植入前遗传学诊断及筛查技术中伦理问题探讨
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年3期255-259页
作者：冯云，陆小溦
作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖医学中心，上海 200025
电子信箱：artruijin@163.com
自1990年世界首例经植入前遗传学诊断（PGD）性别鉴定的健康婴儿出生以来，不仅检测技术日新月异，可检测疾病种类越来越多，适用范围逐步扩大，同时也在世界范围内发生了多种多样的伦理冲突，引发了多方讨论。本文将小结PGD及植入前遗传学筛查（PGS）技术现在和将来可能出现的主要伦理观念、伦理问题，并探讨可能的解决对策。
1 需求及适应证
1.1 由谁决定 疾病的早发晚发、严重程度、治疗水平的进展、检测技术的进步、需要的费用、人类对于自身的认识、人种、信仰等等因素影响着PGD、PGS的指征和需求变化。因上诉各因素本身处于不断变化中，因此适应证的伦理观念也不断变化着。1990年，人类基因组计划启动资金为30亿美元，至今尚未完全完成，而现在一个普通的基因组测序筛查费用仅约2500元人民币左右。技术的成熟和费用的降低必然都会影响着医生的治疗策略和普通人群对于PGD、PGS的接受程度。
但技术可以实施及费用可以接受，并不代表鼓励和支持。技术发展本身存在缺陷，PGD、PGS需要的单精子卵泡浆内显微注射（ICSI）方式虽能避免多余外源基因干扰检测结果，但无法避免ICSI本身的技术风险；而活检早期胚胎技术本身也有可能增加神经系统发育迟缓等问题，尚未解决。因此，目前国内外医学专家对PGD、PGS大都抱有谨慎的态度。一般认为，诊断明确、检测技术可靠的早发型严重致死、致残的单基因疾病，或有明确早期胚胎胎儿异常发育高风险者，才建议实施此项技术。在我国，需在各级伦理委员会的监管下开展PGD、PGS。
1.2 性别选择 目前国际上大多数医学专家和人群赞同不做无医学指征的性别鉴定。但由于不同人种、性别和社会文化的影响，对于性别选择的态度仍有不同。在一个超过1000份有关PGD技术的调查中，支持性别选择、身体特征和个性特征检测的比例分别为21.1%、14.6%和18.9%，远低于支持早期致死性和终生致残性的疾病检测（分别为72.9%和66.7%）的比例。其中，比起女性，男性将近2~3倍的支持性别选择、身体特征和个性特征此3项检测，而亚洲人和非裔美国人比白种人更支持性别选择。
1.2.1 有医学指征的性别选择 性染色体遗传病患者或者携带者可以通过PGD技术筛选不会发病的性别的胚胎进行移植，以防止患儿的出生。比如，如果准父亲是血友病（X染色体隐性遗传病）患者，准母亲是正常人，就可以选择一定不会遗传到携带准父亲致病X染色体、而只遗传准父亲正常Y染色体的男性胚胎；或者如果准母亲是血友病携带者，而准父亲是正常人，就可以选择即使遗传到准母亲致病X染色体也不会发病的女性子代。但是前者剥夺了携带者（不会发病）女婴出生的机会，后者剥夺了50%正常男婴出生的机会，而出生女婴50%可能为携带者，使第3代面临同样的遗传负担。当然，目前已经发展的血友病基因检测技术可以直接确定是正常、携带者或患病胚胎，但是其他未能明确致病基因的性染色体遗传病可能面临类似问题，需在治疗前充分知情同意告知准父母。
