【醉翁之艺】七氟烷和地氟烷对低风险手术后早期认知功能的影响：一项随机临床试验

　　

　　研究背景

　　术后认知功能障碍（POCD）是指麻醉和手术后发生的记忆力、注意力下降，更严重者甚至会发展为永久痴呆。POCD通常持续1周到三个月不等，大多数患者可以恢复。尽管关于POCD的研究很多，但其发病机制目前仍不清楚。

　　目前关于吸入麻醉药是否可以导致POCD仍存在争议，缺乏有效证据。七氟烷和地氟烷属于最新和最常用的挥发性麻醉药，仍存在临床差异，缺乏比较不同挥发性药物效果的随机临床试验。POCD的多数研究集中在中、高风险的手术类型中，目前关于低风险手术中POCD的发病率仍然不多，基于此，该研究团队比较了在甲状腺手术中，七氟烷和地氟烷对术后早期认知功能的影响。

　　研究方法 

　　实验设计和入组标准

　　这项前瞻、随机、双盲研究在维尔纽斯大学医院（立陶宛维尔纽斯）进行，为期两年（2017/12/01-2019/12/01），已获得维尔纽斯地区生物医学研究伦理委员会的批准（批准号：158200-17-949-453；批准日期：2017/09/12）。所有符合条件的患者在纳入当天均获得了研究的相关信息，并签署了知情同意书。 研究流程见图1。

　　（1）纳入标准：全麻下选择性甲状腺手术，年龄≥40岁。

　　（2）排除标准：预先诊断为神经、精神或认知障碍的患者；术后不到24小时出院的患者。

　　

　　研究参与者的分配和随机化 

　　研究参与者（患者）随机分配到七氟烷和地氟烷研究组，使用一组密封的不透明信封分别标记七氟烷和地氟烷代码。在进行麻醉诱导前，麻醉医生随机抽取信封并记录代码（该过程不允许向研究人员透露代码），麻醉医生不属于研究小组，对认知评分结果也不知情。手术过程中维持BIS在40-60，避免低血压和低血氧饱和度以及低体温。

　　患者和负责分配和认知测试的研究人员均对分组分配结果不知情。为避免脱盲，基线认知测试的评估、术后再测试和术中数据的收集分配给研究小组的不同成员。 

　　心理测试和术后评估

　　术前一天通过认知测试确定基线认知状态。此外，采用医院焦虑抑郁量表（HADS）检测术前严重焦虑和抑郁（≥11分为异常）。这些测试均开始于使用镇静药前，测试过程中维持安静，由两名训练有素的调查人员共同进行评估并进行基线和术后认知评估。

　　认知功能检测涉及三个领域：记忆力、注意力和逻辑推理能力。记忆力测试包括：听觉语言学习、数字跨度；逻辑推理能力：奇数出局、数列、数学处理；注意力：反向拼写、划线测试A和B、划掉纸和铅笔和1-Back测试。总分为135分，3个类别测试各得45分。患者术后24小时用相同的改良的一组测试重新检测。

　　（1）主要观察指标：两个研究组术后24小时认知测试结果（总认知和单独认知领域）较基线的变化幅度。

　　（2）次要观察指标：术后24小时POCD的发生率。

　　（3）POCD判定标准：从总基线评分下降超过20%。 

　　术后疼痛评分基于数值疼痛量表（NPS）、术后满意度采用李克特量表（Likert-type scale）进行评估。

　　统计分析

　　采用SPSS 23.0和XLSTAT 2018软件对数据进行统计分析。使用Shapiro-Wilk检验验证数据的正态性。 由于以往的POCD研究关注的是专业手术而非低风险手术，因此在样本量计算中难以设定合适的预期认知测试目标差异。作者假设术后评分下降的组间差异为10%（两组分别为15%和25%），辍学率为10%，因此为了达到5%的显著性水平和80%的功效，每个研究组应纳入55例患者。 根据数据的正态性，采用t检验、方差分析、Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验比较七氟烷和地氟烷组术前和术中连续变量。分类资料与POCD发病率的组间分析采用Fisher精确检验或χ2检验。根据数据的正态性，用t检验或Mann-Whitney U检验计算各组间主要结局的差异。 基线和术后认知评分的比较采用配对样本t检验(如果数据呈正态分布)或Wilcoxon符号秩检验(如果数据是非正态分布)。围手术期变量与认知评分的关系分别采用Pearson’s或Spearman’s相关。如果R值大于-0.7，则认为相关性强;如果R值大于-0.3，则认为相关性中等。双侧p值小于0.05，则认为所有检验的结果具有统计学意义。

