同情用药制度对我国罕见病患者用药可及性研究
原标题：同情用药制度对我国罕见病患者用药可及性研究
同情用药制度对我国罕见病患者用药可及性研究
来源
《 中国药事》 2023年5月第37卷第5期
作者
黄晓翠，梁毅
中国药科大学
摘要
目的：基于国内罕见病患者用药可及性现状，剖析国外同情用药的制度体系及实施成效，深入分析同情用药制度对国内罕见病患者的用药可及性问题，并提出贴合国内罕见病患者同情用药制度落实的细则。
方法：查阅美国FDA发布的法规政策、技术指南、相关统计数据及文献资料，对美国同情用药的使用类别、申请及审批流程、费用支付方式等内容进行分析。
结果与结论：美国已具备较为完善的同情用药制度体系，该制度在我国的建立或将成为国内罕见病患者用药可及的一条新路径，在一定程度上能够提高国内罕见病患者的用药可及性。
关键词
罕见病；研究型新药物；同情用药；临床试验药物拓展使用；用药可及性
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正文
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罕见病的定义及基本特征
“Rare”一词在古罗马语中可理解为稀有的、罕见的。Rare Disease（罕见病）是相对于常见疾病来说，患病概率极低的疾病。2010年，中华医学会医学遗传学分会曾经制定了“患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万”为罕见病的中国定义，这被视为史上零的突破并一直沿用。2021年，《中国罕见病定义研究报告2021》在上海发布，报告中首次提出了“中国罕见病2021年版定义”，即应将“新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数少于14万的疾病”列入罕见病。此次报告是自2010年来，罕见病定义的首次更新。
但目前国际上对罕见病的定义尚无统一标准，不同国家对罕见病的定义不尽相同[1]。具体见表1。通过对全球不同国家界定罕见病的标准可总结出罕见病的两大基本特征：1）发病率极低；2）发病机制复杂且动辄危及患者生命。罕见病发病率低及发病机制复杂造成了罕见病药物研发难度大、耗时长，在大规模临床研究阶段尤其凸显。
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国内罕见病患者用药可及性现状分析
2.1 国内罕见病治疗药物相关政策梳理
自2015年起，我国出台了多项鼓励罕见病药物研发与加快审评审批的政策，以此来提高罕见病患者用药可及性，已归纳至表2。罕见病药物从临床研究至审批上市较普通药物历时周期长，罕见病患者一旦病发往往没有富余的时间等待药品上市后获取药品。
2019年我国新修订的《药品管理法》[2]第二十三条规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。该法条首次确立了“同情用药”制度在我国的法律地位。“同情用药”可理解为对临床试验药物的拓展使用，罕见病患者在不能通过上市药品或入组临床试验的方式得到救治的情况下，该法条为患者获取治疗药物开辟了一条可行的新途径，但未对用药申请程序、审批流程以及相关费用支付等作出明确规定，缺乏实施细则。
2.2 国内罕见病治疗药物研发及上市现状
美国临床试验数据库（https: //clinicaltrials. gov/）是由美国国家医学图书馆和美国食品药品管理局共同创办的临床试验数据库，该平台符合国际医学杂志编辑委员会对临床试验注册库创建和管理的标准，包含了来自全球各地注册的罕见病临床试验，是目前国际上具有较高影响力的临床试验注册平台之一，也是应用最为广泛的临床试验注册平台。
截至2020年1月，在该数据库检索到481项针对罕见病开展的临床试验中，美国注册的罕见病临床试验最多，共233项；其次为法国，共33项；意大利、加拿大、英国和德国等均为10~20项；其余地区均少于10项，我国仅有4项[3]。从统计结果可以看出，国内罕见病治疗药物临床研究相对较少，显示出我国罕见病药物研发尚处于初探期。
截至2020年10月，我国发布的《第一批罕见病目录》所包含的121种罕见病中，有75种罕见病治疗药物在欧美及日本等国家已注册上市，涵盖药物约160种；国内目前已有的罕见病治疗药物仅有56种（52%），涉及53种罕见病[4]。由此可见，境内外罕见病治疗药物数量差距较大，国内罕见病治疗药物仍处于相对匮乏的水平。
2.3 当前罕见病患者用药存在沉重的经济负担
