元的国际贫困线以下。河南省的大多数分娩是在社区卫生中心或地区和省级医院进行的，超过 99% 的妇女接受产前保健。在产前保健或初级保健中都没有考虑心理健康。 1997年实施的全国补铁计划，建议女性每天服用铁剂和叶酸。在这项研究中，铁补充剂和碘盐都不是免费的，居住在研究地点的女性预计会在柜台购买。
研究
设
在 2009 年 12 月至 2011 年 3 月期间的四次调查中收集了数据。第一次（第一波，W1）是在怀孕中期之前招募女性时进行的，第二次（第二波，W2）是在参与者怀孕至少 28 周时进行的。分娩后，在婴儿 8 周（第三波，W3）和 6 个月（第四波，W4）大时，对母亲和婴儿进行了两次评估。
参与者
通过两阶段抽样程序招募参与者，首先，由独立统计学家随机选择全省 116 个公社中的 50 个，其次是所有怀有单胎且妊娠 12 至 20 周的妇女。在招生期间（2009 年 12 月至 2010 年 1 月）选定的公社有资格并被邀请参加 [26]。
数据源
婴儿认知发展
婴儿认知发展（仅在第 4 周收集）通过使用贝利婴幼儿发展量表第三版认知量表 (BSID) [27] 直接测试婴儿进行评估。在美国进行的原始验证研究中，婴儿 6 个月时 BSID 的可靠性系数为 0.87，稳定性系数为 0.79 [28]。目前没有关于在越南使用 BSID 的验证数据。
心理社会数据
通过爱丁堡产后抑郁量表-越南验证 (EPDS-V) [29]、[30] 评估孕产妇常见精神障碍症状（CMD，所有 4 W）。 EPDS-V 包括十个从 0 到 3 评分的固定选择项，用于评估过去 7 天情绪低落的维度，总分从 0 到 30 分。EPDS-V 翻译自英文版，经过文化验证和验证反对精神科医生对 DSM IV 诊断进行的结构性临床访谈，以确定孕妇和最近分娩的妇女的局部截止分数。在这种情况下，情绪素养较低，检测临床显着症状的临界点为 70% 的敏感性和 73% 的特异性是 ≥4 [30]。
亲密伴侣的身体、性和情感虐待以及虐待儿童史（第 1 周、第 2 周、第 4 周）由世卫组织家庭暴力多国研究调查的妊娠部分评估 [31]。该问卷已被证明适合在同等环境中使用[32]。
社会环境和生殖健康（W1、W2、W3 和 W4）包括当前的非经济巧合生活逆境；与母亲和婆婆的关系质量；家庭支持在白天和晚上照顾婴儿以及做家务；生殖健康史，包括妊娠、产次、自然流产史、胎儿或新生儿死亡；以及是否欢迎怀孕是通过研究特定问题收集的，这些问题已在相同环境中的先前研究中使用[21]。这些问题被发现对参与者来说是可以理解的，并且可以产生可解释的数据。
家庭经济状况 (W1) 采用世界银行方法评估，该方法根据 17 个家庭特征、服务和耐用资产的信息计算家庭财富指数 [33]。通过研究特定问题收集孕产妇年龄、婚姻状况、教育水平、职业状况和收入保障[21]。
研究特定的结构化问题（W3 和 W4）用于评估女性是否为婴儿提供任何母乳喂养，以及她对母乳量是否足以满足婴儿需求的评估。
生物学数据
使用血红蛋白计（HemoCue AB，Angelholm Sweden）在现场从手指刺血中评估母体血红蛋白（W1、W2）。从一名孕妇身上采集 3 mL 静脉血样本（W1、W2）并离心收集血清，在 -80°C 下冷冻。通过在澳大利亚 Alfred Health 的 Alfred Pathology Services 的 Archicentre ci62000 仪器（Abbott，Illinois，USA）上进行的化学发光微粒免疫测定评估血清铁蛋白。
采集了一份尿样 (W2)，在野外冷冻机中冷冻，然后通过冷链运送到河内国立内分泌医院的实验室。在实验室，根据 WHO、UNICEF 和 ICCIDD [34] 的建议，通过 Sandell-Kolthoff 反应测定尿碘浓度。
婴儿出生体重由第 3 周的产妇报告收集。如果母亲不记得或不确定，则从卫生机构的出生记录中收集或核实婴儿出生体重。婴儿体重（W3、W4）由 Seca 876 量表测量，该量表首先测量母亲体重，然后测量婴儿抱在怀中时的重量。
