临床试验简史之法规和伦理
前面说了临床试验方法学的发展，从神农尝百草到真实世界研究，跨越上千年，可谓是一部波澜壮阔的史诗，时至今日，还在随着时代的变化和技术的发展继续前进。老帅儿：临床试验简史之方法学
好的方法学为临床试验的设计提供了有力工具，但是仅仅有好的方法就够了吗？事实上，远远不够。有了好的方法，不等于有好的设计，更不等于能有好的实施。而没有好的实施，一切等于零。
方法学的建立和完善只是提供一种实现试验目的的可能性，而不是必然性，如何设计与实施一个临床试验才是最终起决定性的因素。
那么到底该如何设计与实施临床试验才能满足评价药品的要求？又如何确保临床试验的设计与实施是符合质量标准的呢？归纳起来，是要解决两个问题：
（1）临床试验设计与实施的标准是什么？
（2）如何确保以上标准得到实施？
19世纪中叶，美国医药市场基本出游无序状态，当时民众的药品来源主要有两个途径：本地草药和专利药。所谓专利药也就是与中药类似的由多种草药混合调配的瓶装液剂，它们其实并没有什么专利，而只是针对配方保密。
当时的药品普遍存在任意夸大疗效的现象，有些根本不能治病的产品公然宣称可以治疗所有疾病，而有些能治病的药品的标签既没有明确标注药品适应症，也不列明所含成分，更无药品误用、滥用之说。更严重的是，制药商肆意夸张宣传，欺骗民众，导致医药市场鱼目混珠、混乱不堪。
1862年，美国农业部成立化学局。化学局实验室的化学家们很快发现食品中存在大量有害防腐剂，因此极力主张联邦立法处罚伪劣食品。种种欺骗行为的揭露引起民众的关注和不满，对食品和药品联邦立法的支持人数日益增加。但是由于专利药势力强大，成功阻止了联邦议案的通过。
从1897年到1905年，至少有190个食品药品相关的议案提交给美国国会，均未获准通过。
随着美国社会的反假药呼声与日俱增，广大医生和药剂师也纷纷发声，美国药学会一致同意以书面请愿的形式要求联邦立法。一些医药杂志以及媒体也加入到抨击的队伍，反假药呼声到了白热化，只等导火线。
1906年，美国女作家阿普顿·辛克莱(Upton Sinclair)出版了一本揭露美国食品加工业黑幕的畅销书——《丛林》，概述详尽描述了芝加哥一家肉食加工厂的恶劣环境和令人作呕的食物加工过程，引起公众甚至总统的震惊，公众对食品药品立法的关切和呼吁达到前所未有的顶峰。
1906年6月30日，美国国会终于通过了美国第一个医药法规——《纯净食品和药品法案》(Pure Food and Drugs Art, PFDA)，由老罗斯福签字生效。
该法案的主要精神是要求产品标签注明成分，并且要求标签信息必须真实。但是法案并未要求列出所有成分，只规定了如果药品含有酒精、吗啡等共11种有潜在危害成分，必须在其标签上明确列出含量及比例。另外，法案完全不涉及对疗效的规定。当然，该法案也不涉及对药品上市前临床试验的任何规定。
虽然现在来看，PFDA有着许多漏洞，也并不能起到真正监管的目的。但是，PFDA具有无可置疑的里程碑意义。它确立了政府职责不仅仅是保护商业，还包括打击商业腐败，保护消费者。
1930年，化学局改名“食品和药品监督管理局”(Food and Drug Administration, FDA)，从此，FDA正式登上历史舞台。
由于PFDA的种种漏洞，导致还是有很多疯狂的行为。有的产品没有列举配方，却声称可以治疗癌症，这种并不违法，因为当时的科学手段还无法判断药品所声称的疗效。由于法律并没有授权政府判断是否违法的权力，而只能通过法律手段在法庭上用证据证明违法行为，而且即使经过漫长的努力打赢了官司，败诉方收到的处罚也很轻。初次之外，传单、手册、报纸广告、广播广告等都不算标签，因此制药商们可以利用这些进行虚假宣传。
1912年，PFDA进行了修订，修正案规定在药品标签上做虚假的疗效声明也是违法行为。但是，在当时技术条件下，要证明疗效声明的虚假性几乎不可能，制药商只要说一句“我相信该药有效”就可以万事大吉。
PFDA最大的本质缺陷其实在于没有在有毒、有害的药品上市销售之前加以禁止，而是在上市并产生危害之后才采取惩罚和补救措施。如果任由自由主义商业模式在食品药品行业横行，总是先伤害再处罚，何谈保护消费者？
