用于治疗原发性胆汁性胆管炎的组合物和方法与流程

　　用于治疗原发性胆汁性胆管炎的组合物和方法1.原发性胆汁性胆管炎(pbc)是一种具有自身免疫病因的罕见慢性进行性肝病，其特征在于肝内胆管损伤，在未经治疗的患者中，除非患者接受肝移植，否则可能进展为肝纤维化、肝硬化、肝功能失代偿和死亡。pbc对女性和男性的影响不成比例(大约10:1)，通常在年龄为40岁至60岁之间的患者中被诊断出来。在欧洲、北美洲、亚洲和澳洲，pbc的发病率和流行率分别报告为在每100,000个居民0.33至5.8例和每100,000个居民1.91至40.2例的范围内。2.60％以上的新诊断病例无症状。大多数无症状在10年内出现症状。pbc的最常见症状是疲劳和瘙痒(crosignani a等,原发性胆汁性肝硬化的临床特征和应对(clinical features and management of primary biliary cirrhosis).world j gastroenterol.2008；14(21):3313-3327)。这些症状潜在的机制尚未充分阐明，而且也跟疾病阶段或临床结果无关。3.pbc是肝移植的主要适应症之一。尽管罕见，但pbc因此仍为西方世界发病率的重要原因。pbc还被鉴定为肝细胞癌的重要风险因素。4.pbc的特征在于由自身免疫破坏胆管伴随进行性肝内胆汁流动障碍引起的胆汁淤积。这导致对肝脏有毒的肝细胞胆酸浓度增加。这种肝细胞损伤与局部炎性反应有关，在早期导致血清碱性磷酸酶(alp)水平异常升高。事实上，alp水平升高与肝移植或死亡风险相关，是与正常水平相关的风险的2.0至2.5倍。在疾病进展后期出现的胆红素水平异常升高也是结果的强预测因子，肝移植或死亡风险是与正常水平相关的风险的5.1至10.7倍。5.仅有的被批准用于治疗pbc患者的药物是熊脱氧胆酸(udca)和最近的(奥贝胆酸，oca)。6.udca(熊脱氧胆酸)已被证明能改善alp和胆红素水平，并延缓组织学进展，从而增加无肝移植存活率。然而，高达40％的经udca治疗的患者存在次优反应(ali ah等,治疗原发性胆汁性肝硬化的孤儿药：挑战与进展(orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis:challenges and progress).orphan drugs:research and reviews.2015；5:83-97)。此外，alp已被证明在高达70％的目前正在治疗或对udca不耐受的患者中保持升高(lammers wj等,碱性磷酸酶和胆红素水平是原发性胆汁性肝硬化患者结局的替代终点：一项国际随访研究(levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis:an international follow-up study).gastroenterology.2014；147(6):1338-1349.)。7.此外，3％至5％的患者对udca不耐受。8.《《对udca不耐受》》意指：[0009]-有udca治疗禁忌，如孕妇；肝外源性完全性胆道梗阻患者；广泛肝内梗阻患者；钙化性胆固醇结石、不透射线性结石或透射线性胆色素结石、胆囊功能障碍患者；胆囊或胆道急性炎症患者；频繁胆道绞痛的患者；或者对或对配方中的任何成分过敏的患者[0010]-或者由于严重不良事件或严重疾患而不能顺应udca药物治疗。在导致不耐受的可能严重不良事件或严重疾患中，可以引用白细胞减少症；溃疡；免疫抑制和随之发生的发烧；无法控制的或其它原因不明性腹泻；肺炎；咽炎；中耳炎；支气管肺炎；支气管炎；口腔念珠菌病；脓肿形成；排尿困难或复发性水样腹泻；胃灼热；小管间质性肾炎；白细胞破碎性血管炎；皮疹；血小板减少症；复发性胸部喘鸣、咳嗽或间质性肺病；肝并发症如胆管消失综合征、瘙痒、胆管炎、腹水、胆汁淤积加重、门静脉高压症或肝细胞衰竭；惊厥；恶心；呕吐；睡眠障碍；或糖尿病。[0011]考虑到当前可用治疗选项的疗效和耐受性问题，尚未满足pbc患者对治疗选项的需求，即允许对udca不耐受的患者进行pbc治疗。[0012]艾拉菲诺(elafibranor)(2-(2,6-二甲基-4-{3-[4-(甲基硫烷基)苯基]-3-氧代丙烯-1-基}苯氧基)-2-甲基丙酸)是目前在关键iii期研究中针对pbc治疗进行测试的药物。在ii期研究中也针对pbc治疗评估了艾拉菲诺。关于pbc的ii期结果显示，血清alp从基线至终点的平均相对变化(％)对于艾拉菲诺80mg治疗组为-48.3％，对于艾拉菲诺120mg治疗组为-40.6％，对于安慰剂为3.2％。在终点时，对于艾拉菲诺80mg治疗组(p《0.001)和艾拉菲诺120mg治疗组，血清alp相对于基线的绝对变化在统计学上显著不同于安慰剂。