程序
将 BSID 从英语翻译成越南语并回译成英语以进行验证 [35]。 BSID 管理员是在 TuNa 诊所执业的心理学家，该诊所是与社区发展研究和培训中心相关的服务机构，他们在早期儿童发展评估方面经验丰富。管理员接受了当地 BSID 专家的培训，并成功完成了培训后测试。本研究使用原始工具包，并严格遵循管理手册和培训 DVD [36] 的指导方针。
在进行这项研究之前，进行了一项试点研究，以检查语言并标准化 BSID 和心理社会问卷的测试程序。社会心理数据由社区发展研究与培训中心数据收集小组的专业访问员收集。访问员完成了为期三天的培训课程，其中包括对研究的介绍、对问卷的详细讨论以及在现实世界中的实践。
由于生活在农村地区的越南妇女对完成自我报告问卷不熟悉，所有数据都是通过面对面和纸质访谈收集的。所有对母亲的采访，包括 BSID 的管理，都是在社区卫生中心的私人房间里进行的。
数据管理和数据分析
数据管理和描述性分析在 STATA 版本 11（StataCorp LP，College Station，Texas，USA）中进行。
根据 Bayley 第 3 版手册 [36] 的指南，将 BSID 的总原始分数转换为综合分数。在参考人群中，综合分数的范围为 55 到 145，平均值为 100，标准差为 15。这种转换允许进行标准化测量，以标准差单位表示婴儿的分数与平均值之间的距离或该精确年龄婴儿的平均分数。所有分析均使用综合评分。婴儿的年龄别体重 Z 分数 (WAZ) 由 WHO Anthro 版本 3.2.2（世界卫生组织，2011 年 1 月）根据婴儿的年龄、性别和体重计算得出。感兴趣的两种暴露，IDA 和 CMD，被分为有和没有临床显着症状的暴露。根据 WHO 和联合国儿童基金会的建议，IDA 的标准是 Hb <11 g/dL 和血清铁蛋白 <15 ng/mL [37]。持续性产前 IDA 被定义为在 W1 和 W2 均符合 IDA 标准。 EPDS-V 被证实是一种筛查工具，它只能将围产期妇女分为两组，即情绪正常的组和可能的 CMD 组（截止值≥4，[30]）。在这种情况下，较高的 EPDS-V 评分并未明确表明 CMD 更严重。家庭支持变量是通过将三个变量相加得出的：白天有照顾婴儿的支持（1：是；0；否）、夜间（1：是；0；否）和家务协助（ 1：是；0；否），产生从 0（不支持）到 3（具有所有三种支持）的分数。家庭的经济状况通过财富指数进行评估，该指数是由 17 个家庭特征、服务和耐用资产构成的代理指标 [33]。最低收入组是该指数的最低四分位数，最高收入组是最高四分位数。
数据由频率和百分比描述（对于分类变量）；均值和标准差（对于正态分布的连续变量），以及中位数和四分位数范围（对于偏态分布）。通过在 Mplus 版本 6 (Muthén & Muthén, Los Angeles, United States of America) 中执行的路径分析同时检查对婴儿 BSID 评分的直接和间接影响。根据单变量分析的结果和先前的证据，将其他可能影响结果的因素和中介添加到模型中，以控制可能的混杂因素。在模型估计之后使用 Mplus 中的命令“MODINDICES”来检查模型中是否存在任何重要的缺失路径。
该模型使用加权最小二乘法和对非正态性具有鲁棒性的概率链接函数进行估计。仅拟合了一个模型，其中包括 22 个明显变量。模型中没有潜在变量。即使不显着，所有变量都保留在模型中。在该分析中使用了所有四个波的数据。在 CMD 等多个波中收集的变量被视为单独的变量，并按照它们被收集的顺序放入模型中。此分析中未使用多级技术。
为了评估模型拟合，我们使用了模型拟合的卡方检验，p 值大于 0.05 表示拟合良好，近似均方根误差 (RMSEA) 的值小于 0.05 表示拟合良好，Tucker- Lewis 指数 (TLI) 和比较拟合指数 (CFI) 的值大于 0.95 表明拟合良好 [38]。