1933年，美国国会开始了新法案的起草工作，主要修改有两个：第一，扩大PFDA的范围，禁止在标签之外的广告内做虚假声明，包括疗效，包装瓶上必须列出所有配方；第二，要求任何计划上市销售的药品必须向政府提供药品样品和相关信息，以证明药品的安全性。
理所当然，这些草案遭到制药商的强烈反对，国会受到各利益集团影响，法案迟迟无法出台。又在等导火线。
1937年，磺胺事件发生，打破僵局。本次灾难造成107人死亡，其中多数是儿童。最终马森基尔公司被罚款26000美元，这也是FDA成立以来最大的一笔罚金。
此次悲剧事件对美国震动很大，公众哀叹政府对医药控制的乏力。这次事件也证明了药品上市前经过安全性审查的必要性。
1938年6月，美国国会通过了《食品、药品和化妆品法》(Food, Drug and Cosmetic Act, FDCA)， 由富兰克林·罗斯福总统签字生效。这部法案为美国的药品生产和销售奠定了基本框架。
从此，美国法规要求新药上市前必须向FDA提供安全性证明，并且经过审查后方可合法上市。此规定开创了药品监管的新体制，即要求药品制造商提交新药申请(New drug application, NDA)，制药商申报NDA后，如果60天内没有得到FDA的反对意见，该新药就视为自动通过，这就是“默示”审批。
这一法案之后，制药公司不再指望靠卖祖传秘方、打打广告就行了，必须对疾病和产品足够了解才可能上市销售。新药研发成为一个专业学科，制药企业从事药物研发的队伍持续扩张，逐渐形成一支专业的科学家和技术人员队伍。
从1935年到1955年，新发明的有效药物数量超过了之前人类历史的总和，新药的到来大大减轻了患者的痛苦，也提高了人类的平均寿命。
随着大量新药的涌现，制药商通过广告和促销开展市场活动，并派成千上万名销售人员上门拜访，将新药信息传递给医师。面对短时间内如此多的新药，医师们眼花缭乱，他们也缺少时间和能力去研究判断每一种新药的有效性，另一方面，由于商业利益的驱使，也让市场上出现大量完全类似或者缺乏疗效的药品。药品的过分供给和无效供给日益成为一个严重的社会问题。
以国会议员科沃夫(Kefauver)为代表的改革派提出提案，要求药监局在药品上市前，不但要审查药品安全性，还要承担起审查药品疗效的责任。
毫无意外，这些提案遭到制药企业组织和医生组织的联合反对，他们认为仅凭医师个人的专业和知识经验完全可以就特定患者服用特定药品的效果做出判断，他们坚持检验药品是否有效的唯一方法是患者的自我判断以及医生的建议，而不需要什么科学标准。历史总是惊人的相似，重大改革都需要悲痛来推进，再次等待导火线。
“反应停”惨剧的发生，到1962年初，全球就已出现12000例因服用沙利度胺造成的“海豹肢”婴儿，另外还导致数千名婴儿在出生前就因畸形而死。
由于FDCA法案的存在，当该药向美国FDA提出申请时，由于严重缺乏临床数据而未获得通过，负责审批的弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西(Frances Oldham Kelsey)坚持原则，不予审批。
但是由于FDCA并没有对药物上市前的临床研究做出任何限制性规定，允许医生以试验名义给患者使用任何新药，这也导致美国出现了17例“海豹肢”患儿。凯尔西的职业精神和专业素质拯救了美国，1962年肯尼迪授予她“杰出联邦公务员奖”。
1962年，美国国会迅速通过《科沃夫-哈里斯修正案》(Kefauver-Harris Amendments)。该法案标志性成果是第一次要求制药企业在新药上市前必须向FDA提供经临床试验证明的药物安全性和有效性双重信息。且进一步将新药上市审批分为两个环节：研究型新药申请(Investigational new drug, IND)和新药上市申请(New drug application, NDA)。
