从RCT到RWE，司美格鲁肽片证据链日益完善
*仅供医学专业人士阅读参考
编者按
胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 作为降糖药领域的“明星”产品，近年来在2型糖尿病 （T2DM） 治疗领域得到了广泛的关注与应用，GLP-1RA不仅降糖效果显著，还有减轻体重、降低血压、改善血脂、保护心肾等额外获益。随着循证医学证据的逐渐积累，GLP-1RA类药物在众多降糖药物中脱颖而出，在美国糖尿病学会 （ADA） 、欧洲糖尿病研究学会 （EASD） 、中华医学会糖尿病学分会 （CDS） 等各大指南中的地位逐渐攀升。司美格鲁肽片，作为全球首个GLP-1RA口服制剂，它的临床研究结果是否也同样耀眼？就让我们从随机对照临床试验 （RCT） 到真实世界证据 （RWE） 来一一展示。
循证证据纷至沓来，
口服制剂硕果累累
全球系列研究数据概览
PIONEER（Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment，为糖尿病早期治疗进行的肽类革命）研究是司美格鲁肽片的系列3期临床试验，包含12项RCT研究。其中，PIONEER 1、9、11是针对早期新诊断T2DM患者，评估在生活方式干预失效基础上司美格鲁肽片单药治疗的疗效和安全性[1-3]；PIONEER 2、10、12是在接受1种口服降糖药治疗背景的T2DM患者中[4-6]以及PIONEER 3、4、7是在接受多种口服降糖药治疗背景的T2DM患者中开展的司美格鲁肽片与活性对照药物的头对头研究[7-9]，对照药物包括钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）和其它GLP-1RA；PIONEER 8是司美格鲁肽片联合胰岛素治疗的疗效和安全性研究[10]；PIONEER 5、6分别纳入中度肾功能不全、合并心血管疾病/心血管高危因素的T2DM患者[11-12]。PIONEER系列研究覆盖不同T2DM人群，多维度评估了司美格鲁肽片的疗性和安全性（图1）。
图1 PIONEER系列研究
*，主要研究终点是第26周时HbA1c自基线的变化；CV，心血管；DPP-4i，二肽基肽酶-IV抑制剂；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；Met，二甲双胍；OAD，口服降糖药；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；SU，磺脲类；TZD，噻唑烷二酮；α-GI，α-葡萄糖苷酶抑制剂
其中，PIONEER 1-8是全球多中心的3期临床研究，结果显示司美格鲁肽片在各种背景治疗条件下均表现出卓越疗效 [本刊在近期的文章中做过详细解读（） ] 。糖化血红蛋白 （HbA1c） 降幅最高达1.5%[1]，HbA1c＜7%达标率最高达80%[1]，体重降幅最多达5.0kg[8]，除了优秀的降糖减重疗效外，司美格鲁肽片还可以降低收缩压最高达7mmHg[11]，调节血脂谱，降低胆固醇 （TC） 、甘油三酯 （TG） 、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-c） ，升高高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-c ）（图2） [1,4,7,8,9-12] 。
图2 司美格鲁肽片疗效
HbA1c，糖化血红蛋白；SBP，收缩压；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；LDL-c，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c，高密度脂蛋白胆固醇
安全性方面，PIONEER系列研究证实司美格鲁肽片的总体安全性良好，严重不良事件的发生率与对照组相似，最常见的不良反应是恶心，但大多数为轻中度，且随时间推移逐渐减少[1,4,7,8,9-12]。此外，司美格鲁肽片不增加胆囊相关疾病、胰腺炎、糖尿病视网膜病变和低血糖的发生率。在中度肾功能不全和伴有心血管疾病或心血管危险因素的患者中同样具有良好的有效性及心肾安全性[11,12]。
中国人群最新数据公布
PIONEER 11和PIONEER 12是两项以中国人群 （占总研究人群的75%） 为主的RCT研究，其中PIONEER 11是由上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授牵头，在饮食运动血糖控制不佳的T2DM患者中，比较司美格鲁肽片单药治疗与安慰剂的疗效和安全性研究[3]；PIONEER 12是由北京大学人民医院纪立农教授牵头，在稳定剂量二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，比较司美格鲁肽片与西格列汀疗效和安全性的头对头临床研究[6]。研究结果于2022年12月在国际糖尿病联盟 （IDF） 大会上首次公布，司美格鲁肽片在中国人群中的表现非常亮眼 （图3） ，本刊在近期的文章中已经做了精彩介绍 （ ； ） 。
图3 PIONEER 11和PIONEER 12研究结果摘要