伦理批准
开展这项研究的批准由河南省卫生厅伦理委员会、越南医学协会伦理与科学委员会和墨尔本大学健康科学人类伦理委员会提供。所有参与者都获得了对该研究的口头和书面简明语言描述，并签署了同意书，或者无法书写的参与者提供了由独立观察员见证的指纹或口头同意。同意程序得到伦理委员会的批准。卫生部提供了将生物样本从越南运送到澳大利亚进行分析的许可。
结果
样本
共有 523 名女性有资格参加，其中 497 名 (97%) 被招募并在第 1 周提供数据。获得了 378 对母婴的完整数据，并包含在分析中（见图 2）。妇女的人口学特征和婴儿的人体测量指标见表 1 和表 2.2。有 189/378 (50%) 名女性在妊娠早期 (W1) 或晚期妊娠 (W2) 的任何时间点出现 CMDs 临床症状，而在 W1 和 W2 妊娠评估中，有 64/378 (16.9%) 的女性持续出现 CMDs 临床症状.总体而言，59/378 (15.6%) 的女性在任何产前研究点都经历过 IDA，6/378 (1.6%) 的女性在这两个点都经历过 IDA。
表 1
特征：数值
母亲年龄（岁），平均 [SD]：26.2 [4.8]
完成教育，人数（%）：
部分或完成小学（1-5 年级）：68（18.0）
中学（6 年级）
–9):202 (53.4)
高中 (10–12 年级):46 (12.2)
任何大专教育:62 (16.4)
职业, 人数 (%):
农民:176 (46.6)
工厂、手工业者或零售商：115 (30.4)
政府或私人官员：46 (12.2)
目前未从事创收活动：41 (10.8)
胎龄或婴儿年龄，平均值 [SD]：
第 1 波（胎龄，周）： 16.6 [2.9]
第 2 波（胎龄，周）：33.1 [2.0]
第 3 波（婴儿年龄，周）：8.1 [2.0]
第 4 波（婴儿年龄，月）：6.6 [0.5]
儿童数，编号（ %)：
一：136 (36.0)
二：169 (44.7)
三或更多：73 (19.3)
先前流产/死产，第 (%)：69 (18.3)
亲密伴侣身体和性暴力，第 (%) :57 (15.1)
亲密伴侣情感虐待，控制行为，No. (%):99 (26.2)
童年受虐经历, No. (%):38 (10.1)
常见精神障碍, No. (%):
Wave 1:147 (38.9)
Wave 2:106 (28.0)
Wave 3: 40 (10.8)
Wave 4:44 (12.1)
缺铁性贫血：
Wave 1:9 (2.4)
Wave 2:56 (14.8)
Wave 2 尿碘浓度 (μg/L)，中位数 {IQR}:69 {41–122 }
Wave 2 尿碘浓度 <150 μg/L，编号 (%):312 (82.5)
表 2
特征：数值
婴儿出生体重（克），平均值 [SD]：3150 [404]
低出生体重（<2500 克), 编号 (%):26 (6.8)
早产 (<37 孕周), 编号 (%):53 (14.0)
8 周时婴儿年龄别体重 Z 评分，平均值 [SD]：- .06 [0.80]
6 个月时婴儿年龄别体重 Z 评分，平均值 [SD]：?.03 [0.94]
6 个月时 BSID 评分，平均值 [SD]，{范围}：99.2 [12.9]，{55 –130}
在 378 名女性中，只有一名参与者没有开始母乳喂养。在产后约 8 周时，大多数母亲 (318/378, 84.1%) 认为她们有足够的母乳来满足婴儿的需要。产后 6 个月时，352 名 (93.1%) 名妇女仍在为她们的婴儿提供至少一些母乳。在 W3 报告说她们在夜间没有得到任何婴儿护理支持的母亲人数为 75/378 (20.5%)，白天为 26/378 (7.0%)，从事家务劳动的母亲人数为 15/378 (4.1%)。然而，在产后 6 个月，这些在夜间增加到 204/378 (54.1%)，白天增加到 81/378 (21.5%)，家务劳动增加到 123/378 (32.6%)。