1.2.2 无医学指征的性别选择 一直以来，这都是一个颇具争议的话题，尤其某些准父母在没有不孕症的情况下，仅仅为了生育某一性别的孩子进行PGD是否伦理？暂且不论技术上的不足和可能风险，非医学指征的性别选择可能引发性别偏见、性别成见和子代对自我的不认同性。虽然大多数人认为无医学指征的性别选择不妥，国内亦是明令禁止，但此问题却屡禁不止：合法的途径行不通，就有人尝试非法途径；国内行不通，就尝试国外。性别选择，尤其性别选择性堕胎已经导致亚洲某些国家和地区性别比例严重失衡，虽然近年某些地域情况有所缓和甚至好转、反转，但是其不良影响是持续的。而对新生儿的性别期待，事实上反映的是经济问题、社会问题，比如印度的嫁妆制度。在西方国家，重男轻女就几乎不存在。因此，如欲阻遏非医学指征的性别选择，那么改变不良风俗习惯，承认性别差异，适当区别对待职场中的不同性别，甚至做某些补偿性福利，适当的宣教等，可能可以帮助加速改变重男轻女的现状。
另外，我们也要探讨某些特例是否可行无医学指征的性别选择。比如某少数民族本身人口稀少，生育力低下，现在又有性别比例失调的情况，是否可以在使用%辅助生殖技术帮助增加出生人口的前提下，行性别选择帮助平衡性别比例呢？
1.3 定制子代
1.3.1 定制配型，为救已爱 对于白血病患儿，骨髓移植几乎是目前最有效的治疗方式，而人类白细胞抗（HLA）匹配可减少排异反应，增强移植的安全性。但HLA配型完全相符的概率非常低，仅为1/10万人，即便是同胞兄弟姐妹亦仅为1/4。往往由于找不到合适配型的供者，很多患儿在绝望的复发、化疗和等待中死去。因此，就出现了电影《姐姐的守护者》里的场景，通过PGD技术筛选一个配型合适的弟弟或妹妹[6]。片中安娜从出生就为白血病姐姐提供脐带干细胞，每当姐姐癌症复发，安娜就不断地提供血液细胞以延续姐姐的生命，但姐姐其实并不愿意继续这样的生活，想拒绝治疗又不想让付出高昂代价的父母失望，于是转而由妹妹提出了拒绝再帮助姐姐治疗的诉求。这里存在着多个伦理问题：本不需要助孕的夫妇，因为不愿失去所爱的孩子，借用PGD、PGS技术是否合理？因为在病儿身上付出了高昂的代价，提高了不切实际的期望，而持续掠夺定制子代的身体和精神是否合理？因为病儿和供儿，忽视了家里其他孩子的教养是否合理？当然，这些问题都是没有定论的。随着技术的发展，或许会出现使用自身体细胞培育出来的造血干细胞自体移植，那么或许这些伦理问题也将不复存在。
1.3.2 无癌子代、非严重致死或致残疾病与成年病 随着对疾病机制的深入研究和科学技术的发展，出现了定制“无癌子代”的需求。前几年美国某女明星通过基因检测确定带遗传缺陷基因乳腺癌1号基因（BRCA1），医生估测其患乳腺癌和卵巢癌的概率分别为87%和50%，所以听从医生建议，陆续切除了双侧乳腺、卵巢和输卵管。因此，对于一些似乎已经明确癌症基因的高风险家族及家庭，直接定制一个“无癌子代”，不就可以省去这些担心和痛苦了吗？这里涉及多个技术及伦理问题：（1）明确诊断。比如一名携带BRCA1基因的妇女虽然具有更高的患乳腺癌卵巢癌的风险，但也可能永远不会发展成癌症。事实上，某些目前发现的癌症高相关基因，很可能并不是直接的致病基因，由于某些目前并未发现的机制，或者在某具体个体中，因存在其他基因调控相互作用、环境因素、生活方式影响等情况，很可能终生不发病。因此，不管是医生还是准父母，谁真的有权力来做这个去留的决定吗？若非万分确定，谁敢做肯定决定。（2）技术风险。由于体外培养和活检技术本身的风险，可能给胚胎带去新的变异和风险，尤其对于那些本身并不需要助孕获得子代的准父母，这样做真的值得吗？