用于生成胆汁酸的组合物的制作方法

　　1.本发明涉及用于生成胆汁酸的组合物。更详细地，本发明涉及以与百岁(寿命为百岁以上)等有关的产生胆汁酸的细菌作为有效成分的组合物。另外，本发明涉及该组合物的对革兰氏阳性菌的抗菌用途、前列腺癌等的治疗或预防用途。背景技术：2.微生物组(microbiome，综合了菌群所具有的基因、功能的概念)渐渐被认为是左右对病原菌感染的抵抗性、免疫、神经活动、骨密度、消化吸收功能这些老年人的健康状态的重要因素(非专利文献1～5)。老年人的菌群经常观察到个体间差异、多样性的现象，这些被认为与免疫功能的老化、慢性全身炎症、衰老有关(非专利文献6和7)。为了与老化有关的整体健康、组织恒定性的修复、维持，综合地理解构成菌群的各细菌的功能的动态调节，构建逻辑地操作它们的战略是不可缺少的。3.已知作为百岁以上的老年人的百岁老人，由于不易患高血压、糖尿病、肥胖、癌这样的疾病，因而实现了长寿(非专利文献8和9)。进而，百岁老人大多是从流感、肺结核、痢疾、沙门氏菌等的感染症、饥饿期生存过来的(非专利文献10)。这提示，百岁老人所具有的菌群不仅形成了长寿的结果，而且在健康方面有助于年龄增长、恢复力、恒定性的维持(非专利文献6和11～13)。4.然而，有助于对病原菌感染、环境负荷的抵抗性的百岁老人所保有的有益的共生细菌等尚不明。5.现有技术文献6.非专利文献7.非专利文献1：nicoletti,c.age-associated changes of the intestinal epithelial barrier:local and systemic implications.expert rev.gastroenterol.hepatol.9,1467～1469(2015).8.非专利文献2：huang,z.&kraus,v.b.does lipopolysaccharide-mediated inflammation have a role in oa？nat.rev.rheumatol.12,123～129(2016).9.非专利文献3：morais,l.h.,schreiber,h.l.&mazmanian,s.k.t hegut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders.nat.rev.microbiol.(2020).10.非专利文献4：franceschi,c.,garagnani,p.,parini,p.,giuliani,c.&santoro,a.inflammaging:a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases.nat.rev.endocrinol.14,576～590(2018).11.非专利文献5：san toro,a.et al.microbiomes other than the gut:inflammaging and age-related diseases.semin.immunopathol.(2020).12.非专利文献6：claesson,m.j.et al.gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly.nature 488,178～184(2012).13.非专利文献7：claesson,m.j.et al.composition,variability,and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly.proc.natl.acad.sci.u.s.a.108,4586～4591(2011).14.非专利文献8：andersen,s.l.,sebastiani,p.,dworkis,d.a.,feldman,l.&perls,t.t.health span approximates life span among many supercentenarians:compression of morbidity at the approximate limit of life span.journals gerontol.-ser.a biol.sci.med.sci.67a,395～405(2012).15.非专利文献9：hirata,t.et al.associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages.nat.commun.11,1～17(2020).16.非专利文献10：bloom,d.e.&cadarette,d.infectious disease threats in the twenty-first century:strengthening the global response.front.immunol.10,549(2019).17.非专利文献11：barcena,c.et al.healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice.nat.med.25,1234～1242(2019).18.非专利文献12：biagi,e.et al.gut microbiota and extreme longevity.curr.biol.26,1480～1485(2016).19.非专利文献13：wu,l.et al.a cross-sectional study of compositional and functional profiles of gut microbiota in sardinian centenarians.msystems 4,e00325-19(2019).技术实现要素：20.发明要解决的课题21.本发明要解决的课题是鉴定百岁老人特有的有益的共生细菌，以提供使用该细菌等的病原菌感染的预防或治疗方法等为目的。22.用于解决课题的手段23.百岁老人患慢性炎症、伴随老化的疾病的患病率低，作为其结果实现了长寿。肠道菌群被认为是与长寿、健康相关的重要因素。24.于是，本发明者们为了实现上述目的而反复进行了深入研究，结果发现，百岁老人(平均107岁)与老年人(85～89岁)、年轻人(21～55岁)相比特异性地保持有产生isoallo石胆酸(lithocholic acid、lca)、isolca、3-oxolca、allolca、3-oxoallolca等次级胆汁酸的肠道细菌。特别是诱导isoallolca的生物化学合成途径到目前为止尚未被报告。25.进而搞清楚了，在从百岁老人的便分离出的68种细菌株中，属于粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)和臭气杆菌科(odoribacteraceae)的多个株有效地诱导isoallolca。进一步另外，通过使用粪副拟杆菌(p.merdae)的基因缺损株的实验，判明了3-氧代-5α-类固醇-4-脱氢酶(别称：5α还原酶(5ar))和3β羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase(3βhsdh))承担isoallolca的生成。26.并且还发现，这些次级胆汁酸衍生物对艰难梭菌(clostridioides difficile)、抗万古霉素屎肠球菌(vancomycin-resistant enterococcus faecium)等革兰氏阳性多重耐药性菌的抗菌作用非常高。27.另外，本发明者们也已经搞清楚了，所述5ar和3βhsdh不仅参与isoallolca的生成，还参与睾酮的代谢。这些酶、或产生它们的菌通过使肿瘤诱发性的睾酮和5α-二氢睾酮(dht)枯竭，另一方面生成抗转移性的3β-雄甾烷二醇，能够对前列腺癌等发挥治疗的效果。28.这样，本发明者们发现特定的次级胆汁酸代谢物、与它们的生成有关的酶、和产生该酶的细菌使病原菌的感染、前列腺癌等的风险减低，与长寿有关，从而完成了本发明。29.即，本发明提供以下发明。30.＜1＞用于将3-oxo-δ4-lca转换成3-oxoallolca的组合物，以具有编码3-氧代-5α-类固醇-4-脱氢酶即5ar的多核苷酸的细菌作为有效成分。31.本发明另外涉及具有编码5ar的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于将3-oxo-δ4-lca转换成3-oxoallolca的组合物。32.＜2＞用于将3-oxoallolca转换成isoallolca的组合物，以具有编码3β羟基类固醇脱氢酶即3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分。33.本发明另外涉及具有编码3β羟基类固醇脱氢酶(3βhsdh)的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于将3-oxoallolca转换成isoallolca的组合物。34.＜3＞用于由3-oxo-δ4-lca生成isoallolca的组合物，以具有编码5ar的多核苷酸的细菌和具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分。35.本发明另外涉及具有编码5ar的多核苷酸的细菌和具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于由3-oxo-δ4-lca生成isoallolca的组合物。36.＜4＞用于由3-oxo-δ4-lca生成isoallolca的组合物，以具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分。37.本发明另外涉及具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于由3-oxo-δ4-lca生成isoallolca的组合物。38.＜5＞具有编码3-氧代-5β-类固醇-4-脱氢酶(5br)的多核苷酸的细菌。39.＜6＞用于将3-oxo-δ4-lca转换成3-oxolca的组合物，以具有编码5br的多核苷酸的细菌作为有效成分。40.本发明另外涉及具有编码5br的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于将3-oxo-δ4-lca转换成3-oxolca的组合物。41.＜7＞用于由isolca或3-oxolca生成isoallolca的组合物，以具有编码5ar的多核苷酸、编码3βhsdh的多核苷酸、和编码5br的多核苷酸的细菌作为有效成分。42.本发明另外涉及具有编码5ar的多核苷酸、编码3βhsdh的多核苷酸、和编码5br的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于由isolca或3-oxolca生成isoallolca的组合物。43.＜8＞根据＜1＞～＜7＞中的任一项所述的组合物，是针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物。44.＜9＞针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物，以isoallolca或isolca作为有效成分。45.＜10＞针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物，以选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶作为有效成分。46.＜11＞根据＜8＞～＜10＞中的任一项所述的组合物，是用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的组合物。47.＜12＞根据＜8＞～＜10＞中的任一项所述的组合物，是用于治疗或预防艰难梭菌的感染症的组合物。48.＜13＞根据＜8＞～＜10＞中的任一项所述的组合物，是用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的急性呼吸窘迫综合征(ards/ali)中的至少1种疾病的组合物。49.