路径分析
总体而言，路径分析中包含 22 个变量。路径模型的详细信息如表 3 所示。统计显着的路径由图 3 中的图形模型表示。所有拟合指数都在表明模型与数据拟合良好的范围内。
单向箭头表示具有统计意义的方向路径（仅显示了重要路径，更多详细信息参见表 3）。路径系数被解释为回归系数。 IDA：缺铁性贫血； CMD：常见的精神障碍； WAZ：婴儿年龄别体重 Z 值。
表 3
参数估计：回归系数：95% CI
Infant Bayley Cognitive score regressed on::
Antenatal CMD at any point:?4.80:(?9.40; ?0.20) Antenatal
Persistent IDA:?11.62:(?23.01; ?0.22)
IDA仅在第 1 周时：-3.45:(-19.13;12.24)
仅在第 2 周时的 IDA：-1.83:(-5.92;2.25) 第 2
周时的 UIC：-0.11:(-0.94;0.34)
婴儿年龄别体重 Z 分数在 W3:2.16:(0.23; 4.08)
母亲的受教育水平：截至 9:2.77:(-1.20; 6.73)
75% 最高家庭财富指数：-3.87:(-7.62; -0.13)
母亲年龄 > 30 岁:3.39:(-0.98; 7.77)
第 3 周产妇产后 CMD:1.26:(-1.02;3.54)
第 4 周产妇产后 CMD:1.76:(-0.09;3.62)第 2
周产妇尿碘浓度:-0.10:(-0.30 ; 0.09)
W3 时的家庭支持：-1.16:(-3.39; 1.06)
亲密伴侣暴力史：0.01:(-1.07; 1.07)
婴儿
出生体重（公斤）：0.94:(-2.86; 4.75)
– 8 周时的年龄 Z 评分回归：：
婴儿出生体重（千克）：1.09：（0.95；1.23）
75% 最高家庭财富指数：0.27：（0.10；0.44）
母乳充足lk 满足婴儿需求：0.44:(0.21; 0.66)
初产：-0.21:(-0.37; -0.04)
母亲的教育水平：直到 9 岁：0.05:(-0.11; 0.21)
母亲年龄＞30 岁：0.06:(-0.11; 0.22)
产前 CMD 在任何点：-0.05:(-0.19; 0.10)
产前持续性 IDA:0.20:(-0.19; 0.59)
仅在第 1 周时的 IDA:-0.23:(-0.85; 0.39)
仅在第 2 周时的 IDA:-0.05:(-0.27 ; 0.16)
W3 时的家庭支持：0.06:(-0.08; 0.20)
婴儿出生体重回归：
75% 最高家庭财富指数：0.12:(0.02; 0.23)
初产：-0.19:(-0.28; -0.09)
母亲年龄> 30 岁：-0.12:(-0.23; -0.02)
母亲的教育水平：直到 9 岁：0.02:(-0.08; 0.12)
任何时候的产前 CMD：-0.05:(-0.14; 0.04)
产前持续性 IDA :0.24:(-0.16; 0.65)
仅 W 1 时的 IDA:-0.05:(-1.12; 1.03)
仅 W 2 时的 IDA:0.01:(-0.13; 0.16)
UIC 在 W2:-0.01:(-0.34; 0.73 )
母亲在第 3 周的 CMD 概率回归：:
任何时候的产前 CMD：1.06:(0.34;1.78) 第3 周
的非经济性意外生活逆境：0.87:(0.20;1.54)
母亲的教育水平：直至 9 年级:?0.92:(?1.61; ?0.23)
母亲年龄 >30 岁s:-0.07:(-0.89; 0.76)
初生：0.46:(-0.09; 1.00)
与自己母亲的感情关系：-0.77:(-1.54; 0.01)
与婆婆的感情关系：0.15:(-0.36; 0.67)
亲密伴侣暴力史:0.05:(-0.12; 0.22)