[0013]因此，与安慰剂相比时，用艾拉菲诺治疗导致血浆alp水平相对于基线水平存在稳定的统计学上显著的降低。此外，艾拉菲诺安全且患者耐受性良好。[0014]因此，本发明涉及一种包含艾拉菲诺或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用于治疗对udca不耐受的患者的pbc。[0015]本发明还涉及一种包含艾拉菲诺或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用于在患有pbc且对udca不耐受的受试者中治疗pbc的方法中。[0016]本发明还涉及一种在有需要的udca不耐受的受试者中治疗pbc而不会激发和/或恶化至少一个pbc相关不良事件的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的艾拉菲诺或其药学上可接受的盐。[0017]本发明还涉及一种在对udca不耐受的受试者中治疗pbc的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的艾拉菲诺或其药学上可接受的盐。[0018]本发明还涉及一种在患有pbc且对udca治疗不耐受的受试者中治疗pbc的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的艾拉菲诺或其药学上可接受的盐。[0019]说明性艾拉菲诺合成方法包括pct申请wo2004/005233、wo2005/005369和wo 2011/144579所述的那些方法。[0020]根据本发明，本发明的药物组合物可以包括艾拉菲诺或gft1007的立体异构体，或者艾拉菲诺或gft1007的盐。[0021]在本发明的一些实施方案中，使用艾拉菲诺的活性代谢物gft1007。gft1007是2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸。其特性和合成描述于pct申请wo2007/147879中，其中它被称为化合物1。[0022]立体异构体是具有相同的分子式和键合原子顺序，但其原子在空间中的3d维度取向不同的异构化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、顺式-反式和e-z异构体、构象异构体和互变异构体。[0023]艾拉菲诺或gft1007可以配制为药学上可接受的盐，特别是与药物用途相容的酸或碱盐。本文实现的艾拉菲诺或gft1007的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。这些盐可以在化合物的最终纯化步骤中或通过将盐并入先前纯化的化合物中而获得。[0024]具体地，“药学上可接受的盐”包括无机酸盐以及有机酸盐。反离子可以选自以下非穷尽性清单：氨、l-精氨酸、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、叔丁胺(特丁胺)、氢氧化钙、氢氧化胆碱、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亚氨基双(乙醇)、二乙胺、依波拉明(epolamine)(1-(2-羟乙基)吡咯烷)、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺(2-氨基乙醇)、乙二胺、甘氨酸、哈胺(hydrabamine)、1h-咪唑、l-赖氨酸、氢氧化镁、葡甲胺(n-甲基-葡糖胺)、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2',2"-次氮基-三(乙醇))、缓血酸胺(tromethamine)、氢氧化锌，特别是缓血酸胺、钾、钠、苯明、苯乍生、l-精氨酸、乙醇胺、葡甲胺、甘氨酸、特丁胺、l-赖氨酸、依波拉明、胆碱，优选缓血酸胺、钾、钠、苯明、苯乍生、l-精氨酸，更优选缓血酸胺、钾、钠、l-精氨酸，更特别是缓血酸胺。[0025]在具体实施方案中，本发明实现了艾拉菲诺或gft1007的氨、l-精氨酸、苯明、苯乍生、叔丁胺(特丁胺)、钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺(2,2'-亚氨基双(乙醇)、二乙胺、依波拉明(1-(2-羟乙基)吡咯烷)、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺(2-氨基乙醇)、乙二胺、甘氨酸、哈胺、1h-咪唑、l-赖氨酸、镁、葡甲胺(n-甲基-葡糖胺)、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、钾、钠、三乙醇胺(2,2',2"-次氮基-三(乙醇))、缓血酸胺或锌盐。