本发明另外涉及选自由具有编码5ar的多核苷酸的细菌、具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、以及具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸和编码5br的多核苷酸的细菌组成的组中的至少1种细菌的使用，用于制造50.针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的组合物、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症的组合物、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的组合物。51.本发明另外涉及选自由具有编码5ar的多核苷酸的细菌、具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、以及具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸和编码5br的多核苷酸的细菌组成的组中的至少1种细菌的使用，52.用于抑制革兰氏阳性菌的增殖、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病。53.本发明另外涉及选自由具有编码5ar的多核苷酸的细菌、具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、以及具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸和编码5br的多核苷酸的细菌组成的组中的至少1种细菌，54.用于革兰氏阳性菌的增殖抑制、革兰氏阳性菌感染症的治疗或预防、艰难梭菌的感染症的治疗或预防、或选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的治疗或预防。55.本发明另外涉及用于抑制革兰氏阳性菌的增殖、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的方法，56.将选自由具有编码5ar的多核苷酸的细菌、具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、以及具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸和编码5br的多核苷酸的细菌组成的组中的至少1种细菌的有效量施与对象。57.本发明另外涉及isoallolca或isolca的使用，用于制造针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的组合物、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症的组合物、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的组合物。58.本发明另外涉及isoallolca或isolca的使用，59.用于抑制革兰氏阳性菌的增殖、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病。60.本发明另外涉及isoallolca或isolca，用于革兰氏阳性菌的增殖抑制、革兰氏阳性菌感染症的治疗或预防、艰难梭菌的感染症的治疗或预防、或选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的、治疗或预防。61.本发明另外涉及用于抑制革兰氏阳性菌的增殖、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的方法，将isoallolca或isolca的有效量施与对象。62.本发明另外涉及选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶的使用，用于制造针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的组合物、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症的组合物、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的组合物。63.本发明另外涉及选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶的使用，用于抑制革兰氏阳性菌的增殖、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病。64.本发明另外涉及选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶，用于革兰氏阳性菌的增殖抑制、革兰氏阳性菌感染症的治疗或预防、艰难梭菌的感染症的治疗或预防、或选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的治疗或预防。65.本发明另外涉及用于抑制革兰氏阳性菌的增殖、用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症、用于治疗或预防艰难梭菌的感染症、或用于治疗或预防选自败血症和具有败血症作为基础疾病的ards/ali中的至少1种疾病的方法，将选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶的有效量施与对象。66.＜14＞用于将5α-二氢睾酮(dht)转换成3β-雄甾烷二醇的组合物，以具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分。67.本发明另外涉及具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于将dht转换成3β-雄甾烷二醇的组合物。68.＜15＞用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物，以具有编码5ar的多核苷酸的细菌和具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分。69.本发明另外涉及具有编码5ar的多核苷酸的细菌和具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物。70.＜16＞用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物，以具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分。71.本发明另外涉及具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌的使用，用于制造用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物。72.＜17＞用于由dht生成3β-雄甾烷二醇的组合物，以3βhsdh作为有效成分。73.本发明另外涉及3βhsdh的使用，用于制造用于由dht生成3β-雄甾烷二醇的组合物。74.＜18＞用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物，以5ar和3βhsdh作为有效成分。75.本发明另外涉及5ar和3βhsdh的使用，用于制造用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物。76.＜19＞根据＜14＞～＜18＞中的任一项所述的组合物，是用于治疗或预防选自下述疾病群中的至少1种疾病的组合物，77.疾病群：78.前列腺癌、雄激素脱发病、多囊卵巢综合征、痤疮、男性型多毛症、卵巢内皮癌、神经炎症、和gabaa受体介导的癫痫。79.本发明另外涉及选自由具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、3βhsdh、以及5ar与3βhsdh的混合物组成的组中的至少1种物质的使用，80.用于制造用于治疗或预防选自上述疾病群中的至少1种疾病的组合物。81.本发明另外涉及选自由具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、3βhsdh、以及5ar与3βhsdh的混合物组成的组中的至少1种物质的使用，82.用于治疗或预防选自所述疾病群中的至少1种疾病。83.本发明另外涉及选自由具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、3βhsdh、以及5ar与3βhsdh的混合物组成的组中的至少1种物质，用于选自所述疾病群中的至少1种疾病的治疗或预防。84.本发明另外涉及用于治疗或预防选自所述疾病群中的至少1种疾病的方法，将选自由具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸的细菌与具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌、3βhsdh、以及5ar与3βhsdh的混合物组成的组中的至少1种物质的有效量施与对象。85.＜20＞选自下述疾病群中的至少1种疾病的评价方法，86.疾病群：87.前列腺癌、雄激素脱发病、多囊卵巢综合征、痤疮、男性型多毛症、卵巢内皮癌、神经炎症、和gabaa受体介导的癫痫，88.该评价方法包括：89.工序(1)，定量受检者粪便中的产生3βhsdh的细菌，90.工序(2)，将工序(1)中定量而得的值，与定量百岁老人的所述细菌而得的对应值进行比较，以及91.工序(3)，对于工序(2)中的比较的结果，92.在受检者粪便中的所述定量值与所述对应值同等或高于所述对应值的情况下，判定所述受检者患所述疾病的可能性低，93.在受检者粪便中的所述定量值低于所述对应值的情况下，判定所述受检者患所述疾病的可能性高、或者患有所述疾病的可能性高。94.＜21＞选自所述疾病群中的至少1种疾病的预防方法或治疗方法，95.疾病群：96.前列腺癌、雄激素脱发病、多囊卵巢综合征、痤疮、男性型多毛症、卵巢内皮癌、神经炎症、和gabaa受体介导的癫痫，97.该方法中，对通过＜20＞所述的方法判定为患所述疾病的可能性高、或者患有所述疾病的可能性高的所述受检者，施与产生3βhsdh的细菌。98.＜22＞评价生存百岁以上的可能性的方法，该方法包括：99.工序(1)，定量受检者粪便中的选自3-oxolca、isoallolca、3-oxoallolca、allolca、3-oxolca和isolca中的至少1种胆汁酸，100.工序(2)，将工序(1)中定量而得的值，与定量百岁老人的所述胆汁酸而得的对应值进行比较，以及101.工序(3)，对于工序(2)中的比较的结果，102.在受检者粪便中的所述定量值与所述对应值同等或高于所述对应值的情况下，判定所述受检者生存百岁以上的可能性高，103.在受检者粪便中的所述定量值低于所述对应值的情况下，判定所述受检者生存百岁以上的可能性低。104.＜23＞评价生存百岁以上的可能性的方法，该方法包括：105.工序(1)，定量受检者粪便中的产生选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶的细菌，106.工序(2)，将工序(1)中定量而得的值，与定量百岁老人的所述细菌而得的对应值进行比较，以及107.工序(3)，对于工序(2)中的比较的结果，108.在受检者粪便中的所述定量值与所述对应值同等或高于所述对应值的情况下，判定所述受检者生存百岁以上的可能性高，109.在受检者粪便中的所述定量值低于所述对应值的情况下，判定所述受检者生存百岁以上的可能性低。110.＜24＞使生存百岁以上的可能性提高的方法，其中，111.对通过＜22＞或＜23＞所述的方法判定为生存百岁以上的可能性低的所述受检者，施与选自由3-oxolca、isoallolca、以及产生选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶的细菌组成的组中的至少1者。112.