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摘要世界首例子宫移植术后婴儿的出生给广大子宫因素不孕患者带来了新的希望，但由于该手术存在难度高、风险大、成功率低、伦理争议等问题，仍面临着许多挑战，并引起广泛的关注。本文就子宫移植技术的进展和伦理焦点作一综述。不孕症发病逐年攀升，与肿瘤、心血管疾病一起被誉为21世纪三大疾病。绝对性子宫性不孕症（absolute uterine factor infertility，AUFI）是指先天性缺少子宫或子宫发育不良，各种医源性因素导致子宫无法承受胚胎植入和妊娠维持而导致的不孕，在女性中占3%~5%［1］。对于此类不孕，以前只能通过领养或代孕获得后代，但由于存在伦理争议，包括中国在内许多国家严禁代孕，而领养的小孩与母亲没有遗传学上的联系，况且两种方法都剥夺了她们妊娠和分娩的母性体验，不利于亲子关系建立。因此，对于AUFI患者通过子宫移植来满足生育需求或许是一种比较好的方法。同时，子宫切除术是比较常见的妇科手术，在美国每年进行60多万例，其中在60岁之前接受子宫切除术的占33.3%［2］，切除子宫后的患者再也无法生育。对这些AUFI患者来说，大多数患者还是更倾向于子宫移植而非代孕或者领养小孩［3］。并且随着子宫移植技术的不断改善和成熟，安全性逐步提高，这方面的需求也越来越大［4-5］。本文就子宫移植技术的进展和伦理焦点作一综述。一.子宫移植技术的发展20世纪60年代研究者用18只未妊娠母狗进行整个子宫卵巢的移植，随后通过阴道涂片等检查证实了再植器官的功能完整性，并且有3只狗妊娠，其中2只顺利产下幼崽，这项研究拉开了人类进行哺乳动物子宫移植技术的序幕［6］。目前，子宫移植手术已在非人类灵长类动物［7-8］、小鼠［9-10］、大鼠［11］、羊［12］、猪［13-14］等动物模型中获得成功。前期大规模动物实验证实了子宫移植技术的可行性，科学家们将目光放在了渴望妊娠的子宫性不孕患者身上。2000年人类首次子宫移植是在沙特阿拉伯进行的，令人遗憾的是术后由于严重并发症而被迫摘除了移植的子宫，手术虽最终没完全成功，但验证了人类子宫移植的可行性，取得了突破性进展［8］。2013年一名先天性子宫缺失的患者在瑞典接受了子宫移植手术，捐赠者是一位绝经后妇女。术后患者恢复良好并成功妊娠，通过剖宫产成功诞下一名健康男婴。这是世界上报道的首例子宫移植后成功活产，为子宫移植治疗子宫性不孕症提供了直接证据，并且证实来自绝经后供体的活体子宫移植是可行的［15］。2015年西京医院成功实施了中国首例人子宫移植手术，这也是世界第12例，该手术的成功实施标志着我国在该领域取得关键性进展；随后该患者成功诞下一名健康男婴，这是中国第1例、全球第14例在移植子宫内孕育出生的婴儿，他的出生不仅给研究人员极大鼓舞，而且为众多子宫性不孕女性带来生子希望［16］。2017年西京医院又顺利完成全国第2例人子宫移植，新移植子宫成活良好［17］。2018年巴西报道了世界上首例利用死亡供体进行子宫移植并成功活产，这极大拓展了供体来源［18］。从2000年人类子宫移植开始至今，多个国家（沙特阿拉伯、瑞典、美国、印度、捷克、中国等）共开展子宫移植手术56例，其中6例来自绝经后供体，83.9%（47/56）都来自活体供体，受体中有40例都是因为先天性子宫异常导致的子宫性不孕症；在这些病例中移植手术成功44例，分娩16例［1，8，15-31］，详见表1。![]()
二.人类移植子宫的适用人群1.先天性因素：先天性子宫发育异常，是生殖器官畸形中最常见的一种，是由胚胎期副中肾管受某种因素影响，在不同演变阶段发育异常而导致子宫和阴道畸形，如纵隔子宫、双角子宫等。在这些先天子宫畸形的患者中约有20%属于AUFI［32］。Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser（MRKH）综合征是子宫发育异常的一种，全球每4500个新生女婴中就有1个患MRKH综合征［33］。MRKH综合征患者的确切病因不明，她们的染色体核型和第二性征发育正常，但先天性无子宫且上2/3的阴道发育不全使得这些患者无法正常妊娠。大多数由于持续闭经，在15~21岁时便可进行诊断［34］。目前MRKH综合征是人类子宫移植技术最主要的适应证。2.后天因素：包括导致无功能性子宫的医源性因素（反复刮宫），此外还有妇科肿瘤、产后大出血或外部创伤性因素等，前者导致子宫内膜严重损坏、宫腔粘连（如Asherman综合征），无法维持正常生理功能，造成胚胎反复种植失败和复发性流产等不良妊娠结局；而后者大多需要全子宫切除。