在另一个具体实施方案中，艾拉菲诺或gft1007的盐选自艾拉菲诺或gft1007的缓血酸胺、钾、钠、l-精氨酸、苯明、苯乍生、乙醇胺、葡甲胺、甘氨酸、特丁胺、l-赖氨酸、胆碱、依波拉明、镁或2-氨基-2-甲基-丙-1-醇盐。[0026]艾拉菲诺或gft1007(特别是艾拉菲诺)或其药用盐可以配制成药物组合物。[0027]本发明所用的药物组合物可以包含一种或若干种在药用背景下可接受的赋形剂或媒剂(例如与药物用途相容且为本领域普通技术人员所熟知的盐水溶液、生理溶液、等渗溶液等)。此组合物还可以包含一种或若干种选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的剂或媒剂。可用于这些制剂(液体和/或注射和/或固体)的剂或媒剂具体有甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶、脂质体等。艾拉菲诺可以配制用于经肠或肠胃外施用。例如，艾拉菲诺可以配制用于口服、血管内(例如静脉内或动脉内)、肌内、腹膜内、皮下、透皮或经鼻施用。所述药物组合物可以是固体或液体剂型。说明性制剂包括但不限于注射悬浮液或口服悬浮液、凝胶、油剂、丸剂、片剂、栓剂、散剂、凝胶胶囊、胶囊、气溶胶、膏剂、乳霜、贴片或者用于延长释放和/或缓慢释放的盖伦形式的装置。[0028]如本文所公开，术语“治疗”是指改善、预防疾病或病症，或可由其辨别的至少一种症状。这也意指改善、预防受试者中未必可辨别的与所治疗的疾病或病症相关的至少一个可测量身体参数。“治疗”还指身体上抑制或减缓疾病或病症进展、生理上稳定可辨别症状，例如，稳定身体参数，或两者兼而有之。“治疗”还指延迟疾病或病症发作。在一些具体实施方案中，相关化合物作为预防措施施用。在这种情况下，“预防”是指降低罹患规定疾病或病症的风险。[0029]术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文可互换使用，并且是指任何人类或非人类哺乳动物受试者，包括人类、实验室动物、家养动物、野生动物或农场动物。在某些非限制性实施方案中，所述患者、受试者或个体是人类。优选地，所述受试者是人类患者，不论其年龄或性别，其中包括新生儿、婴儿、儿童和成人。优选地，所述患者在40岁至60岁之间。优选地，所述患者是妇女。[0030]如上文详述，3％至5％的患者对udca不耐受。《《对udca不耐受》》或“对udca治疗不耐受”意指：[0031]-有udca治疗禁忌，如孕妇；肝外源性完全性胆道梗阻患者；广泛肝内梗阻患者；钙化性胆固醇结石、不透射线性结石或透射线性胆色素结石、胆囊功能障碍患者；胆囊或胆道急性炎症患者；频繁胆道绞痛的患者；或者对或对配方中的任何成分过敏的患者[0032]-或者由于严重不良事件或严重疾患而不能顺应udca药物治疗。在导致不耐受的可能严重不良事件或严重疾患中，可以引用白细胞减少症；溃疡；免疫抑制和随之发生的发烧；无法控制的或其它原因不明性腹泻；肺炎；咽炎；中耳炎；支气管肺炎；支气管炎；口腔念珠菌病；脓肿形成；排尿困难或复发性水样腹泻；胃灼热；小管间质性肾炎；白细胞破碎性血管炎；皮疹；血小板减少症；复发性胸部喘鸣、咳嗽或间质性肺病；肝并发症如胆管消失综合征、瘙痒、胆管炎、腹水、胆汁淤积加重、门静脉高压症或肝细胞衰竭；惊厥；恶心；呕吐；睡眠障碍；或糖尿病。[0033]如本文所用，术语“治疗有效量”是指预防、去除或减轻pbc及其不良事件之一的艾拉菲诺的量。具体地，艾拉菲诺药用盐的量意在为这种药用盐中游离形式的艾拉菲诺的量。[0034]施用量可以由本领域技术人员进行调整。具体地，施用剂量和方案可以随所治疗的pbc的阶段和严重程度，以及所治疗的受试者的体重、年龄和整体健康状况，以及医生的判断而变化。[0035]在一个具体实施方案中，艾拉菲诺或其药学上可接受的盐以每次施用10mg至200mg、优选每次施用80mg至120mg的剂量施用。在另一个具体实施方案中，艾拉菲诺或其药学上可接受的盐以每次施用80mg的剂量施用。在另一个具体实施方案中，艾拉菲诺或其药学上可接受的盐以每次施用120mg的剂量施用。[0036]在另一个实施方案中，艾拉菲诺、其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物口服施用。优选地，艾拉菲诺、其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物每天一次口服施用。[0037]根据一个实施方案，所述药物组合物是固体剂型，如片剂。在另一个具体实施方案中，所述片剂包含10mg至200mg艾拉菲诺或其药学上可接受的盐，如80mg至120mg艾拉菲诺或其药学上可接受的盐。例如，片剂可以包含80mg艾拉菲诺或其药学上可接受的盐或者120mg艾拉菲诺或其药学上可接受的盐。[0038]在另一个实施方案中，包含80mg艾拉菲诺的片剂每天一次口服施用。