＜25＞评价对革兰氏阳性菌的抵抗性的方法，该方法包括：113.工序(1)，定量受检者粪便中的选自3-oxolca和isoallolca中的至少1种胆汁酸，114.工序(2)，将工序(1)中定量而得的值，与定量百岁老人的所述胆汁酸而得的对应值进行比较，以及115.工序(3)，对于工序(2)中的比较的结果，116.在受检者粪便中的所述定量值与所述对应值同等或高于所述对应值的情况下，判定所述受检者对革兰氏阳性菌的抵抗性高，117.在受检者粪便中的所述定量值低于所述对应值的情况下，判定所述受检者对革兰氏阳性菌的抵抗性低。118.＜26＞评价对革兰氏阳性菌的抵抗性的方法，119.工序(1)，定量受检者粪便中的产生选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶的细菌，120.工序(2)，将工序(1)中定量而得的值，与定量百岁老人的所述细菌而得的对应值进行比较，以及121.工序(3)，对于工序(2)中的比较的结果，122.在受检者粪便中的所述定量值与所述对应值同等或高于所述对应值的情况下，判定所述受检者对革兰氏阳性菌的抵抗性高，123.在受检者粪便中的所述定量值低于所述对应值的情况下，判定所述受检者对革兰氏阳性菌的抵抗性低。124.＜27＞预防革兰氏阳性菌的感染症的方法，其中，125.对通过＜25＞或＜26＞所述的方法判定为对革兰氏阳性菌的抵抗性低的所述受检者施与选自由3-oxolca、isoallolca、以及产生选自5ar、3βhsdh和5br中的至少1种酶的细菌组成的组中的至少1者。126.＜28＞isoallolca的制造方法，包括以下工序：在3-oxoallolca的存在下，对具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌进行培养，采集该细菌和/或其培养物中生成的isoallolca。127.＜29＞isoallolca的制造方法，包括以下工序：在3-oxo-δ4-lca的存在下，对具有编码5ar的多核苷酸的细菌和具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌进行培养，采集该细菌和/或其培养物中生成的isoallolca。128.＜30＞isoallolca的制造方法，包括以下工序：在3-oxo-δ4-lca的存在下，对具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌进行培养，采集该细菌和/或其培养物中生成的isoallolca。129.＜31＞isoallolca的制造方法，包括以下工序：在isolca或3-oxolca的存在下，对具有编码5ar的多核苷酸、编码3βhsdh的多核苷酸、和编码5br的多核苷酸的细菌进行培养，采集该细菌和/或其培养物中生成的isoallolca。130.＜32＞isoallolca的制造方法，包括以下工序：在3βhsdh的存在下，由3-oxoallolca生成isoallolca，采集该isoallolca。131.＜33＞isoallolca的制造方法，包括以下工序：在5ar和3βhsdh的存在下，由3-oxo-δ4-lca生成isoallolca，采集该isoallolca。132.＜34＞isoallolca的制造方法，包括以下工序：在5ar、3βhsdh和5br的存在下，由isolca或3-oxolca生成isoallolca，采集该isoallolca。133.发明的效果134.根据本发明，能够制造与百岁有关的胆汁酸。另外通过该胆汁酸、参与它们的生成的酶、和产生该酶的细菌等，能够治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症、或前列腺癌等。进而，根据本发明，通过以粪便中的这些细菌等的量作为指标，从而能够评价对革兰氏阳性菌的感染症的抵抗性、前列腺癌等的患病可能性、生存百岁以上的可能性。附图说明135.图1a是显示bray-curtis相异度的β多样性的pcoa图。显示由更年轻的受检者(老年人和年轻人)的肠道菌群向百岁老人的肠道菌群缓缓分离开。图中，“centenarian(或ce)”、“elderly”、和“young”分别表示百岁老人、老年人和年轻人(在以下的图中也同样)。图1a～1g显示基于全宏基因组鸟枪法测序和从头(de novo)装配分析的、受检者(日本人的百岁以上的长寿者(百岁老人)、老年人、年轻人)的肠道细菌的特征。136.图1b是显示香农(shannon)多样性指数的点图。与年轻人相比，在百岁老人和老年人的受检者中显著增加(p＜0.05、线性模型)。137.图1c是显示存在量较多的5个细菌门的相对存在量(relative abunbance)的图。138.图1d是显示对于有差异的存在量按照老年的特征分组而得的、百岁老人、老年人、年轻人对照之间的肠道细菌种(msps)的相对存在量(relab)的变化的图。139.图1e是显示对于有差异的存在量按照年轻的特征分组而得的、百岁老人、老年人、年轻人对照之间的肠道细菌种的相对存在量的变化的图。140.图1f是显示对于有差异的存在量按照百岁的特征分组而得的、百岁老人、老年人、年轻人对照之间的肠道细菌种的相对存在量的变化的图。141.图1d～1f中，各个特征显示，针对属于百岁老人、老年人、年轻人的组中的既定轨迹的种表示不同的相对存在量的状况的模型。色标表示来自线性模型的系数，各个比较中，显示种增加(彩色显示下为“红”)和减少(彩色显示下为“蓝”)。与老年人比较的百岁老人、与年轻人比较的百岁老人、与年轻人比较的老年人；各个事件中后者的组作为参照模型使用。将以fdr p＜0.05存在量显著不同的菌种用星号显示。142.图1g是显示百岁老人、老年人、年轻人组的闪烁梭菌(c.scindens)的bai操纵子(baia2和bain除外)的基因的同源物的存在量的点图。星号显示在基于wilcoxon的秩次和检验的fdr p＜0.05中，为显著不同的存在量。受检数：百岁老人[n＝176(153人)]、老年人(n＝110)、年轻人(n＝44)。各个点表示各个受检者。[0143]图2a是显示对于百岁老人(n＝127)、老年人(n＝108)、年轻人(n＝47)和百岁老人的直系亲属(图中表述为“ce-l”(以下同样)、n＝18)，将各个受检者的粪便中的胆汁酸通过lc-ms/ms进行分析、定量的结果的图。彩色显示下，将3-oxoallolca的比率用蓝色表示，将isoallolca的比率用红色表示，将allolca的比率用绿色表示，将3-oxolca的比率用浅蓝表示，将isolca的比率用黄色表示。将结果在各个组内按年龄依次显示。将本发明者们所关注的百岁老人91(ce91)用虚线框表示。图2a～2g中显示，百岁老人的粪便中，isolca、3-oxolca、allolca、isoallolca和3-oxoallolca的含有量显著高。[0144]图2b是显示对于粪便中的胆汁酸化合物的总量，针对4种年龄群的各个人定量而得的结果的点图。[0145]图2c是显示个人的胆汁酸分析结果之间的差异的、利用斯皮尔曼(spearman)相关的多维尺度分析法图(mds)。各个点显示根据年龄群进行了颜色区分的各供体个人(百岁老人vs.老年人：p＝4.27e-9、百岁老人vs.年轻人：p＝2.72e-12、百岁老人vs.百岁老人的直系亲属：p＝4.18e-6、老年人vs.年轻人：p＝0.00123、wilcoxon检验)。[0146]图2d是显示被肠道细菌代谢的、总初级胆汁酸(初级ba)与总次级胆汁酸(次级ba)的平均比率的图。[0147]图2e是显示以ca为基础的胆汁酸(具有7α-和12α-oh基)与以cdca为基础的胆汁酸(具有7α-oh基)的平均比率的图。[0148]图2f是显示粪便中的各胆汁酸化合物的定量结果的图。图2b和2d～2f中，数据用平均±标准偏差表示。***p＜0.001；**p＜0.01；*p＜0.05；伴随tukey检验的单因素方差分析。ns表示无显著性差异。各点表示各个人。粪便中的总胆汁酸量以相对于粪便的湿重量的μmol/g表示。[0149]图3a是显示ce91的粪便细菌组成的图。将由ce91的粪便分离的68株细菌株与它们的相对存在量一起显示。图3a～3e中，显示所鉴定的、与isolca、3-oxolca和isoallolca的生成相关的细菌株和基因。[0150]图3b是显示利用ce91来源的68株的、以50μm的lca为底物的胆汁酸代谢的结果的图。[0151]图3c是显示利用ce91来源的68株的、以50μm的3-oxo-δ4-lca为底物的胆汁酸代谢的结果的图。图3b和3c中，分离菌在厌氧条件下、在调节为ph9的培养基中、在37℃培养48小时。这些图中，将所预测的胆汁酸代谢酶基因同源物的有无用华夫饼图在右侧显示。同源物作为＜1e-12e值；＞30％序列一致度；＞60％序列覆盖度(query coverage)定义。另外，这些图中，在彩色显示下，用红浅着色的图区域表示具有反式化学结构的化合物，蓝表示具有顺式化学结构的化合物。[0152]图3d是显示在粪副拟杆菌(p.merdae)st3与臭气杆菌科(odoribacteraceae)st21中预测的胆汁酸代谢酶基因的概略图。箭头表示编码序列。另外，彩色显示下，基于所鉴定的功能进行颜色区分。[0153]图3e是显示粪副拟杆菌(p.merdae)st3的5ar、3βhsdh或5br基因的缺失株中的胆汁酸代谢测定的结果的图。加入到以50μm的3-oxoallolca、3-oxo-δ4-lca或3-oxolca作为底物，调节为ph9的培养基中，在37℃培养48小时。彩色显示下，检测到的底物浓度用浅黄色表示。nd表示未检测。图3b、3c和3e中，显示以lc-ms/ms确定的胆汁酸浓度。数据用n＝2的样品的平均±标准偏差表示。[0154]图4a是显示对革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的、wca培养基或bhi培养基中的次级胆汁酸的最小生长抑制浓度(mic90)的图。[0155]图4b是显示变化了各次级胆汁酸的浓度的wca培养基中的、病原体的增殖曲线的图。彩色显示下，将lca、isolca和isoallolca分别用蓝色、黄色和绿色表示。数据用平均和标准偏差表示。误差条用填充区域表示。[0156]图4c是在含有或不含有8μm isoallolca的wca培养基中将艰难梭菌(c.difficile)(艰难梭菌)630和vre培养5小时时的代表性的扫描电镜图像(sem、左画面)和透射电镜图像(tem、右画面)。比例尺表示1.0μm(sem)、200nm(艰难梭菌(c.difficile)630的tem)、500nm(vre的tem)。箭头表示isoallolca处理后的形状变化。[0157]图4d是显示在含有12.5μm 3-oxo-δ4-lca的wca培养基中与ce91来源的臭气杆菌科(odoribacteraceae)st21、无害梭菌(c.innocuum)st51或狄氏副拟杆菌(p.distasonis)st4共培养时的艰难梭菌(c.difficile)630或vre的体外增殖抑制的结果的图。显示培养培养了一晚时的cfu(n＝6)。[0158]图4e是显示在wca培养基或bhi培养基中的、isoallolca对共生株的mic90的图。[0159]图4f是显示关于次级胆汁酸处理后的粪便培养液的多样性的香农(shannon)指数的点图。显示将健康的年轻供体的人粪便样品在添加了3-oxolca或lca、isoallolca(50μm)的改良wca培养基中孵育了48小时的结果。图4d和4f中，数据以平均±标准偏差表示。***表示p＜0.001。图4d表示伴随welch修正的mann-whitney检验的结果。图4f显示伴随dunn检验的kruskal-wallis检验的结果。ns表示无显著性差异。各个点在图4d表示一个酶标板的结果，在图4f中，显示供体的粪便培养的结果。[0160]图4g是显示肠道菌群的属水平的组成变化的图。显示将健康的年轻供体的人粪便样品在添加了3-oxolca、lca、或isoallolca(各50μm)的改良wca培养基中孵育48小时的结果。[0161]图5a是显示根据百岁老人群(图中“上”、adl、n＝94)和老年人群(图中“下”、adl、n＝112)的巴塞尔指数估计的日常生活动作分数(adl)的图。