童年受虐经历:0.21:(-0.43; 0.86)
75% 最高家庭财富指数:0.27:(-0.27; 0.80)
W3 家庭支持:0.19:(-0.15; 0.53)
第 3 周的婴儿年龄别体重 Z 评分：0.04：（-0.21；0.30）第 4
周母亲的 CMD 概率回归：：第 3周的
母体 CMD：0.43：（0.13；0.72）
任何时候的产前 CMD：0.74：（ -0.17; 1.65)
W4:1.87:(1.25;2.49)
母亲的教育水平: 直到 9 岁:0.14:(-0.62;0.89)
母亲年龄>30 岁:-0.21: (-0.97; 0.56)
初产妇:0.33:(-0.4; 1.06)
与自己母亲的感情关系:0.43:(-0.24; 1.1)
与婆婆的感情关系:0.28:(-0.35; 0.9
)亲密伴侣暴力：-0.03:(-0.24; 0.18)
童年受虐经历：0.16:(-0.56; 0.87)
75% 最高ehold财富指数：-0.20：（-0.83； 0.43）
第 4 周的家庭支持：0.10：（-0.24；0.45）
第 4 周的婴儿年龄别体重 Z 评分：（-0.11；0.48）
婴儿贝利认知评分：0.01：（-0.02；0.02）
拟合指数：估计值：
χ2/df（p 值）：57.5/62 (0.63)：
RMSEA（概率 RMSEA < = .05）：<0.001 (1.0)：
比较拟合指数：1.00：
Tucker-Lewis 指数：1.00：
图图 3 显示持续性产前 IDA、妊娠早期或晚期的产前 CMD 和 8 周大的婴儿 WAZ 对 6 个月大的婴儿 BSID 综合评分有直接影响。患有持续性产前 IDA 的母亲的婴儿的 BSID 评分比其他婴儿低 77.5%（-11.62 分；95% CI：-23.01 至 -0.22）和那些在怀孕期间任何时候经历过 CMD 的婴儿标准差认知评分降低 32%（-4.80 分，95% CI：-9.40 至 -0.20）。这两个风险因素共同导致 6 个月大的婴儿认知评分降低了不止一个标准差。此外，在 8 周大时，年龄别体重标准差较高的婴儿的 BSID 认知评分在 6 个月大时高出 2.16 分（95% CI：0.23 至 4.08）。
在模型中同时测试了从产前 IDA 和产前 CMD 通过婴儿出生体重、8 周时的 WAZ 评分和产妇产后 CMD 到婴儿认知发育的间接途径。然而，这些途径都没有统计学意义。产前危险因素与 8 周龄婴儿出生体重或婴儿 WAZ 之间没有关联。怀孕期间的母体 CMD 与分娩后的母体 CMD 之间的联系具有统计学意义。然而，产后 CMD 与婴儿认知发展之间没有关联。
一些变量与 6 个月时的认知评分有间接关联：较高的婴儿出生体重、较高的家庭财富以及母乳供应充足的母亲报告与婴儿认知评分间接正相关。年龄＞30岁且初产的母亲所生的婴儿的认知评分低于其他人。
讨论
据我们所知，这是第一项研究生活在低收入环境中的孕妇的铁状况和常见精神障碍对其 6 个月大婴儿认知发育的影响。样本是系统地招募的，招募和保留比例很高，并且所有未提供完整数据的原因都是已知的。本研究中使用的路径分析技术同时确定了可能因素对主要结果的直接和间接影响[39]。我们的数据表明，持续性产前 IDA 和 CMD 对 6 个月大婴儿的认知发育有直接的不利影响。然而，未发现危险因素通过婴儿出生体重、WAZ 和产妇产后 CMD 对结果的间接影响。