有效性方面，经过26周的治疗，司美格鲁肽片3个剂量 （3mg、7mg或14mg） 的HbA1c降幅均显著优于安慰剂和西格列汀。其中，总人群和中国队列司美格鲁肽片14mg的HbA1c降幅最高均可达1.6%，展示了司美格鲁肽片在中国早期T2DM人群中强大的降糖效果 （图4） 。在总人群的HbA1c＜7%达标率方面，司美格鲁肽片14mg组显著优于安慰剂组 （85.5% vs 25.5%） 和西格列汀组 （75.8% vs 36.5%） 。在体重降幅方面，司美格鲁肽片14mg显著优于安慰剂 （3kg vs 1kg） 及西格列汀 （3.8kg vs 0.5kg） 。PIONEER 11与PIONEER 12研究有效性数据与司美格鲁肽片的全球3期临床试验PIONEER系列研究一致，均表现出优异的降糖和减重效果 （图5） 。
图4 PIONEER 11和PIONEER 12研究降糖效果
图5 PIONEER 11和PIONEER 12研究减重效果
安全性与PIONEER系列研究类似，司美格鲁肽片总体安全性良好，总人群和中国队列的严重不良事件、重度不良事件及提前终止试验药物发生率低。最常见的胃肠道不良事件为腹泻、恶心，均为轻中度、一过性，耐受性良好。此外，两项研究试验期间，总人群及中国队列均未发生严重及确证的症状性低血糖事件。
PIONEER系列研究覆盖了广泛的T2DM人群，涉及不同的用药背景、合并症情况以及人种特征等，充分验证了司美格鲁肽片的有效性和安全性。PIONEER 11和12研究数据又进一步为司美格鲁肽片在中国早期T2DM患者中的应用提供了强有力的证据支持，无论单药起始还是联合二甲双胍，司美格鲁肽片都展示出良好的临床获益和安全性。
真实世界研究数据力证
RWE是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分。真实世界研究 （RWS） 是在真实世界环境下收集真实世界数据 （RWD） ，分析药物的使用价值及潜在获益-风险的临床证据，可用于了解自然病史、治疗模式，以及患者临床结局等，其得到的数据对于临床决策尤为重要。通过RWS可获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。司美格鲁肽片上市时间不长，所以真实世界数据尚较为有限。
早期应用，血糖获益
IGNITE研究[13]是一项回顾性、观察性队列研究，旨在评估在常规临床实践中，应用司美格鲁肽片治疗患者的临床特征和血糖控制情况。研究从IBM Explorys EHR数据库中提取患者资料，纳入年龄≥18岁且应用司美格鲁肽片治疗的T2DM患者 （需要提供至少一张用药处方） 。记录治疗开始前、治疗开始时、以及治疗后3个月、6个月的平均HbA1c水平，主要研究终点是治疗后HbA1c水平相较于基线的变化。
研究共纳入782名使用司美格鲁肽片治疗的T2DM患者，平均BMI属于肥胖水平，平均HbA1c 8.4%，基线平均使用2.1种降糖药，患者临床特征和降糖药物的具体使用情况详见表1。在合并症方面，患者平均合并2.3种疾病，73.3%合并高血压、29.7%合并微血管病变、28.6%合并心血管病变。
表1使用司美格鲁肽片治疗的患者特征
除特别标注外，数据展示为均值 ± 标准差；BMI，身体质量指数；HbA1c，糖化血红蛋白；DPP-4i，二肽基肽酶-IV抑制剂；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂
首次处方时，超过50%的患者以司美格鲁肽片3mg起始，随访结束时，仅13.6%的患者司美格鲁肽片最大使用剂量达14mg （表2） 。在降糖疗效方面，与基线相比，司美格鲁肽片治疗3个月后平均HbA1c下降至7.6%，6个月后平均HbA1c下降至7.2%，HbA1c平均降幅0.9%。基线HbA1c水平越高，患者的HbA1c降幅越大，其中基线HbA1c ≥9%的患者，平均降幅达2.1%。无论先前是否使用过GLP-1RA，司美格鲁肽片均可使患者HbA1c水平进一步下降，且在未使用GLP-1RA的T2DM患者中HbA1c降幅更优 （图6） 。
表2 司美格鲁肽片的使用情况
图6 IGNITE研究降糖效果
*研究中所有符合此标准的患者的平均HbA1c；HbA1c: 糖化血红蛋白；CI：置信区间；GLP-1RA：胰高糖素样肤-1受体激动剂
PIONEER系列研究中并未纳入过既往使用GLP-1RA治疗的T2DM患者，IGNITE真实世界研究对于这部分患者使用司美格鲁肽片的有效性提供了数据支持。此外，该研究中仅13.6%的T2DM患者使用司美格鲁肽片14mg治疗，超过三分之一的患者仅使用司美格鲁肽片3mg，由此推测，积极进行药物剂量的调节可以使患者血糖得到进一步的改善。
改善代谢，保护心肾
另一项小型真实世界回顾性研究在日本开展，主要探究司美格鲁肽片治疗前后T2DM患者代谢指标的变化情况[14]。研究共纳入47名T2DM患者，患者基线特征、合并症和降糖药物使用情况如表3所示，患者同时接受相应的合并症治疗药物。
表3 患者基线特征
除特别标注外，数据展示为均值 ± 标准差；BMI，身体质量指数；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；Met，二甲双胍；DPP-4i，二肽基肽酶IV抑制剂；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；SU，磺脲类；α-GI，α-葡萄糖苷酶抑制剂