　　研究结果  

　　1.研究参与者特征

　　在167名有资格参加作者研究的患者中，最终纳入82名参与者进行分析，七氟烷和地氟烷分别有48名和34名患者。82.92%的患者为女性，参与者的中位年龄为52.5岁。

　　对这些群体的人口统计分析未发现任何显著性差异。围手术期参数，如麻醉时间、阿片类药物用量、术后疼痛水平和总体满意度也具有可比性（表1）。

　　

　　2.认知测试结果

　　地氟烷组术前总认知测试得分略高于对照组（100.85,IQR 20.46 vs. 94.86, IQR 27.15;P = 0.171）。

　　在总基线认知评分的变化方面，组间无差异:七氟烷组为- 2.63%（IQR 19.3），地氟烷组为1.13%（IQR 11.0）， p=0.222；当单独考虑记忆力、注意力或逻辑推理能力得分的变化时，两组也没有差异（表2）。

　　同样，七氟烷和地氟烷组术后总性能评分无显著差异：97.46（IQR 25.36）vs 102.11（IQR 20.84）， p=0.131。 

　　七氟醚组1例（1.22%）患者（41岁女性）符合POCD的诊断标准。整个研究人群的术前和术后中位认知评分几乎相同（98.33,IQR 22.45 vs. 98.71, IQR 25.32;p=0.806），记忆力下降20%（n = 15;18.29%）、注意力（n = 6;7.31%），逻辑推理能力（n = 5;6.09%）。

　　

　　3.围手术期因素对认知评分的影响

　　术后总评分与年龄、麻醉时间、术中阿片类药物给药、术后疼痛或患者满意度评分无关。年龄与注意力评分呈弱正相关（r = 0.26, p = 0.021）， BMI与记忆评分呈弱正相关（r = 0.25, p = 0.032）。尽管男性术前认知评分中位数低于女性，但无显著差异（87.81 vs 96.88,p = 0.064）。此外，总基线认知得分的变化在两性之间也无显著差异：男性为-1.41%，女性为0.21%（p = 0.581），记忆力、注意力或逻辑推理能力的结果也无显著差异。

　　术中最低温度与术后总评分及记忆评分呈负相关（总评分：r =- 0.35, p = 0.007；记忆力：r =?0.3,p = 0.020）。七氟烷组术中温度影响似乎更高（总评分：r = - 0.46, p = 0.018；记忆力：r =?0.44,p = 0.027）。麻醉时间与术后逻辑推理能力评分之间也存在轻度负相关（r = -0.24, p = 0.028），七氟烷组的负相关更为明显（r = - 0.3, p = 0.039）。地氟烷组则无上述显著相关性。

　　醉翁之艺点评

　　在该研究中，作者未能证明在甲状腺手术中接受七氟烷或地氟烷吸入麻醉的患者POCD发病率会增高（1.22%）。年龄和麻醉时间与术后总认知评分无关。但是，术后总体认知能力变化可能与术中温度之间存在一定的相关性。当然研究也存在局限，比如该研究只调查了短期的术后结果，并未检测术后更长时间里患者认知能力的变化。研究前仅根据病史对病人认知能力做出判定以进行排除，但并没有采取任何特定的测试来筛查否认精神疾病史的患者是否已经存在认知障碍而不自知，存在选择偏倚。尽管最初在两个研究组中选择了相同数量的参与者，但由于地氟烷组的失访率高，存在失访偏倚。(七氟烷组有48人，地氟烷组有34人)。

　　编译：张一哲

　　审校：苏殿三

　　原始文献：  

　　1. Kuzminskaite V, Kontrimaviciute E, Kauzonas E, Slauzgalvyte I, Bukelyte G, Bruzyte-Narkiene G, et al. Sevoflurane and desflurane effects on early cognitive function after low-risk surgery: A randomized clinical trial. Brain and behavior. 2023:e3017.

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