妇科恶性肿瘤发病率逐年上升并年轻化，子宫全切手术是治疗妇科恶性肿瘤的有效方法之一，但术后患者面临生育能力、内分泌失衡等诸多问题，严重影响女性身心健康和生活质量。还有少数患者因为早期的非妇科癌症接受了全身或骨盆放射治疗，在放疗后子宫体积不可逆的显著缩小而导致无法妊娠［35］。子宫移植为这些患者提供了新希望。三.子宫移植的标准虽然目前尚无统一的有关子宫移植的纳入和排除标准，但基本原则是供体年龄适当、身体健康状况良好、有活产史、既往无复发性流产病史、ABO血型匹配且人类白细胞抗原（A、B、DR位点）匹配程度>4/6；受体是育龄女性、患有AUFI、具备符合要求的可移植胚胎、身体健康状况良好、能耐受妊娠以及免疫抑制治疗。另外子宫移植需由多个学科专家组成多学科综合诊疗（multi-disciplinary team，MDT）团队进行合作，确保手术顺利实施［4，21，36-37］。四.子宫移植技术的并发症及防治措施子宫移植的整个过程至少包括三次大手术：供体子宫切除、受体子宫移植以及分娩时的剖腹产［38］，因为手术的复杂性以及后续长时间的免疫抑制和妊娠过程，使得供体和受体承担着很大的风险，以下是一些可能发生的并发症。1.子宫全切术的常见并发症：出血、感染、邻近器官损伤、肺炎等。肺炎虽然是罕见的并发症，但也是一个潜在威胁，严重者会导致患者死亡［39］。前期研究都是采用开腹手术进行供体子宫切取，但现在可以通过腹腔镜和机器人手术将对捐赠者的侵袭性降至最低。2.与切除血管蒂相关的后遗症：子宫动、静脉和卵巢静脉是子宫移植手术中切除供体子宫的候选血管蒂。子宫动脉的血管蒂比较短，有时需要同时切除髂内动脉以获得足够长度的血管蒂，而髂内动脉结扎时未保护好侧支循环可能会导致臀部跛行、膀胱括约肌功能障碍等并发症［40］。因此，在活体供体手术中，为了避免髂内动脉并发症，需要尽可能多地保留后段。在子宫移植中最好使用卵巢静脉进行吻合，因为卵巢静脉比子宫静脉更长更粗。然而，这往往需要切除卵巢，如果捐赠者是绝经前妇女，则会导致永久性卵巢缺失，需用激素来维持正常生理功能。因此，子宫移植时应慎重考虑所选取的静脉。3.精神或心理问题：对许多女性来说，子宫（及其功能）是女性气质的重要象征，是区别于男性的一个特征，子宫的永久性缺失和腹部手术瘢痕会导致女性自我形象、自尊心和生育能力的丧失，严重的会导致术后抑郁［41］。为此可以对捐赠者施行微创手术，减少侵入性，术前术后良好的精神支持也会缓解患者的紧张焦虑情绪。4.免疫抑制治疗并发症：目前对于子宫移植尚没有标准的免疫抑制方案，常用免疫抑制剂有皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗代谢药物以及生物制剂。使用免疫抑制剂可能引起早产、流产、胎儿生长受限、白细胞减少、先兆子痫等围产期并发症，增加受体感染和肿瘤发生风险［42］。子宫移植是短时间内的器官移植，这也降低了免疫抑制药物并发症风险。移植后应定期进行检查，通过监测实验室指标和组织学检查评估移植子宫的功能和产妇健康，并定期评估胎儿生长情况；根据妊娠生理变化和移植物功能调整免疫抑制剂剂量。免疫抑制治疗的进展或诱导移植器官耐受的新方法可能会在将来使这些问题最小化。五.子宫移植的伦理问题1.子宫移植的风险-受益分析：尊重自主、不伤害、有利、公正是生命伦理的四大基本原则，这些原则在器官移植伦理学中同样适用。目前供体的来源有活体和亡体两种，各有优势。活体捐赠者通常是接受者的母亲，她们在身体健康上没有任何获益。风险首先与子宫切除有关，若是绝经前捐赠者，这会让更年期提前，此外还与移植失败的心理风险有关。但捐赠者因为帮助了亲属或陌生人实现孕育的梦想，这带来的心理幸福感以及精神上的满足可能会超过移植手术的负面影响。部分人可能会受到家庭或社会的压力，要求她们做出违背自己利益或偏好的决定。法律要求捐赠只能是无私的，依赖亲密的家庭成员和朋友进行捐赠是一个潜在的令人困惑的问题。亡体主要是脑死亡供体，其最大优势就是对捐赠者没有任何风险，但脑死亡后引发的全身炎症变化可能会对移植物存活率产生负面影响。目前也没有统一标准应该选择哪种供体，使用脑死亡捐赠者或活体捐赠者的子宫移植代表着两种互补的战略，既适用于当前的发展阶段，也适用于未来的常规阶段，两者有效结合起来才能够满足AUFI治疗的需求。子宫移植的最终目的是生育一个健康的孩子，也是受体从中获得的最大利益。对于AUFI 患者来说，可以代孕和领养，但对一些人而言或许不是最佳的方法，而子宫移植可以实现患者亲身孕育孩子的梦想。