GINA 2015：手把手教你诊断哮喘
成人、青少年和 6 岁以上儿童哮喘的定义和诊断。
关键点
1. 哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，通常存在广泛而多变的可逆性呼气气流受限，表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，强度随时间变化。
2. 哮喘是一种异质性疾病，根据人口统计学、临床表现和/或病理生理学特征可分为不同「哮喘表型」。但至今为止，尚未发现哮喘表型与特定病理生理学机制或治疗之间存在强烈相关性。
3. 哮喘的诊断应同时基于临床症状和可逆性气流受限这两个特征。可逆性气流受限可通过支气管舒张试验等来加以证实。
4. 哮喘的发生与气道高反应性和气道炎症相关，但这并非诊断的必要条件。
5. 应尽可能在哮喘治疗之前明确诊断。因为一旦开始哮喘控制治疗，哮喘诊断就会变得更加困难。
6. 需进一步措施来明确特定人群的哮喘诊断，包括：已开始哮喘控制治疗人群、老年人和资源匮乏地区人群。
哮喘定义
哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，不同国家的患病率为 1% - 18% 不等。哮喘症状的特点为强度随时间变化。常有诱发因素，如过敏原或刺激物暴露、季节变化或病毒性呼吸道感染。
哮喘症状和气流受限可自行或经治疗后缓解，患者可在一段时间内如数周或数月无症状。另一方面，哮喘急性加重也可危及生命，并给患者和社会带来沉重负担。
哮喘存在气道高反应性，与直接或间接接触刺激物有关；且常合并气道慢性炎症。即使无哮喘症状或肺功能正常时，气道高反应性和气道慢性炎症也常持续存在；但治疗后有可能恢复正常。
哮喘表型
哮喘是一种异质性疾病，伴随不同基础疾病。根据人口统计学、临床表现和 / 或病理生理学特征可分为不同「哮喘表型」。对于部分极重症哮喘患者，根据表型特征来指导治疗是可行的。但是，到目前为止，尚未发现哮喘表型与特定病理生理学机制或治疗之间存在显著相关。需进一步研究来明确哮喘表型分类的临床应用价值。
常见表型包括：
1. 过敏性哮喘：这是最常见的哮喘表型。童年起病，有过敏性疾病病史或相应家族史，如：湿疹、过敏性鼻炎、食物或药物过敏史等。哮喘治疗前，诱导痰检查显示气道存在嗜酸性粒细胞性炎症。这类哮喘患者吸入激素（ICS）治疗反应较好。
2. 非过敏性哮喘：部分成人哮喘于过敏无关。这类患者痰细胞检查中可见中性粒细胞、嗜酸性细胞或只有少量炎症细胞（粒细胞缺乏性）。这类患者 ICS 治疗反应一般。
3. 迟发型哮喘：成人起病，好发于女性。往往是非过敏性哮喘，需要大剂量 ICS 治疗或对激素治疗反应差。
4. 哮喘伴固定气流受限：长期哮喘患者因气道重塑出现固定气流受限。
5. 肥胖型哮喘：肥胖哮喘患者，呼吸道症状明显，无明显气道嗜酸性炎症。
初步诊断
哮喘的诊断应同时基于临床症状和多变可逆气流受限这两个特征（图 1 - 1）。临床症状包括：喘息、气促（呼吸困难）、胸闷或咳嗽等。需同其他急性或慢性呼吸系统疾病的临床症状进行鉴别诊断。哮喘临床症状可自行或用药后缓解。故一旦出现相应症状，应尽快记录和诊断（图 1 - 2）。一旦开始哮喘控制治疗，诊断会变得困难。
图 1 - 1：哮喘初步诊断临床实践流程图（点击可看大图）
ICS：吸入糖皮质激素；PEF：呼气峰流速（3 次中最高的一次）。SABA：短效 β2 受体激动剂。在病毒感染或重症急性加重时，肺功能可逆性改变可消失。若初次检查支气管舒张试验阴性，则应根据患者病情决定是否再进行一次试验，或先进行对症治疗。对于已接受哮喘控制治疗患者，可根据图 1 - 4 决定治疗策略。
图 1 - 2：成人、青少年、6 - 11 岁儿童哮喘诊断标准