IND环节需要提交审查的内容包括药品的药理学研究和指控方法、动物毒理试验结果，以及计划的人体临床试验方案。如果在提交申请30天内未收到FDA反对意见，就可以开始临床试验。也就是“默示”审批。NDA环节规定新药上市前必须做一二三期临床试验，必须有十分详细的有关药物安全性、有效性以及生产质量控制数据资料，经过FDA的审评审批，得到明确通过，才能上市销售。也就是“明示”审批。
至此可以说，从20世纪中叶开始，临床试验方法学发展的历史长河终于和新药开发的法制化进程胜利会师，融合前行。
临床试验的价值主要是两个方面：其一，是对医学知识的增加和科学发展的贡献，为科学价值；其二，是对减少患者病痛和死亡、提高大众健康水平的贡献，为社会价值。
为确保临床试验的科学性，在方法学层面，最终发展到以随机对照双盲的原则的临床试验设计“金标准”；在法律规制层面，《科沃夫-哈里斯修正案》明确规定了新药必须经过三期临床试验，证明了有效性和安全性之后方可申请上市。
目光转移到临床试验本身上，临床试验的受试对象是人，是享有和其他所有人同样权利和尊严的活生生的人。这就出现一个悖论：以促进人类福祉为目的的临床试验本身，却不得不以人作为受试对象，而必然给受试者带来潜在风险，甚至是致命的伤害。
随之而来的问题是：为了临床试验的所谓科学价值和社会价值，是否可以完全不关注这些受试者的权益？这个问题将临床试验的探索方向指向了另一面——临床试验伦理原则。
现在我们都知道保护受试者的权益是临床试验的基本伦理原则，然而这也是人类付出了血淋淋的代价后才得来的。其实，关于到底该如何保护受试者权益，这是一个至今也没有完全解决，可能永远也没法完全解决的问题。
二战期间，纳粹医生利用成千上万的战犯和犹太平民进行了惨无人道的人体试验，基本上都是将受试者置于长期饥饿、负压、低温等极端条件下，甚至在受试者身上进行试验性创伤和烧伤，或者使其感染严重的致病菌。这样的试验是灭绝人寰、天理不容的！
战后第二年，1947年，同盟国在纽伦堡对20名参与纳粹人体试验的医生和3名纳粹军官进行了审判，史称“医生审判”。他们被指控以医学名义犯了谋杀、拷打以及其他残暴的罪行，被法庭援引作为审判依据的一大原则就是《希波克拉底誓言》里明确写明的“不伤害”原则。
但是这些纳粹医生并未表现出任何悔意，还声称是以科学的名义进行人体试验，强调这些研究有助于对科学知识的贡献以及改善人类生活质量。这就回到了上面提到的问题：以科学价值和社会价值为名的临床试验，该不该关注受试者的权益和健康？
正义可能会迟到，但从不会缺席。1947年8月19日，纽伦堡“医生审判”的宣判之日。法官在宣读对纳粹医生的最终审判之前，宣读了10条人体试验的伦理原则，从而彻底否定了纳粹医生的自我辩解。这10条原则被后人称之为《纽伦堡法典》(The Nuremberg Code)。
《纽伦堡法典》首先继承了希氏誓言里的医生对患者的不伤害原则，其次提出了人体研究的另一条核心伦理原则——“尊重”原则，也就是“自愿同意”原则，包含自愿同意加入临床试验和随时自由退出临床试验。深层次来看，“自愿同意”原则的出现正是为了协调医生对患者的“不伤害”与人体试验对受试者必然造成一定伤害之间的矛盾。
从此以后，临床试验作为一门学科，在方法学分支之外，另外开辟出一个伦理学分支，走上了对受试者保护伦理原则的漫长而曲折的探索历程。
《纽伦堡法典》虽然是一个巨大进步，但是也存在不少问题，集中在三点：第一，虽名为法典，但并不具有法律地位，不能有效的约束医生的行为。第二，没有解释清楚既然试验必有伤害风险，那么为什么人们还要参加临床试验？第三，对于没有能力表达自愿同意的人就不能参加临床试验。
1948年，世界医学协会在瑞士日内瓦召开全体大会，制定了《日内瓦宣言》，作为规范医生与医生、医生与患者关系的道德规范。该宣言提到：“我一定要把患者的健康和生命放在一切的首位，患者吐露的一切秘密，我一定严加信守，绝不泄露”。
1952年，世界医学协会理事会成为一个永久性的医学伦理委员会，开始持续讨论人体试验中的伦理立场。