[0039]附图和表格描述[0040]附图、表格和正文所用的缩写：[0041]ab??????抗体[0042]abv?????酒精体积分数[0043]adr?????不良药物反应[0044]ae??????不良事件[0045]aesi????特别感兴趣的不良事件[0046]afp?????甲胎蛋白[0047]aih?????自身免疫性肝炎[0048]ald?????酒精性肝病[0049]alp?????碱性磷酸酶[0050]alt?????丙氨酸转氨酶[0051]ama?????抗粒线体抗体[0052]ana?????抗核抗体[0053]ancova??协方差分析[0054]ast?????天冬氨酸转氨酶[0055]at??????转氨酶[0056]aucss???稳态曲线下面积[0057]bp??????血压[0058]bun?????血尿素氮[0059]c4??????血清7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮[0060]ca??????胆酸[0061]ccl4????四氯化碳[0062]cdca????鹅脱氧胆酸[0063]ci??????置信区间[0064]ck-18???细胞角蛋白-18[0065]ckd-epi 慢性肾脏病-流行病学协作组[0066]cpk?????肌酸磷酸激酶[0067]crf?????病例报告表[0068]cro?????临床研究机构[0069]csr?????临床研究报告[0070]ct??????计算机断层扫描[0071]cyp?????细胞色素p450[0072]db??????双盲[0073]dca?????脱氧胆酸[0074]ddi?????药物-药物相互作用[0075]dili????药物引起的肝损伤[0076]dsur????研发期间安全性更新报告[0077]eair????暴露调整发病率[0078]ecg?????心电图[0079]ecrf????电子病例报告表[0080]egfr????估计肾小球滤过率[0081]elf?????肝纤维化增强[0082]elisa???酶联免疫吸附测定法[0083]eot?????治疗结束[0084]epro????电子患者报告结果[0085]fgf19???成纤维细胞生长因子19[0086]fpg?????空腹血糖[0087]gca?????甘氨胆酸[0088]gcdca???甘氨鹅脱氧胆酸[0089]gcp?????药物临床试验质量管理规范[0090]gdca????甘氨脱氧胆酸[0091]ggt?????γ-谷氨酰转移酶[0092]glca????甘氨石胆酸[0093]hav?????甲型肝炎病毒[0094]hbsag???乙型肝炎表面抗原[0095]hcg?????人类绒毛膜促性腺激素[0096]hcv?????丙型肝炎病毒[0097]hcv ab??丙型肝炎病毒抗体[0098]hdl-c???高密度脂蛋白胆固醇[0099]hhsc????人肝星状细胞[0100]hiv?????人免疫缺陷病毒[0101]hrqol???与健康有关的生活质量[0102]hscrp???高敏c反应蛋白[0103]ice?????伴发事件[0104]icf?????知情同意书[0105]igg?????免疫球蛋白g[0106]igm?????免疫球蛋白m[0107]il??????白介素[0108]inr?????国际标准化比值[0109]irt?????交互式响应技术[0110]itt?????意向治疗[0111]lca?????石胆酸[0112]ldl-c???低密度脂蛋白胆固醇[0113]lln?????正常值下限[0114]lte?????长期扩展[0115]lvdb????最后一次访视双盲[0116]mcp?????单核细胞趋化蛋白[0117]mdr3????多药耐药蛋白3型[0118]mdrd????改良肾脏病饮食[0119]meld-na 终末期肝病模型-钠[0120]mmrm????利用重复测量的混合模型[0121]mri?????磁共振成像[0122]na??????不适用[0123]nash????非酒精性脂肪肝炎[0124]nf-κb??核因子κb[0125]noael???未观察到不良影响水平[0126]nrs?????数字分级量表[0127]oatp1b3 有机阴离子转运多肽1b3[0128]oca?????奥贝胆酸[0129]pai?????纤溶酶原激活物抑制剂[0130]pbc?????原发性胆汁性胆管炎[0131]pbi?????基于安慰剂的多重插补[0132]pdgf????血小板衍生生长因子[0133]pgic????患者变化总体印象[0134]pgis????患者严重程度总体印象[0135]pk??????药代动力学[0136]pks?????药代动力学数据集[0137]pp??????