罕见病药物的治疗成本和疾病患病人数有高度相关性：患病人群越小，药物的市场售价通常越高。近十年在全球上市的许多罕见病治疗药物都属于“高值药品”。2021年12月18日召开的中国罕见病大会指出：截至目前，国内共有60余种罕见病用药获批上市，其中已有40余种被纳入了国家医保目录，涉及25种罕见病。尚未被纳入医保的20种罕见病药物，在没有医疗保障政策扶持的情况下，罕见病患者在获取药物治疗上仍然存在很大的经济压力。以血友病为例，在相关血友病患者的用药费用调查[5]中，我国21.3%的血友病患者医疗费用在6~24万之间，66.7%的患者进行低剂量预防治疗的费用在1.2~6万元之间，仅有不到一半的血友病家庭能负担治疗费用。罕见病的治疗给患者家庭带来了沉重的经济负担。
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国内外同情用药制度的发展历程
3.1 同情用药制度在国内的发展沿革
3.1.1 同情用药的基本定义
同情用药又可称为“临床试验药物拓展使用”，指的是危重症患者在穷尽已有的治疗方案并且无法入组药物临床试验时，可申请使用未经上市审批许可的“研究型新药物”（Investigational New Drug，IND），这同样适用于罕见病患者的用药条件。
同情用药是临床试验的特殊拓展形式，其特殊性体现在“同情”和“拓展使用”两个方面。同情用药是以“同情”为准则向病情严重将危及生命的患者在当下无适合替代治疗方法的情况下提供临床试验药物给予治疗。
3.1.2 国内临床试验药物拓展使用的发展沿革
2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[6]中首次引入了“支持拓展性临床试验”的意见。同年12月，原国家食品药品监督管理总局组织起草了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》[7]，定义拓展性同情使用临床试验用药物是指在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者，拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种特殊形式，也称拓展性临床试验。
2019年8月，我国新修订的《中华人民共和国药品管理法》第二十三条规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。该法条正式确立了“同情用药”制度在我国的法律地位，但并未规范具体实施细则；例如：申请准入条件、申请及审批主体、审批流程、费用支付等相关问题。下文将通过对美国同情用药制度的具体解读及实施现状分析，基于我国目前已有规定，尝试为完善我国同情用药提供相应的建议，为国内罕见病患者在药物可及层面拓展一条新路径。
3.2 美国同情用药制度的发展及现状分析
3.2.1 美国同情用药制度的发展历程
美国是世界上最早设立同情用药制度的国家，在美国，“临床药物拓展使用”又称为“临床药物同情使用”，其历史雏形可追溯至20世纪70年代，主要是向病毒感染性疾病和肿瘤疾病中病症严重或危及生命的患者提供IND治疗。随着后期艾滋病的迅速蔓延，同情用药才逐步走向制度化、规范化。1987年，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations，CFR）第312.300节定义“同情用药”为“患者患有危重症疾病，处于危及生命或在几个月内发生死亡的合理可能性的疾病阶段，在当前没有可比性或者令人满意的替代疗法来诊断、监测、治疗该病症且不在临床试验组别中，患者可以申请IND治疗”。FDA规定申请IND治疗需满足以下条件：1）患者患有慢性或威胁生命的疾病；2）该疾病在国内尚无合适的治疗手段或已有的上市药物无法满足治疗所需；3）患者不符合临床试验入组条件；4）具有有效性、安全性证据支持研究药物使用，并且药物的潜在风险小于患者疾病风险；5）拓展使用不会影响正常的药物临床试验和上市。
美国于1997年通过的《食品药品管理现代化法案》（Food and Drug Administration Modernization Act，FDAMA）中明确指出，对于单个严重患者或紧急情况或满足一定条件的治疗性IND允许同情用药[8]。为了惠及更广的患者群体、进一步增加患者利用IND救治的机会，FDA于2009年对同情用药法规又进行了一次较大的修订，至此正式定义了同情用药的3种情形：1）紧急情况；2）中等规模患者群体（几十到几百人）；3）更大人群的治疗性IND（临床试验成功结束后且获得FDA批准前）[9]。2016年，美国国会高票通过的《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）补充规定了同情用药中药物研发企业的权利与义务，即药物研发企业有义务向公众及时公开同情用药政策信息与实施计划，同时具有对患者同情用药申请评估的权利，从而进一步细化、落实了同情用药的实施细节。