在这过程中，受体承担了很大风险，一方面会面临着长时间、高难度的移植手术以及移植后的免疫排斥反应等问题；另一方面妊娠时需要再次剖宫产，如果患者要求继续生育的话需要经历再次剖宫产。子宫移植不是救命手术，AUFI患者必须清楚了解这些潜在的风险，慎重选择。对于受者的伴侣来说，好处和风险更多是心理上的［43］。从孩子的角度来看，子宫移植可能带来的好处并不明显，而且面临着免疫抑制暴露的潜在风险。2006年，据报道有超过1.4万名儿童由接受器官移植的免疫抑制妇女所生，未显示先天畸形发生率增加，但是先兆子痫、早产和低出生体质量的风险增加。据推测，这些并发症与移植受者的背景疾病有关，而与治疗本身无关［43］。瑞典的研究也表明，接受子宫移植治疗的母亲所生的孩子是健康的，体质量与其胎龄相当［15］。但是目前缺乏对出生后孩子们的长期观察和随访，也可能是数据尚未公开，因此，有研究建议在3岁时进行神经心理学检查、长处和困难问卷（strength and difficulties questionaire， SDQ），在5岁时进行免疫状况检查，在6岁时进行韦氏儿童智力量表、SDQ和社会交往问卷调查等，以便早期发现这类孩子是否可能存在健康问题［17］。2.变性人与子宫移植：子宫移植技术使得变性人（女性）也有机会经历妊娠过程，这在技术上是完全可以实现的。但是目前的供体本来就供不应求，在伦理上和生理上也限制了此类人接受这种手术。蒙特利尔标准建议只允许遗传学女性接受子宫移植［22］，而且变性人的子宫移植存在许多未探索的问题，比如如何将子宫放置在男性骨盆中，如何实现足够的血管化，如何用激素替代以维持妊娠等，目前在这方面的研究都是空白，出于安全考虑，目前只接受遗传学女性的子宫移植。Jones等［44］却认为尽管存在一些需要考虑的解剖学、激素等因素，但没有压倒性的临床论据反对变性人进行子宫移植，在允许这类人做变性手术时就应该考虑到她们也有生育的权利和需求。也许在未来某一天，人们观念发生改变，人类子宫移植技术已经成熟，该类人群的子宫移植手术在动物中也得到很好验证时，变性人也可以通过科技的发展来实现自己的生育梦想。3.其他伦理问题：子宫移植是否应该由公共资金资助的问题仍然存在争议［45-47］。如果安全和技术不再是主要问题，从经济角度看，这一程序是否会为每一家符合条件的机构所接受，还有待确定。Alghrani［48］则认为子宫移植一旦足够安全，就会帮助更多妊娠困难妇女，应该得到公共资金资助。而一些专家建议子宫移植项目最好是由私人研究基金会和慈善家的拨款来资助。在瑞典和其他一些开展子宫移植的国家，移植手术的费用是由研究机构和社会捐款资助的。在中国，手术的成本主要由患者和手术机构支付（40万~50万元人民币）［17］。我国现有的医疗保健资金相对稀缺，所以目前来说，很难将资金分配到子宫移植技术上。幸运的是，中国的医疗保险政策是一个动态的发展过程。1999年初，只有肾、角膜、皮肤和骨髓移植费用由国家保险支付。如今，一些省份的医疗保险也覆盖到肝、肺和心脏移植中。由于子宫移植手术目前还处于初级阶段，所以手术的成本主要由这些研究的医疗机构支付，但是在将来子宫移植也有可能被纳入医疗保险。4.有效的知情同意：知情同意是将患者的病情、医疗措施、医疗风险等如实告知她们，取得患者的配合，能使治疗达到更好的效果，这是患者的权利，也是医务人员的义务。因此在确定手术前需要告知供受者及其家属获得合法父母身份的所有可行选择，解释移植手术和免疫抑制治疗相关的细节、风险和并发症，移植子宫因血栓形成等原因需要切除的可能性，并且在受体最多成功妊娠两次后应切除子宫的建议。六.展望全球每500名育龄女性中就有1名女性患有子宫因素不孕症［49］，子宫移植技术的开展和成功活产案例为她们带来了新希望。2019年12月时代周刊封面将子宫移植、基因编辑和“三亲父母”婴儿并列为新时代婴儿，这一定程度表明子宫移植技术的重要性。虽然该技术经历了几十年的研究，已经从动物研究进展到临床试验，到目前也有通过此技术成功分娩的孩子，但目前尚无统一的子宫移植纳入和排除标准和免疫抑制治疗的方案共识，且存在成功率低、道德伦理等问题。优化手术方法、选择合适供体、规范免疫抑制治疗、调整辅助生殖技术和产科程序后，子宫移植可能是AUFI患者希望生下自己孩子的一种有效的治疗方法。或许在不久的将来，子宫移植技术会得到更广泛认可，得到更广泛开展，造福于AUFI患者。参考文献[1] Brannstrom M, Dahm Kahler P, Greite R, et al. 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