[0162]图5b是显示根据百岁老人群(图中“上”、mmse、n＝68)和老年人群(图中“下”、mmse、n＝111)的巴塞尔指数估计的简易精神状态检查(mmse)分数的图。[0163]图5c是显示百岁老人(n＝149-153)、老年人(n＝111-112)、年轻人(n＝15-39)的血液检查的结果的图。红细胞数(rbc)；白蛋白；c反应性蛋白质(crp)；白细胞数(wbc)；总蛋白；血中尿素氮(bun)；空腹时血糖；尿酸；肌酐。[0164]图5d是显示通过elisa定量的、百岁老人(n＝122)、老年人(n＝67)、年轻人(n＝19)各个粪便中的脂质运载蛋白水平的图。[0165]图5e是显示百岁老人(n＝89)、老年人(n＝112)、年轻人(n＝43)各个bmi值的图。图5c～5e中，数据以平均±标准偏差表示。***p＜0.001；**p＜0.01；*p＜0.05；伴有dunn检验的kruskal-wallis检验。ns表示无显著性差异。灰色的区域表示正常值的范围。[0166]图5f是显示具有糖尿病、高血压症、癌的病史的个人的比例的图。黑色表示具有这些疾病记录的人的比例。调查135名百岁老人、112名老年人和43名年轻人的病史。[0167]图6是显示关于组装了百岁老人、老年人、年轻人对照的肠内宏基因组中的全部门的相对存在量的点图。将以线性模型中的fdr p＜0.05有显著性差异的群用星号表示。点表示各个人。[0168]图7a是显示以百岁老人、老年人、年轻人、百岁老人的直系亲属、和ibd患者群的个人间unweighted unifrac距离矩阵为基础的pcoa图。彩色显示下，将百岁老人、老年人、年轻人、百岁老人的直系亲属、和ibd患者分别用橙色、蓝色、灰色、黄色、和红色表示。[0169]图7b是显示关于百岁老人、老年人、年轻人、百岁老人的直系亲属、和ibd患者中的、在百岁老人中显著增加的种的相对存在量的图。[0170]图7c是显示关于百岁老人、老年人、年轻人、百岁老人的直系亲属、和ibd患者中的、在百岁老人中显著减少的种的相对存在量的图。[0171]图7d是显示关于百岁老人、老年人、年轻人、百岁老人的直系亲属、和ibd患者中的、在百岁老人和他们的直系亲属中特征性的种的相对存在量的图。图7a～7d中，数据用平均±标准偏差表示。***p＜0.001；**p＜0.01；*p＜0.05；伴有bonferroni修正的wilcoxon符号秩检验的事后检验。ns表示无显著性差异。点表示各个人。图7a～7d中，显示对于百岁老人(n＝160)、老年人(n＝112)、年轻人(n＝40)、百岁老人的直系亲属(n＝22、48-95岁、平均74.5±11.6岁)、和炎症性肠疾病(ibd)患者(n＝103、15-78岁、平均49±1.51岁)的粪便，进行了16srrna基因测序的结果。[0172]图8a是显示通过gc/ms对于百岁老人(n＝47)和老年人(n＝31)、年轻人(n＝23)的粪便中的短链脂肪酸进行定量而得的结果的点图。粪便中的短链脂肪酸量用相对于粪便的湿重量的μmol/g表示。[0173]图8b是显示百岁老人、老年人、年轻人中的、各个人的粪便中的氨浓度的点图。[0174]图8c是显示百岁老人、老年人、年轻人中的、各个人的粪便中的ph水平的点图。图8a～8c中，数据用平均±标准偏差表示。***p＜0.001；**p＜0.01；*p＜0.05；伴有tukey检验的单因素方差分析。ns表示无显著性差异。[0175]图8d是将粪便中的ph水平与各次级胆汁酸的相关用回归直线显示的散布图。各点表示各个人的结果。将斯皮尔曼的系数(r)及其优势(p)对百岁老人(彩色显示下，橙)、老年人(彩色显示下，蓝)、年轻人(彩色显示下，灰色)的样品各个群分别计算。关于百岁老人，在ph与粪便中的allolca水平(p＝0.0156)、3-oxoallolca水平(p＝0.00237)或isoallolca水平(p＝0.0034)中，确认了显著的正相关。[0176]图9显示撒丁岛的百岁以上的长寿同生群中的闪烁梭菌(c.scindens)的bai操纵子基因的存在量的点图。显示百岁老人、老年人对照、年轻人对照中的对闪烁梭菌(c.scindens)的bai操纵子(baia2和bain除外)的基因的同源物的存在量。将各存在量中，将以成对的wilcoxon检验为基础的fdr p＜0.05条件下有显著性差异的存在量用星号表示。[0177]图10a是显示将百岁老人(n＝127)、老年人(n＝108)、年轻人(n＝47)、百岁老人的直系亲属(n＝18)各个人中的粪便胆汁酸用lc-ms/ms定量而得的结果的点图。[0178]图10b是显示将百岁老人(n＝127)、老年人(n＝108)、年轻人(n＝47)、百岁老人的直系亲属(n＝18)各个人中的粪便胆汁酸用lc-ms/ms定量而得的结果的点图。图10a和10b中，数据以平均值±标准偏差表示。***p＜0.001；**p＜0.01；*p＜0.05；伴有tukey检验的单因素方差分析。ns表示无显著性差异。粪便的总胆汁酸量相对于粪便的湿重量用μmol/g表示。nd表示未检测。[0179]图11a是显示利用ce91来源的68株，在体外以ph7的cdca作为底物分析胆汁酸代谢而得的结果的图。[0180]图11b是显示利用ce91来源的68株，在体外以ph9的cdca作为底物分析胆汁酸代谢而得的结果的图。[0181]图11c是显示利用ce91来源的68株，在体外以ph7的lca作为底物分析胆汁酸代谢而得的结果的图。[0182]图11d是显示利用ce91来源的68株，在体外以ph9的lca作为底物分析胆汁酸代谢而得的结果的图。[0183]图11e是显示利用ce91来源的68株，在体外以ph7的3-oxo-δ4-lca作为底物分析胆汁酸代谢而得的结果的图。[0184]图11f是显示利用ce91来源的68株，在体外以ph9的3-oxo-δ4-lca作为底物分析胆汁酸代谢而得的结果的图。图11a～11f中，底物的浓度为50μm，各分析结果通过将48小时培养后的培养液上清进行lc-ms/ms分析而获得。数据作为n＝2的平均+标准偏差显示。另外，各图中的“strain number(株的编号)”和彩色显示下中的颜色区分等与图3a对应。[0185]图12是显示编码拟杆菌门(bacteroidetes)株的胆汁酸代谢酶的基因簇的概要的图。显示将从百岁老人(ce91)分离出的拟杆菌门(bacteroidetes)株的基因簇进行分析而得的结果。包含5ar(彩色显示下，品红色)、5br(彩色显示下，蓝色)、3βhsdh组1(彩色显示下，绿色)、3βhsdh组2(彩色显示下，紫色)的同源物的基因簇，与参与tca循环的功能(彩色显示下，米色)和/或作为转运体/外流系统的膜融合蛋白质(彩色显示下，黄色)被注释的基因相当接近。基因同源物作为具有＜1e-12e值、＞30％序列同一性、＞60％序列覆盖度(query coverage)的类似性的定义。箭头表示编码序列，根据被注释的功能进行了颜色区分。[0186]图13a是显示将3-oxoallolca(终浓度50μm)作为底物添加，在调整为ph9的wca培养基中培养拟杆菌门(bacteroidetes)株，对lca相关化合物的代谢进行分析而得的结果的图。[0187]图13b是显示将3-oxolca(终浓度50μm)作为底物添加，在调整为ph9的wca培养基中培养拟杆菌门(bacteroidetes)株，对lca相关化合物的代谢进行分析而得的结果的图。[0188]图13c是显示将isolca(终浓度50μm)作为底物添加，在调整为ph9的wca培养基中培养拟杆菌门(bacteroidetes)株，对lca相关化合物的代谢进行分析而得的结果的图。图13a～13c中，为了利用lc-ms/ms进行定量，在37℃、48小时的厌氧培养之后采集培养上清。数据作为n＝2的平均±标准偏差表示。[0189]图13d是显示将粪副拟杆菌(p.merdae)st3或臭气杆菌科(odoribacteraceae)st21、与狄氏副拟杆菌(p.distasonis)st4(图中，上侧)或迟缓埃格特菌(e.lenta)st34(图中，下侧)利用添加了50μm lca且调节为ph9的wca培养基进行共培养，对胆汁酸的代谢进行分析而得的结果的图。图13a～13d中，将对应的株中的对5ar(彩色显示下，红)、5br(彩色显示下，蓝)、3βhsdhi1(彩色显示下，绿)、3βhsdh2(彩色显示下，紫)和3αhsdh(彩色显示下，橙)的同源物的有无，在各图右侧的华夫饼图中显示。[0190]图14a是显示粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)st3的5ar(pm3806)、5br(pm3805)、3βhsdh(pm3804)基因周围的基因组构的概略的图。将各个蛋白质序列通过对pfam-a hmm domain library的hmmer v.3.1b2的hmmscan来注释。[0191]图14b是显示对于5ar、5br或3βhsdh的缺失体制作的概要的图。用于缺失体制作的质粒，是通过将目的基因的紧上游和下游的同源序列插入到plgb30质粒中而制作的。能否制作缺失体，通过使用同源序列部位之中(#3-#4)和之外(#1-#2)的引物的pcr来确认。[0192]图15a是显示改变次级胆汁酸浓度而培养时的、病原体的增殖曲线的图。通过测定使用wca培养基在37℃、厌氧条件下培养的培养基的吸光度(od600)，从而测定其增殖。彩色显示下的、以红浅涂的曲线是在包含isoallolca的培养中的结果。[0193]图15b是显示isoallolca对革兰氏阳性病原体的效果的图。[0194]图15c是显示isoallolca对革兰氏阴性病原体的效果的图。图15b和15c中，以红浅涂的区域表示增殖被抑制的isoallolca浓度，将mic90在该区域内显示。数据是n＝2的平均±标准偏差。[0195]图16a是显示isoallolca对在wca培养基中培养的肠内共生菌的增殖抑制效果的图。通过测定在37℃、厌氧条件下培养的培养基的吸光度(od600)，检测革兰氏阳性共生菌和革兰氏阴性共生菌双方的增殖。数据表示n＝2的平均和标准偏差。以红浅涂的区域表示有增殖抑制效果的isoallolca浓度。[0196]图16b是显示将对照、或在包含2.5μm的isoallolca的wca培养基中培养了5小时时的艰难梭菌(c.difficile)630、生孢梭菌(c.sporogenes)、印度梭菌(c.indolis)、c.hgf2(c.innocuum，无害梭菌)用扫描电镜观察而得的代表性的结果的照片。各右侧的画面显示对应的高分辨率图像。比例尺表示5.0μm和1.0μm。箭头表示isoallolca处理后的形状变化。[0197]图17是显示在包含不同的浓度的isoallolca的wca培养基和脑心浸出液(bhi)培养基中培养艰难梭菌(c.difficile)630、vre、sdse、共生梭菌(c.symbiosum)、闪烁梭菌(c.scindens)、或c.hgf2(c.innocuum，无害梭菌)而得的增殖曲线的图。数据用n＝2的平均和标准偏差表示。以红浅涂的区域表示有增殖抑制效果的isoallolca浓度。另外，下部合并显示wca和bhi培养基的营养组成。[0198]图18是显示3-oxolca量、isolca量、isoallolca量、与具有5ar、5br、3βhsdhs的细菌种的相对量的相关的图。图中，右侧的华夫饼图显示由百岁老人的经组装的肠内宏基因组得到的肠道细菌种的、对5ar(彩色显示下，红)和5br(彩色显示下，蓝)、3βhsdh1(彩色显示下，绿)、3βhsdh2(彩色显示下，紫)的同源物的有无。中央的点图是显示百岁老人的粪便中的次级胆汁酸量、与对应的种的相对存在量的相关的点图。黑点表示fdr p＜0.05中的显著的斯皮尔曼的相关。[0199]图19a是显示利用野生型(wt)粪副拟杆菌(p.merdae)st3(图中“pmwt”)或5ar缺损型(δ5ar)粪副拟杆菌(p.merdae)st3(图中“pmδ5ar”)，在体外对睾酮的代谢进行分析而得的结果的图。菌株在调节为ph7的wca培养基中在37℃厌氧地培养48小时。[0200]图19b是显示利用粪副拟杆菌(p.merdae)st3和臭气杆菌科(odoribacteraceae)st21-24，对睾酮的代谢进行分析而得的结果的图。