1964年，芬兰首都赫尔辛基召开了世界医学协会第十八届全体大会，会议通过了关于人体试验伦理原则的草案，并命名为《赫尔辛基宣言——涉及人类受试者医学研究的伦理学原则》(Helsinki Declaration: Ethical Principle for Medical Research Involving Human Subjects)，简称《赫尔辛基宣言》。
《赫尔辛基宣言》(1964)在继承了《纽伦堡法典》精神的基础上，丰富和发展了其内容，提出了三条人体试验基本原则：第一，研究要符合科学原则；第二，权衡试验的风险和获益的原则；第三，尊重受试者的原则，并引入了“代理同意”概念。
《赫尔辛基宣言》(1964)是真正意义上得到国际工人的人体研究的第一个伦理原则规范，其提出的风险获益权衡原则和代理同意概念影响深远，至今被临床研究遵循。自此以后，临床试验实践的面貌不同于过往。
《赫尔辛基宣言》(1964)提出了研究者要把受试者权益放在首位，那么是否就可以确保研究者在实践中真正把受试者权益放在首位呢？答案是否定的。
有的研究者在道德上有缺失，自然不能从内心接受受试者权益至上的原则。有的研究者专业水平有所欠缺，不能做到很好的保护受试者权益。同时，由于受试者通常是一些毫无医学知识的普通人，医患关系中处于弱势地位，不能很好的判断是否应该加入和退出，从而不能很好地保护自身权益。
1975年，在东京召开了第二十九届世界医学协会全体会议，《赫尔辛基宣言》的修订案得到通过。《赫尔辛基宣言》(1975)主要取得了三个方面的进展：第一，明确伦理至上原则，也就是明确了伦理性高于科学性；第二，明晰受试者权益范围，除了生命权和健康权，还提出了隐私权；第三，提出知情同意概念，指出同意的基础不仅仅是自由，更是充分知情。
除此之外，《赫尔辛基宣言》(1975)还首次提出两个实操层面的问题：第一，独立审查委员会，这就使得维护伦理由单纯的医生良知扩展到外部监督；结果发表伦理，指出与本宣言原则不符合的研究报告不应该被接受发表。
总结一下，《赫尔辛基宣言》(1975)的伟大之处在于构建了临床试验受试者保护的“四重保险”机制：研究者伦理至上；受试者知情同意；独立审查委员会；结果发表伦理要求。
塔斯基吉是美国的一个小镇，位于黑人众多的亚拉巴马州东部的梅肯县。20世纪30年代，梅毒在贫困的黑人社区泛滥。1932年，美国公共卫生部(U.S. Public Health Service, USPHS)在塔斯基吉启动了一项人体试验，旨在观察男性黑人梅毒患者在未经治疗情况下的疾病自然进程。
400名梅毒患者和200名健康人都是黑人，研究者没有告诉梅毒患者实情，而是声称他们得了坏血病，并仅提供几片阿司匹林和维生素作为治疗药物。研究原计划只观察6-9个月，然后给予正常治疗，但是慢慢变成长期观察，不予治疗。到1947年，青霉素已成为梅毒标准治疗药物，但是研究者极力阻止受试者获得该治疗信息，任由他们被梅毒折磨，并传染给伴侣和下一代。
一直到1966年，美国公共卫生部性病研究员彼得·巴克斯顿(Peter Buxtun)，他写信给上级，表达对塔斯基吉试验践踏医学研究伦理的担忧。但是获得的答复却是试验应该继续下去。向高层举报多年未果，1972年，巴克斯顿把此事向媒体披露，舆论一片哗然，塔斯基吉梅毒试验才正式终止。整整40年，有129人因梅毒死亡，40人的妻子受到感染，19个孩子一出生就患有梅毒。
无独有偶，1956年，为了了解肝炎病毒传播途径，在纽约斯塔腾的一所公立学校里，患有智力障碍的儿童被喂食人类粪便提炼物，在后期甚至被喂食纯乙肝病毒。试验持续了14年，直到1970年才告一段落。当时纽约州参议院给出的结论却是：设计合理，对医学有贡献。
1963年，在犹太慢性病医院，患者完全不知情的情况下，研究者往大量患有终末期疾病患者身体里注射活体癌细胞，以观察肿瘤传播方式，被注射对象都是医院里的认知功能障碍患者。
这些耸人听闻的案例有个共同特点，就是受试者的选择标准都带有强烈的种族歧视或者对弱势群体的歧视。所以，什么是罪恶？这就是罪恶，是歧视，是不公正！So, what's the evil? It's discrimination, it's injustice!