（3）非严重致死或致残疾病与成年病适合做PGD、PGS吗？如果技术允许，筛选无糖尿病无高血压子代合理吗？某些虽不致命但可能较严重影响生活质量的疾病，比如耳聋、自闭症、色盲、白化病，应该做PGD、PGS筛选吗？我们假设，如果一个胚胎经检测可知成年后会患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症（俗称“渐冻症”），病情会随着岁月逐渐愈加严重，会全身瘫痪，不能发声，甚至必须依赖语音合成器来与其他人通话。那么，我们就可以认为，如若出生，其会给家庭和社会增加负担，因此就没有出生的必要了吗？如果真的如此，我们就看不到深受此病所累的史蒂芬·霍金广义相对论框架内的彭罗斯-霍金奇性定理和他关于黑洞会发射辐射的理论性预测（现称为霍金辐射）等重要的物理学贡献了；也听不到身患先天性梅毒并致耳聋的贝多芬的《命运交响曲》了。事实上，在大多数成年病发病之前，还有几十年的健康生活，每个人的表现程度也不同，有的可能很轻微，甚至不发病。而随着医疗技术的进步，某些以往的绝症，到了现代只是可治愈的疾病，比如麻风病。
因此，笔者认为，在技术发展尚有缺陷的现在、个体价值不可能统一评判的前提下，少做比多做好，谨慎比鼓励合适。
1.3.3 完美子代 在PGD技术诞生之初，就已引发对于定制子代优选基因的伦理担忧，1997年美国影片《Gattaca》（中译名《千钧一发》）就模拟了一个科技力量胜过一切、基因决定命运的未来世界。主人公基因不良，出生就有近视及心脏病缺陷，医生预言他只能活到30岁，但经过不懈地努力和抗争，他最终完成梦想作为宇航员登上了太空。这里引发的讨论是，我们如何判定一个人的价值，又如何判定怎样的生活是有意义的呢？如果可以定制所谓的“完美子代”，目前可能的筛选方式极大可能是成人价值取向的，考虑的多是个体的身体健康，高认知能力和身体吸引力等基因型。而帮助成功的其他特质，目前是很难用基因型来判定的，比如性格坚韧、意志坚定等。真按照目前的标准，估计马云也不可能出现了。还有人类社会的发展，有时候并不是个体的优秀推动的，而依赖群体的进步，上述筛选原则基本是利己型的，而对社会群体发展有益的利他型特质，并不在其列，比如敢于第1批前往火星的探险者们的勇敢、善良、创新、进取、有梦想等。
另外，健康长寿也并不一定代表更美好，至少妊娠就不那么重要了。而我们不能否认，新生命代表新活力、新动力、新机会、新的可能性，如果由于人类新生儿和儿童的比例太低，可能影响整个人类社会的发展和价值取向。
此外，如果筛选所谓的“完美子代”，会否将人类基因库单一化？当自然环境和社会环境不断变化，需要的个人或者人群的特质也在不断变化之中，现在适应性良好的人，并不一定更适合未来社会。基因的多样性或许能在未知的未来保有人类的群体智慧和生存能力。
还有，个体的完美是否就能代表生活的有意义有价值呢？此前引起热议的英国最小的器官捐献者女婴Hope（希望），是双胞胎婴儿中的妹妹，在出生74 min后便死亡。但谁能断言其生存的没有意义呢？谁能说其母亲早在妊娠时期就知道其为无脑儿还坚持继续妊娠进而分娩是愚蠢呢？大多数人看到的是无私、勇敢、奉献吧。笔者认为，一个人活的是否有意义、是否幸福，也并非只由是否患病决定。有缺陷，不完美，有意外，生老病死，这就是人生，也并不妨碍人类在各领域各阶段做出应有的贡献，活出价值。
2 检测结果解读与数据管理
2.1 解读与决定