[0201]图19c是显示利用粪副拟杆菌(p.merdae)st3和臭气杆菌科(odoribacteraceae)st21-24，对5α-二氢睾酮(dht)的代谢进行分析而得的结果的图。图19b和19c中，培养上清在3小时、6小时、9小时、12小时之后回收。各个类固醇激素的浓度通过lc-ms/ms确定。数据用n＝2的平均±标准偏差表示。具体实施方式[0202]以下，根据合适的实施方式详细地说明本发明。首先，对于与百岁等有关的具有催化胆汁酸生成反应的活性的本发明所涉及的各种酶进行说明。[0203]＜3-氧代-5α-类固醇-4-脱氢酶(5ar)＞[0204]本发明所涉及的3-氧代-5α-类固醇-4-脱氢酶(3-oxo-5-alpha-steroid-4-dehydrogenase、5ar)也被称为5α-还原酶(5α-reductase)，是由ec1.3.99.5特定的酶。[0205]本发明所涉及的5ar是具有催化将3-oxo-δ4-lca转换为3-oxoallolca的反应(或将3-oxoallolca转换为3-oxo-δ4-lca的反应)和/或将睾酮转换为5α-二氢睾酮(dht)的反应(或将dht转换睾酮的反应)的活性的酶。[0206]另外，本发明所涉及的5ar优选是包含相对于序列号69～89中的任一者所记载的氨基酸序列具有高的同源性的氨基酸序列的蛋白质。[0207]另外，本发明所涉及的5ar可以是在序列号69～89中的任一者所记载的氨基酸序列中天然或非天然(人工)地导入了突变的蛋白质。即，本发明所涉及的5ar也包括包含在5ar的氨基酸序列(序列号69所记载的氨基酸序列等)中替换、缺失、添加、和/或插入了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的蛋白质。这里作为“多个”不特别限制，优选为2～150个、更优选为2～100个、进一步优选为2～70个、更优选为2～50个、进一步优选为2～30个、更优选为2～20个、进一步优选为2～10个(例如，2～9个、2～8个、2～7个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、2个)。[0208]另外，本发明所涉及的5ar也可以是由与编码序列号69～89中的任一者所记载的氨基酸序列的dna在严格条件下杂交的dna所编码的氨基酸序列的蛋白质。[0209]＜3β羟基类固醇脱氢酶(3βhsdh)＞[0210]本发明所涉及的3β羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase、3βhsdh)是以ec 1.1.1.145所特定的酶，可以是2种同种型(3βhsdh1和3βhsdh2)，但优选为3βhsdh2。[0211]本发明所涉及的3βhsdh是具有催化将3-oxoallolca转换为isoallolca得反应(或将isoallolca转换为3-oxoallolca的反应)、将3-oxolca转换为isolca的反应(或将isolca转换为3-oxolca的反应)和将dht转换为3β-雄甾烷二醇的反应(或将3β-雄甾烷二醇转换为dht的反应)中的至少1种反应的活性的酶。[0212]本发明所涉及的3βhsdh1优选是包含相对于序列号113～129中的任一者所记载的氨基酸序列具有高的同源性的氨基酸序列的蛋白质。[0213]另外，本发明所涉及的3βhsdh2优选为包含相对于序列号130～141中的任一项所记载的氨基酸序列具有高的同源性的氨基酸序列的蛋白质。[0214]本发明所涉及的3βhsdh1是在序列号113～129中的任一者所记载的氨基酸序列中天然或非天然(人工)地导入了突变的蛋白质。即，本发明所涉及的3βhsdh1中也包括包含在3βhsdh1的氨基酸序列(序列号113所记载的氨基酸序列等)中替换、缺失、添加、和/或插入了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的蛋白质。这里所谓“多个”不特别限制，优选为2～200个、更优选为2～180个、进一步优选为2～150个、更优选为2～100个、进一步优选为2～70个、更优选为2～50个、进一步优选为2～30个、更优选为2～20个、进一步优选为2～10个(例如，2～9个、2～8个、2～7个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、2个)。[0215]本发明所涉及的3βhsdh2是在序列号130～141中的任一项所记载的氨基酸序列中天然或非天然(人工)地导入了突变的蛋白质。即，本发明所涉及的3βhsdh2也包括包含在3βhsdh2的氨基酸序列(序列号130所记载的氨基酸序列等)中替换、缺失、添加、和/或插入了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的蛋白质。这里所谓“多个”，不特别限制，优选为2～150个、更优选为2～100个、进一步优选为2～70个、更优选为2～50个、进一步优选为2～30个、更优选为2～20个、进一步优选为2～10个(例如，2～9个、2～8个、2～7个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、2个)。[0216]本发明所涉及的3βhsdh1也可以是包含由与编码序列号113～129中的任一者所记载的氨基酸序列的dna在严格条件下杂交的dna所编码的氨基酸序列的蛋白质。[0217]另外，本发明所涉及的3βhsdh2也可以是包含由与编码序列号130～141中的任一项所记载的氨基酸序列的dna在严格条件下杂交的dna所编码的氨基酸序列的蛋白质。[0218]＜3-氧代-5β-类固醇-4-脱氢酶(5br)＞[0219]本发明所涉及的3-氧代-5β-类固醇-4-脱氢酶(3-oxo-5β-steroid4-dehydrogenase、5br)是由ec1.3.99.6特定的酶。[0220]本发明所涉及的5br是具有催化将3-oxo-δ4-lca转换成3-oxolca的反应(或将3-oxolca转换成3-oxo-δ4-lca的反应)的活性的酶。[0221]另外，本发明所涉及的5br优选是包含相对于序列号90～112中的任一项所记载的氨基酸序列具有高的同源性的氨基酸序列的蛋白质。[0222]另外，本发明所涉及的5br也可以是在序列号90～112中的任一项所记载的氨基酸序列中天然或非天然(人工)地导入了突变的蛋白质。即，本发明所涉及的5br也包括包含在5br的氨基酸序列(序列号90所记载的氨基酸序列等)中替换、缺失、添加、和/或插入了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的蛋白质。这里所谓“多个”，不特别限制，优选为2～250个、更优选为2～200个、进一步优选为2～150个、更优选为2～100个、进一步优选为2～70个、更优选为2～50个、进一步优选为2～30个、更优选为2～20个、进一步优选为2～10个(例如，2～9个、2～8个、2～7个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、2个)。[0223]另外，本发明所涉及的5br也可以包含由与编码序列号90～112中的任一项所记载的氨基酸序列的dna在严格条件下杂交的dna所编码的氨基酸序列的蛋白质。[0224]此外，本发明中，所谓“高的同源性”，是20％以上(例如，25％以上、30％以上、35％以上、40％以上、45％以上、50％以上、55％以上)，优选为60％以上(例如，65％以上、70％以上、75％以上、85％以上)，更优选为80％以上(例如，85％以上、86％以上、87％以上、88％以上、89％以上)，进一步优选为90％以上(例如，91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、99％以上)，特别优选为100％。[0225]所谓“同源性”，可以指类似性(similarity)或同一性(identity)。另外，所谓“同源性”，特别是指同一性(identity)。氨基酸序列的同源性可以利用blast(basic local alignment search tool at the national center for biological information(美国国家生物学信息中心的基本局部比对搜索工具))等比对程序来确定。例如，作为氨基酸序列的同源性，可列举使用blastp计算出的氨基酸序列之间的同源性，更具体地，可列举将blastp使用默认的参数(即，使用初始设定的参数)计算出的氨基酸序列之间的同源性。[0226]另外，本发明中，氨基酸的替换等优选为保守的替换。所谓“保守的替换”，是指用具有化学上同样的侧链的其他氨基酸残基替换。具有化学上同样的侧链的氨基酸残基的组是在本发明所属的技术领域公知的。例如，酸性氨基酸(天冬氨酸·谷氨酸)，碱性氨基酸(赖氨酸·精氨酸·组氨酸)、在中性氨基酸中可以用具有烃链的氨基酸(甘氨酸·丙氨酸·缬氨酸·亮氨酸·异亮氨酸·脯氨酸)、具有羟基的氨基酸(丝氨酸·苏氨酸)、含硫氨基酸(半胱氨酸·甲硫氨酸)、具有酰胺基的氨基酸(天冬酰胺·谷氨酰胺)、具有亚氨基的氨基酸(脯氨酸)、具有芳香族基的氨基酸(苯丙氨酸·酪氨酸·色氨酸)来分类。[0227]另外，本发明中，作为“严格条件”，例如为“1×ssc、0.1％sds、37℃”程度的杂交条件，作为更严格的条件，是“0.5×ssc、0.1％sds、42℃”程度的杂交条件，作为进一步严格的条件，可列举“0.2×ssc、0.1％sds、65℃”程度右的杂交条件。[0228]另外，将特定本发明所涉及的各种序列的序列号示于以下的表1～4。进而，表1～4中，合并显示百岁老人特有的细菌株(68种)的各种酶的保有的有无。16srdna～3βhsdh2的项目中的数字分别表示用于特定16srdna的dna序列的序列号、和用于特定各种酶的氨基酸序列的序列号。另外，16srdna～3αhsdh的项目中，黑色圆表示虽然序列信息未公开，但该细菌株保有该酶。连字符表示该细菌株不保有该酶。[0229]表1[0230][0231]表2[0232][0233]表3[0234][0235]表4[0236][0237]本发明所涉及的“5ar”、“3βhsdh”和“5br”(以下，也总称为“本发明所涉及的酶”)也可以直接或间接地添加其他化合物。作为该添加不特别限制，既可以是基因水平上的添加，也可以是化学添加。另外对于所添加的部位也不特别限制，既可以是本发明所涉及的酶的氨基末端和羧基末端的任一方，也可以是其双方。基因水平上的添加可以通过使用对编码本发明所涉及的酶的dna符合编码其他蛋白质的dna的阅读框地添加而得的dna来实现。作为这样被添加的“其他蛋白质”不特别限制，在以使本发明所涉及的酶的纯化容易为目的的情况下，适合使用多聚组氨酸(his-)标签(tag)蛋白质、flag-标签蛋白质(注册商标、sigma-aldrich社)、谷胱甘肽-s-转移酶(gst)等纯化用标签蛋白质，另外在以使本发明所涉及的酶的检测容易为目的的情况下，适合使用gfp等荧光蛋白质、萤光素酶等化学发光蛋白质等检测用标签蛋白质。化学添加既可以是共价键，也可以是非共价键。作为“共价键”不特别限制，可列举例如，氨基与羧基的酰胺键、氨基与卤代烷基的烷胺键、巯基彼此之间的二硫键、巯基与马来酰亚胺基或卤代烷基的硫醚键。作为“非共价键”，可列举例如，生物素-抗生物素蛋白间键。另外，作为这样被化学添加的“其他化合物”，在以使本发明所涉及的酶的检测容易为目的的情况下，适合使用例如，cy3、罗丹明等荧光色素。[0238]本发明所涉及的酶可以通过培养产生这些各酶的细菌等来获得。可列举例如，将培养后的该细菌等通过过滤、离心分离等从培养基回收，将回收的细菌等通过细胞溶解、磨碎处理或加压破碎等进行处理，进而可列举，通过超滤处理、盐析、硫酸铵沉淀等溶剂沉淀、层析(例如，凝胶层析、离子交换层析、亲和层析)等将在细菌等中表达的蛋白质纯化、浓缩的方法。另外，对本发明所涉及的酶添加了前述的纯化标签蛋白质的情况下，可以使用该标签蛋白质所吸附的底物进行纯化、采集。进而，这些纯化、浓缩方法可以单独进行，另外可以适宜组合而多阶段地实施。[0239]另外，本发明所涉及的酶不限于上述生物合成，也可以使用后述的本发明所涉及的dna等和无细胞蛋白质合成系统来制造。