符合方案[0138]ppar????过氧化物酶体增殖物激活受体[0139]pro?????患者报告结果[0140]psc?????原发性硬化性胆管炎[0141]pt??????凝血酶原时间[0142]qol?????生活质量[0143]rna?????核糖核酸[0144]sadr????严重不良药物反应[0145]sae?????严重不良事件[0146]sap?????统计分析计划[0147]sd??????标准偏差[0148]sma?????平滑肌抗体[0149]sop?????标准操作程序[0150]ss??????安全性数据集[0151]susar???可疑非预期严重不良反应[0152]sv??????筛查访视[0153]tb??????总胆红素[0154]tc??????总胆固醇[0155]tca?????牛磺胆酸[0156]tcdca???牛磺鹅脱氧胆酸[0157]tdca????牛磺脱氧胆酸[0158]te??????瞬时弹性成像[0159]tg??????甘油三酯[0160]tgf-β??转化生长因子-β[0161]tips????经颈静脉肝内门体分流术[0162]tlca????牛磺石胆酸[0163]tnfα???肿瘤坏死因子-α[0164]trt?????治疗[0165]udca????熊脱氧胆酸[0166]uln?????正常值上限[0167]尿acr???尿白蛋白/肌酐比[0168]uv-llna 紫外线局部淋巴结检测[0169]vldl????极低密度脂蛋白[0170]wbc?????白细胞计数[0171]wocbp???有生育潜力的妇女[0172]图1：在终点—主要疗效终点—主要分析和支持分析下血清碱性磷酸酶相对于基线的相对变化[0173]alp＝碱性磷酸酶；ancova＝协方差分析；ci＝置信区间；eot＝治疗结束；sd＝标准偏差；trt＝治疗。[0174]a以基线alp作为协变量的基于非参数随机分组的ancova。p值在零假设(基于群体的重新随机分组)下计算，而估计值和ci在备择假设(基于重复随机抽样)下计算。[0175]b以基线alp作为协变量且无相互作用项的ancova。[0176]图2：治疗组从基线到第12周的平均碱性磷酸酶值。[0177]图3：治疗组从基线到第12周在碱性磷酸酶方面的平均相对变化。实施例[0178]实施例1：所用的药物[0179]艾拉菲诺(2-(2,6-二甲基-4-{3-[4-(甲基硫烷基)苯基]-3-氧代丙烯-1-基}苯氧基)-2-甲基丙酸)以无印刷铭文的80mg白色至灰白色圆形包衣片剂形式供应。[0180]与艾拉菲诺80mg相匹配的安慰剂片剂(与相应的活性片剂大小相同)以无印刷铭文的白色至灰白色圆形包衣片剂形式提供。安慰剂片剂含有与活性制剂相同的赋形剂以及单水乳糖(用来代替活性成分)。[0181]实施例2：关于alp水平的结果[0182]血清alp从基线至终点的平均相对变化(％)对于艾拉菲诺80mg治疗组为-48.3％，对于艾拉菲诺120mg治疗组为-40.6％，对于安慰剂为3.2％。[0183]在使用以基线alp作为协变量的基于非参数随机分组的ancova进行的主要疗效分析中，各个剂量与安慰剂相比都显示了统计学上显著的治疗效果(p《0.001)。治疗效果估计值对于艾拉菲诺80mg治疗组为-52.0％(95％ ci[-62.5；-41.5])，对于艾拉菲诺120mg治疗组为-43.9％(95％ ci[-55.7；-32.1])(图1)。[0184]使用以基线alp作为协变量的ancova进行的主要疗效支持分析与主要疗效分析一致。治疗效果估计值对于艾拉菲诺80mg治疗组为-51.4％(95％ ci[-63.3；-39.5])，对于艾拉菲诺120mg治疗组为-43.9％(95％ ci[-55.8；-31.9])(图1)。[0185]治疗组从基线到第12周的平均(95％ ci)alp值示于图2中。艾拉菲诺80mg和120mg治疗组显示平均alp值在12周研究中下降。[0186]治疗组从基线到第12周的alp值平均(95％ ci)相对变化(％)示于图3中。相对于基线的平均相对变化(％)显示，从第2周开始一直持续到第12周，艾拉菲诺80mg和120mg治疗组的alp值随时间推移而下降。[0187]在终点时，对于艾拉菲诺80mg治疗组和艾拉菲诺120mg治疗组，血清alp相对于基线的相对变化在统计学上显著不同于安慰剂。[0188]实施例3：用于pbc的临床试验[0189]在患有原发性胆汁性胆管炎且对熊脱氧胆酸不耐受的患者中进行双盲(db)随机安慰剂对照3期研究和开放标签长期扩展临床试验，以评估口服艾拉菲诺(每天80mg)治疗的疗效和安全性。[0190]在db期间，患者以2:1的比例随机接受艾拉菲诺80mg或安慰剂，每日一次。db期将持续到最终完成52周(v6)或持续到最多104周db期，以先发生者为准，以db方式进一步收集安全性和临床结果数据。