3.2.2 美国同情用药的制度架构
以下将通过对同情用药的申请条件、基本类型、申请与审批流程、费用支付等方面分析美国同情用药的制度架构。
（1）同情用药的申请条件
根据美国CFR.312规定，FDA对患者获取IND治疗设置了5项申请标准：1）患者患有危及生命的疾病或状况；2）已经穷尽现有已上市药品等来诊疗前述疾病；3）患者无法入组临床试验；4）IND已获得一定的安全性、有效性数据，经评估患者使用该IND的潜在获益大于疾病本身所带来的风险；5）同情用药的使用不影响该IND的研发及临床试验。以上标准患者需全部满足方可继续申请IND治疗。
（2）同情用药的基本类型
经FDA官网查阅到的《Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use-Questions and Answers Guidance for Industry》（扩展使用问答指南）[10]总结得到FDA根据参与同情用药的患者数量将其划分为3种基本类型扩展使用（Expanded Access），与扩展使用相对应的为扩展使用试验方案（Expanded Access Protocol）：1）单个患者IND/试验方案：用于单个患者的治疗，是在紧急情况下提供访问权限的首选机制；2）中等人群IND/试验方案：超过1例患者可选择申请中型人群IND，通常在试验药物尚未被完全认可时开展（临床Ⅱ~Ⅲ期）；3）治疗性IND/试验方案：常用于招募大量患者为其提供治疗，通常在临床试验完成至上市批准前所提供的拓展性临床治疗。3种方案的类型如表3所示。
（3）同情用药的申请、审批程序
美国同情用药通常涉及单个患者群体，中等数量患者IND、治疗性IND申请的流程与单个患者群体大体类似（主要差异在于所提交的IND申请表不同），为了借鉴较为成熟的经验，笔者将重点分析单个患者获取IND治疗的程序[10-12]。单个患者IND治疗申请首先需由患者委托主治医生联系制药企业以确保其愿意提供药物；制药企业同意后，医生或制药企业的临床研究负责人向伦理委员会（Institutional Review Board，IRB）提交IND治疗申请；IRB批准后方可继续向FDA申请IND治疗；FDA批准授权后，在15个工作日内，医生向FDA提交申请资料（包括：患者知情同意的副本，患者的简要临床病史，治疗方案，IND申请表等）。全程医生应当获得患者的知情同意，申请及审批流程如图1所示。
（4）同情用药的费用归算
①制药企业对扩大使用IND收费的前提要求
FDA发布的《Charging for Investigational Drugs Under an IND-Qs&As》（《研究性新药申请中研究用药收费行业指南（征求意见稿）》-问与解答）中规定扩大使用IND的制药企业必须完成以下所有工作，才能获得对药物收费的授权[13]：
收费不会干扰药物开发的合理保证，内容必须包括：在任何正在进行的临床试验中有足够的证据以合理地向FDA保证该试验将按计划成功完成；药品上市批准有充分进展的证据；根据一般研究计划提交的信息，具体说明制药企业计划在明年达到的药物开发成果[21CFR312.8(c)(2)]；
向FDA提供证据，证明该药物具有潜在的临床益处，如果在临床研究中得到证实，将比现有疗法具有显著优势[21CFR312.8(b)(1)(i)]，证明临床试验无法在免费的情况下进行，因为药物的成本对赞助商来说是非常高的[21CFR312.8(b)(1)(iii)]；
在制药企业递交的收费要求中，提供文件以表明其对收费数额的计算符合21CFR312.8(d)(1)的要求；该文件必须附有一份声明，说明独立注册会计师已经审核并批准了该计算[21CFR312.8(d)(3)]；
制药企业在开始对IND治疗收费前必须满足以上要求并获得FDA的书面授权[21CFR312.8(a)(3)]。
②制药企业对扩大使用IND收费的内容
FDA规定制药企业只能收回在扩大使用IND中为受试者提供药物的直接成本，包括按FDA已批准临床试验所需数量生产药物的成本，或从其他来源获得药物的成本，以及运送和储存药品等所产生的费用[21CFR312.8(d)(1)]。