作为该无细胞蛋白质合成系统不特别限制，可列举例如，小麦胚芽来源的、大肠杆菌来源的、兔网织红细胞来源的、昆虫细胞来源的合成系统。进而，只要是本领域技术人员，就能够使用市售的肽合成仪等，化学合成本发明所涉及的酶。[0240]另外，本发明所涉及的酶也可以与其他成分混合而使用。作为其他成分不特别限制，可列举例如，灭菌水、生理盐水、植物油、表面活性剂、脂质、溶解助剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、保存剂。[0241]＜多核苷酸＞[0242]接着，关于编码本发明所涉及的酶的多核苷酸进行说明。本发明所涉及的多核苷酸只要编码上述的本发明所涉及的酶，就既可以是天然的dna或rna，也可以是对天然的dna或rna人工地导入了突变的dna或rna，也可以是由人工设计的核苷酸序列组成的dna或rna。进而，对于其形态不特别限制，包括cdna、基因组dna、mrna、化学合成dna、化学合成rna。这些多核苷酸的制备对于本领域技术人员而言可以利用常规手段来进行。基因组dna可以例如，由各种细菌提取基因组dna，制作基因组文库(作为载体，可以利用质粒、噬菌体、粘粒、bac、pac等)，将其展开，使用以编码本发明的酶的基因的核苷酸序列为基础制备的探针进行菌落杂交或噬菌斑杂交，从而制备。另外，制作对编码本发明所涉及的酶的基因特异性的引物，利用其进行pcr，从而制备。另外，cdna可以例如，以从各种细菌提取的mrna为基础合成cdna，将其插入到λzap等载体中制作cdna文库，将其展开，与上述同样地进行菌落杂交或噬菌斑杂交，另外通过pcr来制备。[0243]然后，对这样制备的dna根据需要导入编码上述的氨基酸替换的突变的操作，只要是本领域技术人员，就能够利用公知的定点诱变法来进行。作为定点诱变法，可列举例如，kunkel法(kunkel，t.a.、proc natl acad sci usa、1985年、82卷、2号、488～492页)、soe(重叠延伸剪，splicing-by-overlap-extention)-pcr法(ho，s.n.，hunt，h.d.，horton，r.m.，pullen，j.k.，and pease，l.r.、gene、1989年、77卷、51～59页)。[0244]另外，只要是本领域技术人员，就能够人工地设计编码导入了上述的氨基酸替换的蛋白质的核苷酸序列，基于该序列信息，使用自动核酸合成仪，化学合成本发明的多核苷酸。[0245]进而，本发明所涉及的多核苷酸，从在宿主细胞中进一步提高所编码的本发明所涉及的酶的表达效率这样的观点，可以采取根据该宿主细胞的种类而将密码子最优化后的编码本发明所涉及的酶的dna的方案。[0246]另外，在本发明中，可以采取以能够在宿主细胞内复制前述的多核苷酸的方式插入了该dna的载体的方案。[0247]在本发明中“载体”可以以自我复制载体，即作为染色体外的独立体而存在、其复制不依赖于染色体的复制的例如质粒为基本而构建。另外，载体也可以是在被导入宿主细胞时，整合到该宿主细胞的基因组中，与整合了该载体的染色体一起被复制的。[0248]作为这样的载体，可列举例如，质粒、噬菌体dna。另外，作为质粒，可列举大肠杆菌来源的质粒(pet22、pbr322、pbr325、puc118、puc119、puc18、puc19等)、酵母来源的质粒(yep13、yep24、ycp50等)、枯草杆菌来源的质粒(pub110、ptp5等)。作为噬菌体dna，可列举λ噬菌体(charon4a、charon21a、embl3、embl4、λgt10、λgt11、λzap等)。进而，如果宿主细胞是昆虫来源的，则可以使用杆状病毒等昆虫病毒载体作为本发明所涉及的载体，如果宿主细胞是植物来源的，则可以使用t-dna等作为本发明所涉及的载体，如果宿主细胞是动物来源的，则也可以使用反转录病毒、腺病毒载体等动物病毒载体作为本发明所涉及的载体。另外，本发明所涉及的载体构建的步骤和方法可以使用基因工程学领域中惯用的。例如，为了将本发明所涉及的dna插入载体，可采用首先将经纯化的dna用适当的限制性酶切断，插入到适当的载体的限制性酶部位或多克隆位点而与载体连接的方法等。[0249]另外，本发明所涉及的载体可以是以能够在宿主细胞内表达的状态包含由所述dna编码的本发明所涉及的酶的表达载体的形态。本发明的“表达载体”为了将其导入宿主细胞而表达本发明所涉及的酶，期望除了所述dna之外，还包含控制其表达的dna序列、用于选择被转化的宿主细胞的基因标志物等。作为控制表达的dna序列，启动子、增强子、剪接信号、多聚a添加信号、核糖体结合序列(sd序列)和终止子等包含于其中。启动子只要在宿主细胞中显示转录活性就不特别限定，可以作为控制编码与宿主细胞同种或异种的任一蛋白质的基因的表达的dna序列获得。另外，除了所述控制表达的dna序列以外还可以包含诱导表达的dna序列。作为诱导该表达的dna序列，在宿主细胞是细菌的情况下，可列举能够通过添加异丙基-β-d-硫代半乳糖苷(iptg)而诱导配置于下游的基因的表达的乳糖操纵子。本发明中的基因标志物可以根据被转化的宿主细胞的选择方法适宜选择，但可以利用例如，编码耐药性的基因、辅助营养要求性的基因。[0250]在载体中，编码本发明所涉及的酶的dna可以1种1种地插入，另外也可以将多种dna插入同一载体中。在载体中插入多种dna的情况中，在一个载体中插入多种dna的情况下，这些dna优选形成操纵子。这里所谓“操纵子”，是指由在同一启动子的控制下被转录的1个或多个的基因构成的核酸序列单位。[0251]＜细菌＞[0252]接着，对于具有上述的本发明所涉及的多核苷酸的细菌进行说明。[0253]本发明所涉及的“具有编码5ar的多核苷酸的细菌”只要是具有上述的本发明所涉及的编码5ar的多核苷酸的细菌，就不特别限制，可列举例如，具有该多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、或臭气杆菌科(odoribacteraceae)。[0254]更具体地，可列举[0255]具有相对于序列号1或2所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、[0256]具有相对于序列号3所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、[0257]具有相对于序列号6或7所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、[0258]具有相对于序列号8或9所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、[0259]具有相对于序列号10～13中的任一项所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、[0260]具有相对于序列号15或16所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、[0261]具有相对于序列号17或18所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、[0262]具有相对于序列号19或20所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、或[0263]具有相对于序列号21～24中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的臭气杆菌科(odoribacteraceae)。[0264]本发明所涉及的“具有编码3βhsdh的多核苷酸的细菌”只要是具有上述的本发明所涉及的编码3βhsdh的多核苷酸的细菌，就不特别限制，可列举例如，具有该多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、臭气杆菌科(odoribacteraceae)、狄氏副拟杆菌(parabacteroides distasonis)、芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、纹带棒状杆菌(corynebacterium striatum)、帕梅拉戈登氏杆菌(gordonibacter pamelaeae)、迟缓埃格特菌(eggerthella lenta)、瘤胃菌科(ruminococcaceae)、emergencia timonensis、或毛螺菌科(lachnospiraceae)。[0265]更具体地，可列举[0266]具有相对于序列号1或2所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、[0267]具有相对于序列号3所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、[0268]具有相对于序列号6或7所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、[0269]具有相对于序列号8或9所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、[0270]具有相对于序列号10～13中的任一项所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、[0271]具有相对于序列号19或20所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、[0272]具有相对于序列号21～24中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的臭气杆菌科(odoribacteraceae)、[0273]具有相对于序列号4或5所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的狄氏副拟杆菌(parabacteroides distasonis)、[0274]具有相对于序列号15或16所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、[0275]具有相对于序列号17或18所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、[0276]具有相对于序列号29所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的纹带棒状杆菌(corynebacterium striatum)、[0277]具有相对于序列号32所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的帕梅拉戈登氏杆菌(gordonibacter pamelaeae)、[0278]具有相对于序列号33～35中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的迟缓埃格特菌(eggerthella lenta)、[0279]具有相对于序列号42、43和45中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的瘤胃菌科(ruminococcaceae)、[0280]具有相对于序列号48或49所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的emergencia timonensis、或[0281]具有相对于序列号56～58中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的毛螺菌科(lachnospiraceae)。[0282]本发明所涉及的“具有编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌”只要是具有上述的本发明所涉及的编码5ar的多核苷酸和编码3βhsdh的多核苷酸的细菌，就不特别限制，可列举例如，具有这些多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、或臭气杆菌科(odoribacteraceae)。