哮喘的典型呼吸系统症状，若出现，哮喘可能性显著增加：
1. 哮喘患者可同时存在数个呼吸系统症状（包括：喘息、气促、咳嗽、胸闷），特别对于成年患者。
2. 症状常在夜间或凌晨发作和加重。
3. 症状的强度随时间而改变。
4. 多有诱发因素，包括：病毒感染（感冒）、运动、接触过敏原、天气变化、大笑或刺激物（如：汽车废气、烟雾或刺鼻气味）。
下列呼吸系统症状，若出现，诊断哮喘可能性下降：
1. 以咳嗽为唯一症状，无其他呼吸系统症状
2. 慢性咳痰
3. 气促伴头晕、头晕或外周刺痛（感觉异常）
4. 胸痛
5. 运动诱发的呼吸困难伴喘鸣
病史和家族史
哮喘患者往往在儿童期即开始出现呼吸系统症状、有过敏性鼻炎、湿疹或有哮喘或过敏性疾病家族史，这些临床症状和家族史都增加了哮喘诊断的可能性。但是，这些症状并不是哮喘所特有的，不是所有表型哮喘都会有上述临床症状和病史。接诊合并过敏性鼻炎或特应性皮炎患者时，应特别询问其呼吸系统症状。
体格检查
哮喘患者的体检一般是正常。最可能的体征是听诊时呼气相哮鸣音。哮鸣音也可缺失，或只在用力呼气时出现。重症哮喘发作时，哮鸣音可不出现；这是由于气流严重减少所致，也被称之为「寂静胸」；但此时往往合并其他呼吸衰竭体征。
上气道功能障碍、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、呼吸道感染、气管软化或异物吸入时，也可出现哮鸣音。湿罗音和呼气相哮鸣音不是哮喘的体征。部分患者可有过敏性鼻炎或鼻息肉。
肺功能
哮喘患者往往表现为一个多变可逆的呼气相气流受限，如：肺功能中呼气指标随着时间而改变，改变幅度超过健康人。对同一哮喘患者，哮喘发作时，肺功能可呈阻塞性通气功能障碍；缓解期肺功能可完全正常。相比哮喘症状控制良好患者，哮喘症状控制不佳的患者，肺功能变化更显著。
肺功能试验应在训练有素的工作人员指导下进行，设备应维护良好，定期校准。相比呼气峰流速（PEF），1 秒用力呼气容积（FEV1）更可靠。如果使用 PEF，昼夜 PER 变异率 ≥ 20% 才有意义。
很多其他肺部疾病也可出现 FEV1 下降，但是 FEV1 / FVC 下降才意味着气流受限。研究发现，FEV1 / FVC 通常大于 0.75 - 0.80，儿童通常大于 0.90。若小于上述数值，则考虑气流受限。目前肺功能中也会参考年龄预测值。
临床实践中，常使用 FEV1 或 PEF 改变/变异程度来判定阻塞性肺部病变中气流受限情况。「变异率」是指一段时间内症状和肺功能改善或恶化情况，这可以是指一天（昼夜变异率）、一次随访到另一次随访或季节之间。
「可逆性」是指在使用了速效支气管扩张剂（如：200 - 400mcg 沙丁胺醇），FEV1 或 PEF 水平在数分钟内快速恢复；或有效控制治疗后（如：ICS），呼吸道症状在数天或数周内的改善。
对于有典型呼吸系统症状患者，明确呼气相肺功能存在过度改变是哮喘诊断的必要条件，这包括：
1. 使用支气管扩张剂或控制治疗后，肺功能改善。
2. 运动或支气管激发试验后，肺功能下降。
3. 至少 1 - 2 周内，反复随访肺功能，其改变 / 变异程度超过了正常范围。
图 1 - 2 中详细描述了呼气相肺功能过度改变标准。呼吸道感染时肺功能下降可出现在哮喘患者中，但是并不局限于哮喘患者，健康成人或 COPD 患者也可出现上述改变。
怎样的呼气气流改变可以被诊断为哮喘？
疾病状态和健康状态都可出现肺功能可逆性改变。但是对于合并呼吸系统症状患者，肺功能变异越大，发生越频繁，哮喘的可能性越大（图 1 - 2）。一般情况下，对于合并呼吸系统症状，FEV1 较基线水平改变 > 12% 且绝对值较基线水平改变 > 200 ml，PER 改变 > 20%，可考虑诊断为哮喘。
一般情况下，昼夜 PEF 变异率成人 > 10%，儿童 > 13% 符合气道可逆性改变特点。