2.1.1 谁来解读，谁做决定 目前PGD、PGS检测存在两种情况，一种是生殖中心自行购买检测仪器，培训技术员，检测并发具报告；另一种是统一送检具有资质的检测公司，得到报告。不管是上述哪一种，都应由受过专门培训的临床医生给准父母报告结果并解读，帮助做出决定。遗传信息复杂难懂，不同理解可致不同决定，涉及后果严重，因此医生自身应对PGD、PGS的技术流程、优势局限、结果的意义判定等先有充分的理解与解读，方可对准父母做出恰当的解释和建议。因而遗传咨询医生的统一培训与管理是PGD、PGS流程中非常重要的一环，目前国内这方面还有所欠缺，建议加强。任何检测结果，说到底都是参考信息而已，医生需要综合多方信息才能给出合理意见，准父母根据理解的信息做出相应决定。理论上医生只做解释和建议，真正做决定的应是准父母本身，因承担后果的是准父母家庭。
2.1.2 如何解读，如何决定 不可否认，多方的技术进步推动了PGD、PGS的发展，将临床妊娠率从以往的不到30%提高到甚至超过50%。但新技术在带来高分辨率详实数据的同时，也带来了很多意外的附加信息，也带来了更多伦理困惑。举例来说，因女方为血友病携带者进行PGD检测的准父母，得到了致病、携带和非携带3种结果，而仅有的一枚非携带胚胎同时还有一种意义未明的染色体小片段重复状态。是该选择携带者胚胎，将遗传负担传递下去，但避免可能发生的新的遗传缺陷呢；还是应该选择非携带的胚胎，而接受新发遗传突变可能造成的先天缺陷呢？毕竟新发的遗传突变也可能是无意义的，不会造成遗传缺陷的，甚至带来遗传福利的。因此，过度的遗传信息从另一方面来说，也是一种多余的负担。在这里，遗传咨询医生一定要解释充分，努力让准父母认同，每一种选择都有其利弊，一旦做出决定，就必须有舍有得，承担后果，认定所选的都是最好的。
2.2 数据管理
2.2.1 数据保护 数据保护涉及多个伦理原则。首先是知情同意原则，检测前应充分告知技术相关信息等，使准父母对结果抱有合理期待；其次是保密原则，无论送检标本还是出具报告，尤其是送至检测公司的标本，都应隐匿送检单位、准父母的个人具体信息等，保证检测人员与临床医生及检测人员与准父母均双盲；再次是保护后代原则，检测单位及技术人员应被严格培训和管理，严防错误报告的发具；还有严防商业化的原则，严禁经泄露PGD、PGS结果牟利。在此，我们呼吁相关部门加速完善相关法律法规，对于违法者严惩不贷绝不姑息。
2.2.2 数据共享 现在是大数据时代，PGD、PGS数据库的建立，不仅有利于以后的结果判定，还能获得珍贵的遗传资源，对于今后的研究和治疗更是意义重大。比如上文提到的意义未明的染色体小片段重复状态，如果在成人数据库中已有不会致病的相关病例，这一信息对于上文要做决定的准父母来说一定是极具参考意义的。因此，大数据库的建立对于很多伦理问题的解决也会大有益处。
当然，大数据库的建立可能也会带来一些负面影响。信息的误读可能带来错误的治疗，比如，相同的遗传信息在不同种族人群中可能有不同的遗传致病风险；信息的泄露可能成为战争武器，比如某一种族或人群的某种特定遗传易感性，在未来可能成为被攻击的弱势。因此，遗传数据库以何种方式建立，可公开的程度，可共享的人群都应被严格管理。建议建立行业内共识，促进立法程序。
3 知情同意、权利归属和胚胎去向
3.1 知情同意和权利归属 PGD、PGS治疗周期中可能会出现一些与普通助孕周期不同的情况，需要提前与准父母沟通并预先决定。比如，得到数目足够的可用胚胎是拟行PGD、PGS的先决条件，因此临床医生会试图加大促排力度，适度增加可获得卵子数目，但这也会增加该妇女卵巢过度刺激综合征等并发症的风险。再比如，PGD、PGS助孕周期若出现双胎妊娠，不仅会增加产前诊断检测的难度，甚至出现一胎正常、一胎异常难以处理的困境，也会增加早产、先天缺陷的风险，因此临床医生一般会建议行单胚胎移植。