[0283]更具体地，可列举[0284]具有相对于序列号1或2所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、[0285]具有相对于序列号3所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、[0286]具有相对于序列号6或7所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、[0287]具有相对于序列号8或9所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、[0288]具有相对于序列号10～13中的任一项所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、[0289]具有相对于序列号15或16所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、[0290]具有相对于序列号17或18所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、[0291]具有相对于序列号19或20所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、或[0292]具有相对于序列号21～24中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的臭气杆菌科(odoribacteraceae)。[0293]本发明所涉及的“具有编码5br的多核苷酸的细菌”只要是具有上述的本发明所涉及的编码5br的多核苷酸，就不特别限制，可列举例如，具有该多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、狄氏副拟杆菌(parabacteroides distasonis)、多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、臭气杆菌科(odoribacteraceae)、raoultibacter timonensis、克里斯滕森菌科(christensenellaceae)、瘤胃菌科(ruminococcaceae)、emergencia timonensis、或毛螺菌科(lachnospiraceae)。[0294]更具体地，可列举[0295]具有相对于序列号1或2所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、[0296]具有相对于序列号3所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、[0297]具有相对于序列号4或5所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的狄氏副拟杆菌(parabacteroides distasonis)、[0298]具有相对于序列号6或7所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、[0299]具有相对于序列号8或9所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、[0300]具有相对于序列号10～13中的任一项所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、[0301]具有相对于序列号15或16所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、[0302]具有相对于序列号17或18所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、[0303]具有相对于序列号19或20所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、[0304]具有相对于序列号21～24中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的臭气杆菌科(odoribacteraceae)、[0305]具有相对于序列号30或31所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的raoultibacter timonensis、[0306]具有相对于序列号36或37所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的克里斯滕森菌科(christensenellaceae)、[0307]具有相对于序列号40、41和45中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的瘤胃菌科(ruminococcaceae)、[0308]具有相对于序列号48或49所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的emergencia timonensis、或[0309]具有相对于序列号58、61和62中的任一项所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的毛螺菌科(lachnospiraceae)。[0310]本发明所涉及的“具有编码5ar的多核苷酸、编码3βhsdh的多核苷酸、和编码5br的多核苷酸的细菌”只要具有上述的本发明所涉及的编码5ar的多核苷酸、编码3βhsdh的多核苷酸、和编码5br的多核苷酸，就不特别限制，可列举例如，具有这些多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、或臭气杆菌科(odoribacteraceae)。[0311]更具体地，可列举[0312]具有相对于序列号1或2所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、[0313]具有相对于序列号3所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、[0314]具有相对于序列号6或7所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、[0315]具有相对于序列号8或9所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、[0316]具有相对于序列号10～13中的任一项所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、[0317]具有相对于序列号15或16所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、[0318]具有相对于序列号17或18所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、[0319]具有相对于序列号19或20所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的绒毛臭气杆菌(odoribacter laneus)、或[0320]具有相对于序列号21～24中的任一者所记载的核苷酸序列有极高的同一性的多核苷酸的臭气杆菌科(odoribacteraceae)。[0321]此外，本发明中所谓“极高的同一性”，优选为95％以上(96％以上、97％以上、98％以上、99％以上)、特别优选为100％。核苷酸序列的“同一性”也可以利用blast等比对程序来确定。例如，作为核苷酸序列的同一性，可列举使用blastn计算出的核苷酸序列之间的同一性，更具体地，可列举将blastn使用默认的参数(即使用初始设定的参数)计算出的核苷酸序列之间的同一性。[0322]另外，本发明所涉及的细菌除了上述的各酶之外，优选具有编码各酶的底物和/或通过各酶所催化的反应而生成的胆汁酸的转运体的多核苷酸(参照图12)。[0323]进而，本发明所涉及的细菌只要具有编码本发明所涉及的酶的多核苷酸就不特别限制，既可以是生来具有细菌，也可以是通被外来地导入上述的本发明所涉及的dna或载体而保有的细菌等宿主细胞(转化体)。[0324]被导入本发明所涉及的dna或载体的细菌不特别限定，可列举例如，上述的肠道细菌、其他微生物(大肠杆菌、芽殖酵母、裂殖酵母、枯草杆菌、放线菌、丝状菌等)。另外，本发明中，也可以代替所述细菌，使用通过对细胞外来地导入上述的本发明所涉及的dna或载体而得的转化体。作为该细胞，可列举植物细胞、昆虫细胞、动物细胞等。[0325]本发明所涉及的dna或载体的导入可以按照本领域惯用的方法实施。例如，作为对大肠杆菌等细菌的导入方法，可列举热休克法、电穿孔法、原生质球法、乙酸锂法、接合法，作为对植物细胞的导入方法，可列举使用农杆菌的方法、粒子枪法，作为对昆虫细胞的导入方法，可列举使用杆状病毒的方法、电穿孔法，作为对动物细胞的导入方法，可列举磷酸钙法、脂质体转染法、电穿孔法、显微注射法。[0326]这样被导入细菌或细胞内的dna等可以在该细菌内等中暂时保有，另外也可以恒常保有(例如，既可以通过随机插入其基因组dna中而被保持，也可以通过同源重组而被保持)，另外如果是载体，则可以作为其基因组dna外的独立体被复制而保持。[0327]＜组合物＞[0328]接着，对于本发明的组合物进行说明。如后述的实施例所示，本发明者们搞清楚了，上述的本发明所涉及的细菌参与与百岁等有关的胆汁酸的生成途径。因此，本发明提供以下的方案的组合物。[0329](1)以具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于将3-oxo-δ4-lca转换成3-oxoallolca的组合物。[0330](2)以具有编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于将3-oxoallolca转换成isoallolca的组合物。[0331](3)以具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸的细菌和具有编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于由3-oxo-δ4-lca生成isoallolca的组合物。[0332](4)以具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸和编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于由3-oxo-δ4-lca生成isoallolca的组合物。[0333](5)以具有编码本发明所涉及的5br的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于将3-oxo-δ4-lca转换成3-oxolca的组合物。[0334](6)以具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸、编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸、和编码本发明所涉及的5br的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于由isolca或3-oxolca生成isoallolca的组合物。[0335]另外，如后述的实施例所示，表明了胆汁酸(isoallolca或isolca)、参与这些胆汁酸的生成的酶(5ar、3βhsdh、5br)、和产生这些酶的细菌对革兰氏阳性菌发挥抗菌效果。因此，本发明还提供以下的方案的组合物。[0336](7)上述(1)～(4)和(6)中的任一项所述的组合物，是针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物。[0337](8)以isoallolca或isolca作为有效成分的、针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物。