在司美格鲁肽片的使用剂量方面，19%的患者使用3mg，66%使用7mg，15%使用14mg。结果显示：司美格鲁肽片治疗可以显著改善T2DM患者的体重、血压、血脂等心血管代谢指标 （表4） 。此外，与使用过GLP-1RA的患者相比，未曾用过GLP-1RA类药物的患者开始应用司美格鲁肽片后，代谢指标改善更明显，且从GLP-1RA注射制剂转换为司美格鲁肽片治疗的患者，体重在治疗6个月后仍能进一步下降。
表4 司美格鲁肽片治疗前后代谢指标变化
数据展示为均值 ± 标准差；*P < 0.1, **P < 0.05 vs 基线；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；non-HDL-C：非高密度脂蛋白胆固醇；UACR：尿微量白蛋白比肌酐
真实验证，不断探索
PIONEER REAL是一项多中心 、前瞻性、非干预性、开放标签研究。计划纳入14项研究/国家的4454例年龄≥18岁的T2DM患者，旨在评估在真实诊疗环境中，既往未使用过注射类降糖药的成人T2DM患者，起始司美格鲁肽片治疗的安全性和血糖控制情况。研究计划进行三次访视，主要终点包括HbA1c和体重自基线到治疗结束的变化、达到HbA1c <7%和个体治疗目标的患者比例、不良事件发生情况以及患者对于治疗的满意度。该项研究目前正在进行中，其结果令人期待。
有据可依，未来可期
有据可依是临床诊疗行为的基石。从RCT到RWE，逐步完善的证据链宣告着司美格鲁肽片是一种强效降糖减重、兼顾多种代谢获益，且安全性及耐受性良好的新型口服降糖药。在重重证据的支持下，临床医生也将更有信心为患者起始司美格鲁肽片治疗，充分发挥GLP-1RA的治疗价值，惠及更多的T2DM患者。相信司美格鲁肽片未来可期，一定能够助力T2DM患者早期高质量达标、代谢获益、全程管理，开启糖尿病管理新篇章，在临床实践中绽放光彩！
专家简介
匡洪宇 教授
哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科主任
二级教授，博士研究生导师，首届龙江名医
中华医学会糖尿病学分会常委兼视网膜病变学组组长
中国医师学会内分泌代谢医师分会委员
中国健康管理学会糖尿病防治与管理专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会副主任委员
中国老年保健医学研究会老年健康教育分会副主任委员
中国医学基金会内分泌专业委员会副主任委员兼副秘书长
中国1型糖尿病联盟副主席
中国国际医学交流促进会内分泌分会常委
中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会常委
中国医药教育协会骨质疾病专业委员会常委
中国卫生信息与健康医疗大数据学会糖尿病专业委员会常委
白求恩基金会糖尿病专委会常委
黑龙江省医学会糖尿病学会主任委员
黑龙江省糖尿病临床医学研究中心主任
黑龙江省内分泌代谢医师协会副主任委员
黑龙江省内分泌学会副主任委员
黑龙江省抑郁症研究会内分泌分会会长
参考文献：
1.Aroda VR et al. Diabetes Care 2019;42:1724–32.
2.Yamada et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:377–91.
3.Weiqing Wang, et al. 2022 IDF. PIONEER 11-poster.
4.Rodbard HW et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2272–2281.
5.Yabe et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:392–6.
6.Linong Ji, et al. 2022 IDF. PIONEER 12-poster.
7.Rosenstock J et al. JAMA 2019;321:1466–80.
8.Pratley R et al. Lancet 2019;394:39–50.
9.Pieber TR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:528–39.
10.Zinman B et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2262–2271.
11.Mosenzon O et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–27.
12.Husain M et al. N Engl J Med 2019. 381:841–51.
13.Aroda VR,et al. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23(9):2177-2182.
14.Yanai H, et al. Cardiol Res. 2022 Oct;13(5):303-308.
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”