因而，在进入PGD、PGS治疗周期前，遗传咨询医生需与准父母沟通助孕过程中可能出现的所有情况，及建议的处理方式，其中包括促排卵过程，PGD、PGS技术流程，预期可得到的检测结果，对获得胚胎可能的选择方式，可能会出现的难以决定的特殊情况，各方的利益权利义务归属，甚至误诊、潜在可能的争议（如因妊娠并发症出生脑瘫患儿，或出现非检测项目出生缺陷的子代）等。另外，对于胚胎的权利所属应事先确定，甚至当准父母一方或双方发生意外时，胚胎的归属权都应事先决定。充分沟通和理解后，在准父母双方清醒自愿的情况下签署知情同意书，将来发生争议时可能会作为法律文件使用。而在PGD、PGS治疗周期中，甚至妊娠、子代出生随访的过程中，遗传咨询医生、临床医生与准父母亦应该就随时出现的各种情况进行沟通解释和商讨，帮助准父母做出合适的决定，出现问题及时弥补解决。
3.2 胚胎去向 一般助孕周期的胚胎有几种去向：移植入子宫，暂时冷冻保存，废弃，供医学观察或研究（不会转赠他人助孕，不会实施生殖克隆技术，不会产生新的生命个体）。而PGD、PGS周期中的胚胎情况相对复杂，除了根据形态，还要根据检测结果来判定胚胎的合适去向。
3.2.1 选择供移植胚胎 进行PGD、PGS治疗周期的理想状态是得到检测结果正常的胚胎并移植妊娠。但由于PGD、PGS的技术是筛选胚胎而非创造胚胎，因此可能出现因可供检测胚胎数目有限、检测方法的局限性，或得到额外难以判断的信息，或检测结果正常但胚胎后续发育异常等情况不能做出第一优先选择。这时，遗传咨询医生应与准父母充分交换信息与意见，做出适当的选择。如果实在不能判定，亦可以选择将胚胎暂时冷冻，并二次复验再判定。当然，这可能会进一步增加胚胎的创伤，影响后续发育，需谨慎决定。
3.2.2 废弃胚胎去向 检测结果为异常的胚胎，可用于复测或者产生特殊的干细胞系，对今后其自身或者其他患者的诊断和治疗都意义非凡，因此在知情同意时，可向准父母详细解释说明，尽量争取获得他们的支持。当然，如果准父母同意将PGD、PGS治疗周期中的废弃胚胎甚至正常或携带者胚胎赠予科研使用，生殖中心需统一严格管理。
4 未来可能出现的伦理问题
PGD、PGS与生物工程技术都在不断发展中。这两者的结合带来新型治疗方式的同时，也可能带来更多的伦理问题。比如目前大热的常间回文重复序列丛集（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）新技术与PGD、PGS技术相结合，未来可在早期胚胎进行基因编辑，达到基因治疗或者基因加强等目的，那么以往科幻小说中担忧的生化人、生化武器的场景都可能成为现实。科学是把双刃剑，因此在新技术进入临床治疗前，科学家和伦理学家应提前预判，制定合理的规则，帮助新的医疗技术良性发展。
5 结语
PGD、PGS技术发展20多年来，给全世界数万遗传病家庭带去了希望，同时也引发了很多额外想借助该技术实现的非医疗原因诉求。笔者认为，在该技术实施过程中，应坚持合理合法，充分知情同意，事先约定意外发生时的责任认定；避免扩大指征，只做目前不得不做、肯定利大于弊和技术成熟的病例；最大程度保护准父母和子代双方利益；严格培训、保密数据、统一管理；预估未来新技术可能带来的伦理冲击，推动伦理管理法律法规的制定。