美国政府从20世纪70年代开始对过去发生的一系列存在严重伦理问题的人体试验事件做出反应。
1974年7月12日，美国成立了保护参加生物医学和行为学研究人体试验对象的全国委员会，主要任务之一就是为涉及人体试验对象的生物医学和行为学研究确定基本的伦理原则，并制定方针予以监督。
1972年2月，该委员会在史密森学会机构贝尔蒙会议中心举行4天的集体会议，最终在1978年4月18日发表了人体试验伦理研究的经典文件——《贝尔蒙报告：保护参加科研的人体试验对象的道德原则和方针》(The Belmont Report, Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research)，简称《贝尔蒙报告》。
不负众望，这个报告提出了三条基本伦理原则，即“尊重”“受益”“公正”。
这三条基本原则是临床试验伦理学发展史上跨时代的大事件，堪比牛顿三大定律对物理学的意义。其中，“尊重”和“受益”两个原则是对《赫尔辛基宣言》的继承和发展，唯有“公平”原则是《贝尔蒙报告》独立而伟大的贡献。
进一步阐述一下“公正”原则。人体研究的公正问题是，“谁应该从研究中受益，谁应该承受研究的负担？当一个人理应从研究中受益却被拒绝，或者当负担不正当地强加在一个人身上时，不公正就发生了”。根据“公正”原则，人体试验的研究者不能将某些能带来更大的潜在好处的试验只施与某些特定人群，而将某些可能带来更大风险的试验只施与另一些特定人群。
总结一下，临床试验伦理原则的发展，从《纽伦堡法典》到《赫尔辛基宣言》，再到《贝尔蒙报告》，这个过程可以视为从个别到一般的归纳过程。而从《贝尔蒙报告》出现开始，之后的临床试验伦理原则的发展就走上了从一般到个别的演绎道路。
但是，还有问题吗？当然有，而且有两个。
第一，不管是《纽法典》《赫宣言》还是《贝报告》，都没有法律地位。第二，关于伦理问题只有原则性规定，而不具有可操作性。
比如，对受试者的知情同意应该怎么做？由谁来做？什么时候做？再比如，伦理委员会的构成应该是怎么样？成员应该具有什么资质？该委员会应该如何日常运营？如何有效监管临床研究？
因此，有必要在各国和地区自身的法律架构内，建立起关于这些可操作问题的明确规制，才能真正让伦理原则得到落实。
作为美国上位法，《食品、药品和化妆品法》里并没有对临床试验伦理原则的操作做出详细规定，而是由FDA在联邦法规(Code of Federal Regulations, CFR)层面，陆续做出相关规定。1978年，FDA发布《人体受试者保护，临床调查机构评审委员会标准》，规定了机构审查委员会的组织、功能、运行要求。1981年，FDA发布了《保护人类受试者，知情》，不但规定了知情同意的总体要求，还规定了特殊情况以及特殊人群的知情同意操作。
还有许多类似的规定，并且它们与时俱进，都经历多次修订。21CRF50，21CRF56，21CRF312……
美国从20世纪70年代开始，陆续制定的关于临床试验规范化操作的一系列法规，总结起来，无外乎涵盖两个目的：一是确保临床研究的伦理原则得到遵守；二是确保研究过程的规范性以及数据的真实完整性。而不管要实现哪个目的，都依赖于包括伦理委员会、申办者和研究者三个相关方职责的践行。
从20世纪80年代到90年代，英国、法国、日本、加拿大、韩国及澳大利亚等发达国家陆续建立起自己的临床试验操作管理的相关法规。
1995年，世界卫生组织(WHO)发布了《世界卫生组织药物临床试验质量管理规范指南》(WHO-GCP)，这个指南把药物临床试验规范化操作要求的相关内容整理到一起，并命名为《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice, GCP)。从这个时候开始，关于临床试验质量管理规范的法规，统称为GCP。
其实，GCP是实质所在，正是上面提到的两大目的和三个相关方的职责，而至于某国或者地区是否有一个叫GCP的明确的法规或者文件，倒不是什么重要的事情了。美国GCP内容散落在CRF的不同部分，至今没有一个名为GCP的法规，但是由于我们所指的GCP是强调其实质所在，而不仅仅是指名称，所以，全世界仍然一致认为，GCP起源于美国。
我们可以看到，相比临床试验方法学发展史的波澜壮阔，临床试验法规与伦理的发展史显得血泪交织。如果说前者是与自然作斗争，那么后者就是与人性掰手腕，前者可歌可泣，后者可悲可叹。
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