在db期后，所有患者在lte期每天接受艾拉菲诺80mg，持续5年。[0191]主要终点[0192]主要终点旨在评估与安慰剂相比，艾拉菲诺(80mg/天)在对熊脱氧胆酸(udca)不耐受的患者中治疗52周后对胆汁淤积的效果。[0193]次要目标[0194]次要目标为：[0195]1)为了评估与安慰剂相比，艾拉菲诺(80mg/天)治疗52周后对碱性磷酸酶(alp)正常化的效果[0196]2)为了评估与安慰剂相比，艾拉菲诺(80mg/天)治疗52周后对瘙痒的效果[0197]3)为了评估与安慰剂相比，艾拉菲诺(80mg/天)治疗52周后对以下各项的效果：[0198]a)肝胆损伤和肝功能标志物[0199]b)炎症和肝纤维化[0200]c)脂质参数[0201]d)胆汁酸[0202]e)瘙痒患者报告结果(pro)[0203]f)患者报告疲劳[0204]g)患者报告睡眠[0205]h)健康相关生活质量(hrqol)[0206]i)健康效用[0207]j)肝组织学(疗效和安全性标准)[0208]k)安全性和耐受性[0209]4)为了确定表现出对udca治疗不耐受的pbc患者在每天口服施用80mg后在稳定状态时的艾拉菲诺及其活性代谢物gft1007的药代动力学(pk)参数[0210]5)为了评估艾拉菲诺(80mg/天)在lte期间对以下各项的影响：[0211]a)安全性和耐受性[0212]b)从db期开始保持疗效[0213]纳入标准[0214]患者必须满足所有以下纳入标准才有资格随机分组进入研究：[0215]1)必须提供书面知情同意书并同意遵守研究方案[0216]2)首次筛查访视(sv)时年龄为18至75岁(含)的男性或女性[0217]3)如通过存在以下3个诊断标准中的≥2个所证明的确定性或可能性pbc诊断：[0218]a.随机分组(v1)前alp水平升高史≥6个月[0219]b.抗线粒体抗体(ama)滴定阳性(依据免疫荧光》1/40或依据酶联免疫吸附测定[elisa]m2阳性)或pbc特异性抗核抗体(ana)阳性[0220]c.肝活检与pbc一致[0221]4)进行肝活检安全可行且同意进行以下检查的患者：[0222]a.筛查期间1次肝活检(如果筛查前12个月内没有既往活检)[0223]b.治疗52周后1次肝活检[0224]5)alp≥1.67×正常值上限(uln)[0225]6)总胆红素(tb)≤2×uln。为了确保充分代表中晚期疾病或有进展到临床结果风险的患者，根据鹿特丹标准(tb》uln或白蛋白《正常值下限[lln])至少10％的随机分组患者为中晚期，并且至少20％的患者的tb》0.6×uln(有进展风险的患者)。[0226]7)在随机分组(v1)前14天内，每个7天间隔必须有至少4个pbc最差瘙痒数值分级量表(nrs)可用值，在随机分组(v1)前14天内，有总计至少8个pbc最差瘙痒nrs值[0227]8)在随机分组前不能耐受udca治疗(无udca≥3个月)(根据国家标准护理给药)[0228]9)如果服用秋水仙碱，则在随机分组前必须服用稳定剂量≥3个月[0229]10)治疗瘙痒的药物(例如消胆胺、利福平、纳曲酮或舍曲林)在随机分组前必须服用稳定剂量≥3个月[0230]11)服用他汀类药物或依泽替米贝的患者在随机分组前必须服用稳定剂量≥2个月[0231]12)参加这项研究的女性必须无生育潜力，或必须在整个研究期间和最后一次药物摄入后1个月使用高效避孕措施：[0232]·无生育潜力：随机分组前由于卵巢衰竭或手术绝育如双侧卵巢切除术、子宫切除术而停经至少12个月或有医学证明的卵巢衰竭》6个月[0233]·如果当地机构审查委员会(irb)/独立伦理委员会(iec)和/或国家法规要求，则性禁欲可被视为足够的(性禁欲的可靠性需要根据临床研究的持续时间以及患者优选的和平常的生活方式进行评估)。[0234]·筛查前使用高效非激素药物避孕(双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除或子宫内节育器)≥3个月[0235]·高效屏障避孕或高效激素避孕方法(与抑制排卵相关的口服、阴道内或透皮联合雌激素和孕激素避孕，与抑制排卵或宫内激素释放系统相关的口服、注射或植入纯孕激素避孕)。激素避孕必须在筛查前至少一个月开始。