有大量证据表明，伴有或不伴有贫血的孕妇产前缺铁对不良妊娠结局的影响，包括低出生体重和早产[40]-[44]。然而，很少有研究调查母体在怀孕期间缺铁对婴儿神经发育的长期影响。迄今为止，最有力的证据来自对 278 名美国儿童的纵向研究 [11]，该研究发现足月新生儿脐带血清铁蛋白浓度低与 5 岁时认知功能受损相关。然而，该研究中报告的关系实际上可能反映了胎盘功能不良与神经发育结果之间的相关性，而不是母亲 IDA 与儿童认知缺陷之间的因果关系[45]。我们的研究提供的证据表明，孕期母体缺铁通过直接和间接的潜在途径与较低的婴儿认知发育有关。首先，母体铁储存量低可能直接导致通过胎盘转移以满足胎儿需求的低铁，从而对儿童神经发育造成不良后果[46]。其次，贫血会导致产妇疲劳，这可能会干扰自我保健，包括准备食物以确保足够的饮食摄入或参与医疗保健[21]。我们研究的一个局限性是它无法在分析中区分这两种途径。在我们的样本中，产前持续性 IDA 并不普遍（1.6%）。尽管在越南农村的一项先前研究中报告了 53% 的贫血点患病率，但没有关于持续性贫血/IDA 的现有数据可作为我们估计的基础，但仍高于本研究中发现的数据 [47]。我们建议应谨慎解释本研究关于持续性 IDA 暴露与婴儿结局之间关联的发现。有必要进一步调查以确认在其他环境中的发现。
这些数据加强了先前关于母亲产前心理健康问题与婴儿神经发育之间联系的研究结果。在荷兰，妊娠中期的妊娠特异性焦虑预示着 8 个月大的婴儿 Bayley II 心理发育指数 (Bayley II MDI)（低于百分位数 25）（OR 1.1，95% CI 1.02–1.18）[48]，但他们没有说明控制了哪些潜在的混杂因素。 Deave 等人 [49] 报告了英国雅芳对 9244 名妇女及其子女进行的父母和子女纵向研究的结果，该研究显示 EPDS ≥10（高收入英语国家通常用于检测临床显着症状的截止分数）之间存在关联在社区样本中）在怀孕期间和婴儿在 18 个月大时发育迟缓的风险（OR 1.34，95% CI 1.11-1.62）。然而，他们使用丹佛发育筛查测试来评估儿童发育，这不允许评估不同的发育领域。伯格曼等人。 [17] 发现在英国，产前压力性生活事件与 14 至 19 个月大的婴儿 Bayley II MDI 相关（回归系数 -3.04（95% CI：-4.17 至 -1.90）。在那项研究中，虽然母亲产后抑郁症得到控制因为，他们没有控制婴儿的营养状况。一项对 58 名在冰暴期间怀孕的加拿大妇女进行的有限样本研究观察到，产前压力暴露占幼儿 Bayley II MDI 两年内变化的 11.4%年龄 [50]。高收入国家的现有研究均未控制孕产妇产前贫血或其他微量营养素缺乏的影响。然而，这些因素可能不会限制他们的研究结果，因为这些情况在高收入环境中并不普遍。
我们的研究结果与 Servili 等人 [20] 的结论不一致，他们发表了迄今为止在低收入或中低收入国家的唯一可比数据。他们在埃塞俄比亚的研究没有发现两者之间的关联en 产妇产前心理健康问题和婴儿认知功能。研究设计存在一些差异，可能导致我们的研究结果存在差异。首先，埃塞俄比亚的研究没有控制 IDA，我们发现 IDA 与 BSID 分数密切相关。据报道，埃塞俄比亚孕妇的贫血患病率高达 29% [51]。其次，Servili 等人。在分析中使用原始 BSID 分数，因此未根据婴儿的年龄调整分数。 BSID 的标准每两周的婴儿年龄都会发生变化，因此使用原始分数会由于婴儿的年龄而引入偏差。最后，在埃塞俄比亚的研究中，母亲产前心理健康评估的时间仅在妊娠晚期进行一次，而我们的研究收集了两次这些数据：妊娠早期和晚期。两个时间点的数据可以显示怀孕期间的持续状况，其影响大小可能比可能检测到急性状况的横截面数据更大。
我们的研究结果也不同于中低收入国家的其他研究人员 [52]-[55]，他们发现产后 CMD 对婴儿认知功能有不利影响。造成差异的原因可能是我们的研究是唯一一项在检查产后 CMD 与婴儿发育之间的关系时考虑到产前 CMD（一个显着的混杂因素）的研究。母亲产前和产后心理问题对儿童发育的影响机制可能不同。在怀孕期间，皮质醇通过胎盘转移可能是途径[56]，而育儿实践被建议作为产后时期的中介[57]。在我们的研究中，婴儿认知评估的时间是出生后 6 个月，这可能不足以反映父母照顾对婴儿认知功能的影响。先前的一项研究表明，直到儿童两岁时才能检测到养育质量对儿童认知发展的影响[58]。