从FDA批准之日起，对扩大使用IND的收费可持续一年，除非FDA指定更短的时间[21CFR312.8(d)(4)]。FDA将定期重新评估收费是否干扰了药品的市场开发，并认为一年的周期通常是重新评估收费请求的合理时间点。
3.2.3 美国同情用药治疗申请的相关统计与分析
FDA官网公布了2015-2019年间药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）和生物制品评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）同情用药申请的接收及批准情况[14]。数据显示，单个患者IND申请与中等数量IND申请批准率均很高（超过99%），其中单个患者IND申请的批准率最高。治疗性IND批准率由于申请量过少，起伏较大，其批准率缺乏一定的说服力。
通过对2015-2019年各年度CDER、CBER收到的申请总量进行统计分析，将结果以柱形图形式归纳至图2。
从统计图中可直观地看出申请类别较多的是单个患者非紧急情况IND和单个患者紧急情况IND，且单个患者非紧急情况IND申请有年递增趋势，表明美国同情用药制度在其国内的落地实施成效日益显著，极大地促进了同情用药，尤其是单个患者同情用药的发展，为罕见病患者在陷入穷尽治疗方案的低谷中带来希望。有学者通过对1955-2018年FDA和EMA所公示的共计22506份监管审批文件进行分析，发现12项批准为“孤儿药”，有4种药物仅仅根据“同情用药”的疗效而获得了批准[15]。从研究结果可看出，同情用药对罕见病患者获取治疗的影响越来越大，另一方面，国外药物研发机构和监管部门更多地将来自同情用药的临床数据用于药物有效性评估中。对我国来说“同情用药”是罕见病患者获取治疗药物的路径创新，使得国内罕见病患者可通过更高效的申请审批程序获得合理的临床治疗。
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同情用药制度在我国罕见病治疗领域的应用建议
我国同情用药尚处于理论研究阶段，缺乏完善的制度体系及实施细则。当下所需是在国内现有同情用药制度理论基础上，对准入条件、申请审批流程、费用支付以及患者的用药安全作出相应规定。
4.1 明确同情用药准入标准
准入标准应充分考量临床试验药物风险/效益评估结果，限定同情使用的目标患者与临床试验药物：
1）该药物用于治疗严重且危及患者生命的疾病；
2）该药物具有积极的临床效益/风险评估结果；
3）当前国内无合适的替代疗法；
4）目标患者不符合任何相应临床试验的纳入标准或因其他原因未能参加临床试验（如开展临床试验的机构距离患者太远）；
5）该药物的同情使用不影响正在进行的临床试验以及未来药品的上市。
4.2 设置不同类别的审评审批通道
参考FDA相关经验，笔者认为我国可以将审查路径分为3种：①单个患者的用药申请；②单个患者非紧急的用药申请；③2人以上群组患者的用药申请。对3种申请通道采取分类管理的方法，设定审批责任主体及合理的时限，简化程序，提高患者获取药物治疗的速度。
4.3 设置同情用药伦理委员会加强对临床用药的监管
伦理委员会的主要目的是通过检查研究项目是否符合规范生物医学研究的道德和法律原则，来保护研究参与者的权益。除此之外，伦理审查还应验证研究人员资质、评估药品的疗效/风险、确保患者的知情同意。知情同意在一定程度上能够规避患者利益风险[16]。因此，在治疗开始前，医生应当确保患者充分的知情权，有必要向患者及其家属说明药物的临床研究状态及所有可能的毒副作用。患者有权了解同情用药潜在的风险，对于是否接受同情用药有权利作出自主选择。在临床试验开展阶段，伦理委员会应加强对研究机构遵循临床试验管理规范的监督，保障患者的用药安全。
4.4 建立合理的费用承担机制
FDA允许制药企业向患者收取一定的药物成本费用，我国《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》第十三条规定，在拓展性临床试验期间，原则上不允许注册申请人对临床试验用药物收费[7]。笔者认为同情用药应以“同情”为前提，设定“患者—制药企业共同承担机制”，通过对药品的生产成本与运输、保存额外费用拟定药价区间，患者与制药企业针对不同的价格区间采取不同比例的费用支付方式，在保障制药企业利益基础上降低患者的用药经济负担。
总之，明确的申请标准、简单高效的审批程序、患者的用药知情同意、合理的费用承担机制以及严格的临床试验管理规范是同情使用罕见病药物需考虑的重要方面，也是罕见病患者用药安全的保障。
参考文献
详见 《中国药事》 2023年5月第37卷第5期
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