[0236]排除标准：[0237]存在以下排除标准中任一项的患者将不符合随机分组进入本研究的条件：[0238]1)既往或存在其它伴随肝病，包括：[0239]a)抗甲型肝炎病毒(hav)免疫球蛋白m(igm)抗体阳性或乙型肝炎表面抗原(hbsag)阳性或抗丙型肝炎病毒(hcv)核糖核酸(rna)阳性(在筛查时已知的治愈hcv感染或hcv抗体阳性的情况下进行检测)[0240]b)原发性硬化性胆管炎(psc)[0241]c)酒精性肝病(ald)[0242]d)自身免疫性肝炎(aih)，或因pbc与aih重叠而进行治疗，或怀疑并有证据表明aih特征重叠，因此不能单独用udca反应不足来解释[0243]e)非酒精性脂肪性肝炎(nash)[0244]f)吉尔伯特综合征(因胆红素水平可解释而排除)[0245]g)已知的α-1抗胰蛋白酶缺乏史[0246]2)临床上显著的肝脏失代偿，包括：[0247]a)肝移植史，目前位于肝移植名单上，目前终末期肝病模型-钠(meld-na)评分≥12与肝脏损伤相关[0248]b)肝硬化/门静脉高压并发症患者，包括已知的食管静脉曲张、腹水、静脉曲张出血史或相关干预(如静脉曲张带插入或经颈静脉肝内门体静脉分流术[tips])，以及肝性脑病、既往或存在自发性细菌性腹膜炎、肝细胞癌[0249]c)肝肾综合征(i型或ii型)[0250]3)可能导致alp非肝性升高的疾病(例如佩吉特病)或可能使预期寿命缩短至《2年的疾病，包括已知的癌症[0251]4)患者在筛查时对1型或2型人类免疫缺陷病毒(hiv)检测呈阳性，或已知患者的hiv检测呈阳性[0252]5)如研究者所评估的任何其它不稳定或未经治疗的临床上显著的免疫、内分泌、血液、胃肠、神经或精神疾病的证据[0253]6)未得到良好控制或药物需求预计在研究期间会发生变化的其它临床上显著的医学疾病[0254]7)筛查访视(sv1)前1年内有酒精滥用史，定义为男性每天纯酒精摄入量超过30g，女性每天纯酒精摄入量超过20g，或其它物质滥用史[0255]8)对于女性患者：已知怀孕，或尿妊娠试验呈阳性(经血清妊娠试验阳性确认)，或在哺乳期[0256]9)如下面所说明，禁止施用以下药物：[0257]a)随机分组前2个月和整个研究期间(直到最后一次研究访视)：贝特类药物和格列酮类药物[0258]b)随机分组前3个月和整个研究期间(直到最后一次研究访问)：奥贝胆酸(oca)、硫唑嘌呤、环孢霉素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、己酮可可碱、布地奈德和其它全身皮质类固醇；潜在肝毒性药物(包括α-甲基多巴、异烟肼丙戊酸钠或呋喃妥因)[0259]c)随机分组前12个月和整个研究期间(直到最后一次研究访视)：针对白介素(il)或其它细胞因子或趋化因子的抗体或免疫疗法[0260]10)筛查前30天或五个半衰期(以较长者为准)内正在参加、计划参加或已经参加含有活性物质的研究药物研究或医疗器械研究的患者；排除既往暴露于司拉德帕(seladelpar)的患者。[0261]11)既往暴露于艾拉菲诺的患者[0262]12)丙氨酸转氨酶(alt)和/或天冬氨酸转氨酶(ast)的sv值》5×uln[0263]13)白蛋白的sv值《3.0g/dl[0264]14)根据鹿特丹标准的严重晚期患者(tb》uln和白蛋白《lln)[0265]15)由于肝功能改变，国际标准化比值(inr)的sv值》1.3[0266]16)肌酸磷酸激酶cpk的sv值》2×uln[0267]17)筛查血清肌酐》1.5mg/dl[0268]18)显著肾脏病，包括肾病综合征、慢性肾脏病(定义为有肾衰竭损伤标志物或通过改良肾脏病饮食(mdrd)计算的估计肾小球滤过率[egfr]《60ml/min/1.73m2)的患者[0269]19)血小板计数《150×103/μl[0270]20)甲胎蛋白(afp)》20ng/ml与4相肝脏计算机断层扫描(ct)或磁共振成像(mri)提示存在肝癌[0271]随机分组[0272]满足所有资格标准的患者将以2:1的比例随机分到以下各组之一：[0273]·艾拉菲诺80mg[0274]·安慰剂[0275]使用中央随机系统(交互式语音/网络响应系统(ixrs))。[0276]在基线(v1)时，随机分组按两个因素(alp》3×uln或胆红素》uln和基线前14天平均最差瘙痒评分≥4)进行分层。在lte期间，所有患者将接受艾拉菲诺80mg，每日一次，持续5年。[0277]为了确保纳入具有长期临床结果中度疾病阶段重大风险的患者的相关比例，最少15名患者(总随机分组患者的至少10％)的tb高于uln或白蛋白低于lln，最少30名患者(总随机分组患者的至少20％)的tb高于0.6×uln。[0278]主要终点[0279]主要终点是第52周对治疗的反应，定义为alp《1.67×uln和tb≤uln和alp下降≥15％。[0280]次要终点[0281]第52周时基于alp正常化的治疗反应。[0282]基于pbc最差瘙痒nrs评分的从基线到第52周的瘙痒变化。