IDA 和/或 CMD 对婴儿发育结果影响的潜在机制已在其他地方进行了讨论 [56]、[59]、[60]。这两个风险因素通过母体应激激素（皮质醇）和胎盘促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的升高共享最重要的途径。 IDA 增加去甲肾上腺素浓度，进而提高母体皮质醇和胎盘 CRH 的释放 [61]、[62] 而 CMD 通过激活母体下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴来触发母体皮质醇水平和胎盘 CRH 升高 [63] .胎儿可能通过母胎血液交换接触母体皮质醇，即使胎盘可以通过增加胎盘激素 11β-羟基类固醇脱氢酶 2 来保护胎儿免受母体皮质醇的影响，11β-羟基类固醇脱氢酶将皮质醇氧化成无活性形式，可的松，[64]，[65]。胎盘 CRH 在结构和功能上与下丘脑 CRH 相同，可释放到母体和胎儿体内，并可在胎儿体内释放皮质醇 [66]。胎儿在子宫内对这种不利状况的调整可能会导致生理功能的长期变化，从而使大脑在以后的生活中容易受到认知发育迟缓的影响[2]-[4]，[56]。这项研究的结果不能证明这种机制，但可能支持它。
结论
我们承认有几个局限性。首先，本研究中失访率较高（119/497，23.9%）。然而，在包括 Servilli 等人在内的类似的先前纵向研究中，高失访率很常见。 64/258 (24.8%)，Buitelaar 等人。 60/230 (26.1%)，伯格曼等人。 240/365 (65.8%) 和 Laplante 等人。 172/224 (76.8%)。提供完整数据的女性与产后 6 个月随访未保留的女性在社会人口学、心理或生物学特征方面没有显着差异。第二个限制是我们使用 EPDS-V 来检测母体 CMD。 EPDS 是一种筛查工具，不能做出诊断，也不能区分抑郁症和焦虑症。然而，在这种情况下，我们使用的 EPDS 临床临界值在经过诊断性精神病访谈验证后具有高水平的敏感性（70%）和特异性（73%），以检测 CMD，包括围产期妇女的抑郁和焦虑。相同的设置 [30]。我们承认我们样本中产前持续性 IDA 的患病率很低。为了减轻这种限制的影响，我们使用了一种稳健的方法 (WLSMV)，该方法推荐用于非正态性数据来估计模型的参数。最后，尽管路径分析是一种先进的现代统计技术，但它对线性、可加性、正态性、同方差、缺乏多重共线性和识别做出了假设。所有假设都经过仔细检查，几乎没有分歧，但我们承认任何这些都会降低研究结果的有效性。未评估或未包含在模型中的潜在混杂因素可能会影响研究结果 [67]。
总体而言，我们认为这项研究的优势（系统地招募和具有代表性的样本以及对生物学和心理社会因素的评估）超过了潜在的局限性，并且数据是可靠的，可以有信心地推广到越南农村和其他发展中国家。他们表明，在这些环境中，孕妇持续的 IDA 和 CMD 可能会增加 6 个月大婴儿认知发育降低的风险。我们的研究促成了关于发展中国家孕产妇产前健康与婴儿发育之间关系的稀缺文献，以建议进一步关注这一关键时期，以改善这些环境中儿童的认知功能。
致谢
调查人员非常感谢河南省卫生局允许在该省进行研究，慷慨地允许在社区卫生站收集数据并招募参与者。我们还要感谢河内社区发展研究与培训中心和墨尔本大学医学系 (RMH/WH) 的研究人员，他们为研究设计做出了贡献，并高度专业地进行了数据收集和管理。我们感谢负责随机选择公社的独立统计学家 Obioha Ukoumunne 博士。我们感谢河内国家疟疾和昆虫学研究所在协助收集和储存本研究的血液样本方面的合作方法。我们特别感谢并感谢研究参与者提供的时间和个人信息的慷慨贡献。
资助声明
该研究由澳大利亚研究委员会发现项目赠款 DP0986594 资助。 TDT 得到墨尔本大学国际研究奖学金的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
参考