[0338](9)以选自本发明所涉及的5ar、本发明所涉及的3βhsdh、和本发明所涉及的5br中的至少1种酶作为有效成分的、针对革兰氏阳性菌的抗菌用组合物。[0339]另外，如后述的实施例所示，表明了本发明所涉及的酶(5ar、3βhsdh)和产生这些酶的细菌参与睾酮等的代谢。因此，本发明还提供以下的方案的组合物。[0340](10)以具有编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于将5α-二氢睾酮(dht)转换成3β-雄甾烷二醇的组合物。[0341](11)以具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸的细菌和具有编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物。[0342](12)以具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸和编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌作为有效成分的、用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物。[0343](13)以本发明所涉及的3βhsdh作为有效成分的、用于由dht生成3β-雄甾烷二醇的组合物。[0344](14)以本发明所涉及的5ar和本发明所涉及的3βhsdh作为有效成分的、用于由睾酮生成3β-雄甾烷二醇的组合物。[0345](15)上述(10)～(14)中的任一项所述的组合物，是用于治疗或预防选自所述疾病群中的至少1种疾病的组合物，[0346]疾病群：[0347]前列腺癌、雄激素脱发病、多囊卵巢综合征、痤疮、男性型多毛症、卵巢内皮癌、神经炎症、和gabaa受体介导的癫痫。[0348]作为本发明所涉及的“细菌”，如上所述，但作为在本发明的组合物中作为有效成分含有的“细菌”，既可以是活菌也可以是死菌体，也可以是活菌和死菌体双方。作为“死菌体”，可列举例如，加热处理体、烧成处理体、蒸煮处理体、放射线(γ射线等)照射处理体、酶处理体、药物(抗生素等)处理体、化学物质(福尔马林等)处理体、超声波处理体。另外，本发明所涉及的细菌的形态不特别限定，可以是液体或固体的任意，该形态从制造时、保管时的处置容易的观点考虑，干燥形态(例如，粉体状、菌末状等)是合适的。干燥物可以通过使菌体分散于溶剂(水等)而得的悬浮液干燥来制备。干燥方法不特别限制，可列举例如，喷雾干燥(spray dry)法、冷冻干燥法。灭菌方法不特别限制，可列举高压釜杀菌法、uht杀菌法、空气杀菌法、加压杀菌法、高压蒸气灭菌法、干热灭菌法、流通蒸气消毒法、电磁波杀菌法、电子束灭菌法、高频率灭菌法、放射线灭菌法、紫外线杀菌法、环氧乙烷气体灭菌法、过氧化氢等离子体灭菌法、化学杀菌法(醇杀菌法、福尔马林固定法、电解水处理法)等。另外，根据情况，可以在利用加热等的杀菌处理的前后、或干燥处理的前后进行表面活性剂处理、磨碎·粉碎处理、酶处理、分级处理等，通过这些处理而得的组合物也可以包含在本发明的组合物中。[0349]在本发明的组合物中作为有效成分含有的细菌，不仅可以是前述的菌体，还可以是由该细菌产生的生成物(例如，该细菌的分泌产物、由该细菌产生的代谢产物)、构成物质(细菌自身的成分。所谓菌体成分。例如，构成该细菌的氨基酸、肽、核酸、糖、脂质、维生素、激素、和它们的复合物，以及它们与磷·硫金属元素的复合物等)。[0350]另外，本发明的组合物所含有的有效成分可以是本发明所涉及的细菌的培养物。培养物可以是包含该细菌的(包含增殖了的该细菌的培养液、固体培养基等)，该培养物的形态不特别限定，可以是液体或固体的任意，但该形态从制造时、保管时的处置容易的观点考虑，干燥形态(例如培养干燥物等)是合适的。此外，该培养干燥物等也只要是本领域技术人员，就能够使用上述的干燥方法适宜制备。[0351]作为在本发明的组合物中作为有效成分含有的“酶”，如上所述。另外，作为在本发明的组合物中作为有效成分含有的“胆汁酸”，如后述的实施例所示，但只要具有其活性，也包含药理学上容许的盐、水合物或溶剂合物。作为这样的药理学上容许的盐，不特别限制，可以根据各化合物的结构等适宜选择，可列举例如，酸加成盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐等无机酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机酸盐)、碱加成盐(例如，钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土类金属盐、锌盐、铝盐、铵盐、四甲基铵盐)、有机胺加成盐(例如，吗啉、哌啶等的加成盐)、氨基酸加成盐(例如，赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐)。另外，作为水合物或溶剂合物，不特别限制，可列举例如，对胆汁酸或其盐1分子添加0.1～10分子的水或溶剂而得的。[0352]进而，本发明所涉及的“胆汁酸”只要具有其抑制活性，就可以包含互变异构体、几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体等全部异构体和异构体混合物。进一步另外，也包含所述物质在生物体内受到氧化、还原、水解、氨基化、脱氨基化、羟基化、磷酸化、脱羟基化、烷基化、脱烷基化、轭合等代谢并显示其抑制活性的化合物，另外本发明也包含在生物体内受到氧化、还原、水解等代谢而生成所述物质的化合物。[0353]本发明的组合物可以是药物组合物(药品、准药品等)、食品组合物(饮食品、动物用饲料等)、或在模型动物实验等中使用的试剂的形态。[0354]本发明中的组合物根据作为有效成分的物质(胆汁酸、酶、细菌等)的形态，可以通过公知的制剂学的方法来制剂化。例如，可以作为胶囊剂、锭剂、丸剂、液剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、膜涂覆剂、颗粒(pellet)剂、片(troche)剂、舌下剂、咀嚼剂、含服剂、糊剂、糖浆剂、悬浮剂、酏剂、乳剂、涂布剂、软膏剂、硬膏剂、泥敷剂、经皮吸收型制剂、洗剂、吸引剂、气溶胶剂、注射剂、栓剂等，用于通过包含经口的或非经口的(例如，肠道内、肌肉内、静脉内、气管内、鼻内、经皮、皮内、皮下、眼内、阴道、腹腔内、直肠或吸入)、或它们的多种组合的途径的施与。[0355]这些制剂化中，可以适宜组合药理学上或作为饮食品容许的载体，具体为生理盐水、灭菌水、培养基、植物油、溶剂、赋形剂、基剂、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、香味剂、芳香剂、载剂(vehicle)、防腐剂、结合剂、稀释剂、等渗剂、无痛化剂、增量剂、崩解剂、缓冲剂、涂剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、粘稠剂、矫味矫臭剂、溶解辅助剂或其他添加剂等。[0356]另外，这些制剂化中，鉴于本发明所涉及的细菌是肠道细菌这一点，特别在以经口施与为目的的制剂中，可以将本发明的组合物与能够高效地送达肠道内的组合物组合。对于这样的能送达肠道内的组合物不特别限制，可以适宜采用公知的组合物，可列举例如，ph敏感性组合物、抑制释放到肠道的组合物(纤维素系聚合物、丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯基酸聚合物和共聚物等)、肠道粘膜特异粘附的生物体粘附性组合物(例如，美国专利第6.368.586号说明书中记载的聚合物)、含有蛋白酶抑制剂的组合物、被肠道内酶特异地分解的组合物)。[0357]在使用本发明的组合物作为食品组合物的情况下，可以是例如，健康食品、功能性食品、特定保健用食品、营养功能食品、功能性标注食品、营养辅助食品、患者用食品、或动物用饲料。此外，功能性食品通常基于其作用机理而分为益生菌(probiotics)、生物源素(biogenics)、益生元(prebiotics)、合生素(synbiotics)4类,在本发明中，采取益生菌(probiotics)、生物源素(biogenics)、合生素(synbiotics)、益生元(prebiotics)的方案。[0358]本发明的饮食品除了可以作为如上所述的组合物摄取之外，还可以作为各种饮食品摄取。作为饮食品的具体例，可列举功能性饮料、饮剂、胶冻状饮料、清凉饮料水、乳饮料、茶饮料、醇饮料、汤类等的液状食品；酸奶、液体酸奶(drink yogurt)等发酵食品、发酵饮料；食用油、沙拉汁、蛋黄酱、人造奶油等包含油分的制品；饭类、面条类、面包类等含碳水化合物的食品；火腿、香肠等畜产加工食品；鱼糕、鱼贝干、盐辛(咸的鱼、鱼卵、贝类、鱿鱼等)等水产加工食品；腌菜等蔬菜加工食品；胶冻等半固体状食品；酱等发酵食品；西洋糕点类、日式糕点类、糖果类、口香糖类、软糖、冷果、冰果等各种甜品类；咖喱、浇汁、中国汤等甑制品；速食汤、速食酱汤等速食食品；微波炉对应食品等。还可列举制备成粉末、颗粒、片剂、胶囊剂、液状、糊状或胶冻状的健康饮食品。其中，本发明中的饮食品的制造可以通过该技术领域公知的制造技术来进行。[0359]另外本发明提出的饮食品组合物也可以作为标示保健用途的饮食品被提供/销售。“标示”行为包括使需要者得知所述用途的全部行为，可以是将能够直接识别所述用途的表达、或能够想起/类推所述用途那样的表达标注于组合物自身，也可以标注于组合物所装入的容器、包装材或附带说明书。另外“标示”可以是作为本发明组合物的相关信息，通过传单、手册、卖点广告(pop)、目录(catalog)、海报、书籍、dvd等存储介质、电子公告牌、互联网等广告等，来标示/广告本发明的组合物是有效的。[0360]关于本发明的组合物(7)～(9)，作为成为它们的对象的“革兰氏阳性菌”，只要是能够通过革兰氏染色被染成绀青色或紫色的细菌即可，不特别限制，可列举例如，图4a和4e所示的革兰氏阳性菌。本发明中所谓“抗菌”，是指抑制革兰氏阳性菌的增殖和/或杀菌。另外，本发明的组合物(7)～(9)可以作为用于治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的组合物使用。作为该“感染症”，不特别限制，但可列举例如，艰难梭菌的感染症、败血症、具有败血症作为基础疾病的急性呼吸窘迫综合征(ards/ali)。[0361]另外，关于本发明的组合物(15)，作为对象的疾病如上所述，特别是“前列腺癌”的治疗或预防如后述的实施例所示，也包括前列腺癌的进展和/或转移的抑制。[0362]＜治疗或预防方法＞[0363]本发明另外涉及治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的方法，将选自本发明所涉及的5ar、本发明所涉及的3βhsdh、和本发明所涉及的5br中的至少1种酶的有效量施与对象。[0364]进一步本发明涉及治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的方法，将选自由具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸的细菌、具有编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸的细菌和具有编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌、具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸和编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸的细菌、以及具有编码本发明所涉及的5ar的多核苷酸和编码本发明所涉及的3βhsdh的多核苷酸和编码本发明所涉及的5br的多核苷酸的细菌组成的组中的至少1种细菌的有效量施与对象。[0365]进一步另外，本发明涉及治疗或预防革兰氏阳性菌的感染症的方法，将isoallolca或isolca的有效量施与对象。[0366]另外，涉及治疗或预防选自上述疾病群中的至少1种疾