[0283]其它次要终点：[0284]1)4周、13周、26周、39周和52周时alp相对于基线的变化[0285]2)alp反应定义为第52周时相对于基线的10％、20％和40％alp降低[0286]3)第52周时对治疗的反应根据：[0287]a)alp《1.5×uln，alp降低≥40％，并且tb≤uln[0288]b)alp《3×uln，ast《2×uln，并且tb≤1mg/dl(paris i)[0289]c)alp≤1.5×uln，ast≤1.5×uln，并且tb≤1mg/dl(paris ii)[0290]d)tb反应率变化15％[0291]e)异常的tb和/或白蛋白正常化(鹿特丹)[0292]f)tb≤0.6×uln[0293]g)alp≤1.67×uln和tb≤1mg/dl[0294]h)tb未恶化定义为第52周时tb水平≤uln或第52周时tb水平相对于基线增加不超过0.1×uln[0295]4)第52周时的pbc风险评分：英国(uk)pbc评分和globe评分[0296]5)第52周时基于胆红素正常化(tb≤uln)的反应[0297]6)第52周时基于白蛋白正常化的反应[0298]7)如通过ast、alt、γ-谷氨酰转移酶(ggt)、5'nt、总胆红素和结合胆红素、白蛋白、inr和分级alp(肝)测量的从基线到第52周在肝胆损伤和肝功能方面的变化[0299]8)如通过高敏c反应蛋白(hscrp)、纤维蛋白原、肝球蛋白和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)测量的从基线到第52周在炎症生物标志物方面的变化[0300]9)如通过免疫球蛋白g(igg)和igm测量的从基线到第52周在免疫反应方面的变化[0301]10)从基线到第52周在生物标志物方面的变化，如通过增强肝纤维化(elf)(ha、piinp、timp-1)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(pai-1)、转化生长因子β(tgf-β)、细胞角蛋白-18(ck-18)(m65和m30)、pro-c3测量的非侵入性和侵入性肝纤维化测量，以及如通过瞬时弹性成像(te)(连续)测量的肝硬度[0302]11)如通过总胆固醇(tc)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)、计算vldl-c和tg测量的从基线到第52周在脂质参数方面的变化[0303]12)从基线到第52周在空腹血糖(fpg)方面的变化[0304]13)如通过胆汁酸、血清7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(c4)和成纤维细胞生长因子19(fgf-19)测量的从基线到第52周在胆汁酸和胆汁酸合成生物标志物方面的变化[0305]14)如通过pbc最差瘙痒nrs测量的从基线到第52周瘙痒未恶化的患者比例[0306]15)pbc最差瘙痒nrs反应定义为基线nrs≥4的患者在第52周时nrs相对于基线降低至少30％[0307]16)从基线到第52周在5d-瘙痒方面的变化[0308]17)从基线到第52周在患者报告结果测量信息系统(promis)疲劳简表7a方面的变化[0309]18)从基线到第52周在艾普沃斯嗜睡量表(epworth sleepiness scale，ess)方面的变化[0310]19)从基线到第52周在pbc-40方面的变化[0311]20)如通过eq-5d-5l测量的从基线到第52周在健康效用方面的变化[0312]21)临床结果的发作描述为由以下构成的复杂终点：[0313]a)基线时非肝硬化患者进展至组织学肝硬化[0314]b)对于基线meld-na≤12的患者，meld-na》14[0315]c)肝移植[0316]d)需要治疗的不受控腹水[0317]e)因新发作或复发以下任一种疾病而住院：[0318]i)静脉曲张出血[0319]ii)定义为west-haven/conn评分为2或更高的肝性脑病[0320]iii)自发性细菌性腹膜炎[0321]f)死亡[0322]22)组织学评分相对于基线的变化[0323]a)根据nakanuma评分的纤维化阶段[0324]b)胆管评分[0325]c)胆管炎活动性[0326]d)界面性肝炎活动性[0327]e)疾病阶段(纤维化阶段的nakanuma评分和胆管评分之和)[0328]f)其它探索性评分(根据改良ishak评分的纤维化、门静脉炎症、胆管反应、胆汁淤积、同心性胆管周纤维化)[0329]23)如通过以下评估的安全性和耐受性：[0330]a)严重不良事件(sae)、不良事件(ae)、特别感兴趣的不良事件(aesi)、身体检查、生命体征、病史、心电图(ecg)[0331]b)化学和血液学[0332]c)肝标志物[0333]d)肾生物标志物(包括尿分析)[0334]e)其它生物化学安全性标志物[0335]f)组织学[0336]24)通过血浆中艾拉菲诺和gf1007浓度测量评估的pk[0337]预计在表现出对udca不耐受的患者中，从基线到治疗结束，与安慰剂相比，艾拉菲诺诱导血清alp显著降低。此外，预计在这些患者中，艾拉菲诺诱导至少一个次要终点显著改善。