若患者有呼吸系统症状，但 FEV1 在正常范围内，则哮喘可能性较小。但是若患者基线 FEV1 > 80% 预测值，使用支气管扩张剂或哮喘控制治疗后肺功能显著改善，则哮喘可能性大大增加。预测的正常值范围（特别是 PEF）有其局限性，因此可以使用患者个人最佳肺功能作为其「正常值」。
什么时候应记录气流受限？
如果可能的话，应在治疗开始前记录肺功能改变、气流受限情况。这是因为随着治疗进行，肺功能改善，变异率逐渐下降。而部分存在长期气流受限患者，其肺功能改变可能变得固定和不可逆。此外，治疗后肺功能改善有助于明确哮喘的诊断。当合并病毒感染或试验前数小时使用 β2 受体激动剂，可使支气管舒张试验出现假阴性。
若没有既往肺功能资料，应根据患者的临床情况，决定是即刻进行哮喘控制治疗还是首先进行诊断性试验。图 1 - 4 介绍了对于已接受哮喘控制治疗患者，如何明确哮喘诊断。
其他试验
（1）支气管激发试验
部分患者可能在行肺功能检查时未发现存在气流受限。为了明确哮喘诊断，可考虑行支气管激发试验来评估气道高反应性。常通过吸入乙酰胆碱、组胺、运动、二氧化碳过度通气或吸入甘露醇来进行激发。这个试验的敏感性尚可，但特异性有限。过敏性鼻炎、囊性纤维化、支气管肺发育异常和 COPD 患者，吸入乙酰胆碱后也可出现气道高反应性。
这说明：对于不使用 ICS 患者，若支气管激发试验为阴性，则可除外哮喘诊断；但是支气管激发试验阳性，则不能确诊哮喘。需同时考虑患者症状和其他临床特征（图 1 - 3）。
（2）变应原检测
若患者既有呼吸道症状，又合并过敏性疾病，则大大增加了过敏性哮喘的可能性。但是并不能以此确诊哮喘，因为这一特点并不存在所有哮喘表型中。可通过皮肤点刺试验或检测血清特异性免疫球蛋白 E（sIgE）水平来明确是否存在过敏状态。皮肤点刺试验一般用于检测环境常见过敏原，简单易行，价格低廉且灵敏度高。
sIgE 检测并不比皮肤测试更可靠，却更昂贵；可作为难以配合、有皮肤病或有过敏反应风险患者的首选。皮肤点刺试验或 sIgE 阳性，并不能意味着就是过敏原引起症状的出现，需结合患者病史来判断过敏原接触与临床症状之间的相关性。
（3）呼出气一氧化氮
部分医院可检测呼出气一氧化氮（FENO）水平。嗜酸性粒细胞哮喘患者 FENO 水平上升，但是非哮喘情况下也会出现 FENO 水平上升（如：嗜酸性粒细胞性支气管炎、过敏性鼻炎）。目前研究尚未证实 FENO 在哮喘诊断中的价值。吸烟和支气管收缩时 FENO 水平下降，病毒感染时 FENO 水平既可上升也可下降。
对于无特异性呼吸系统症状患者（主要是非吸烟者），FENO > 50ppb 时，短期 ICS 治疗疗效较好。但是目前尚无研究评估过低水平 FENO 时，长期使用 ICS 的安全性。因此，目前并不建议通过 FENO 水平来决定是否给予疑似哮喘患者使用 ICS。
鉴别诊断
图 1 - 3 成人、青少年、和 6 - 11 岁儿童哮喘的鉴别诊断
特殊人群哮喘诊断
（1）以咳嗽为唯一呼吸系统症状的患者
可能的诊断包括：咳嗽变异性哮喘、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂导致的咳嗽、胃食管反流病、慢性上气道咳嗽综合症（常称之为「鼻后滴流」）、慢性鼻窦炎和声带功能障碍。咳嗽变异性哮喘患者以慢性咳嗽为主要症状，常有气道高反应性。儿童较常见，夜间症状明显；肺功能基本正常。
对于这些患者，肺功能检查中存在可逆性改变（图 1-2）非常重要。咳嗽变异性哮喘需与嗜酸粒细胞性支气管炎进行鉴别诊断。嗜酸粒细胞性支气管炎患者有咳嗽，痰中嗜酸性粒细胞浸润，肺功能正常，无气道高反应性。
（2）职业性哮喘和工作加重哮喘
工作导致的哮喘常被忽视。哮喘常因工作场所接触的过敏原或增敏剂被诱发或加重（更常见）。职业性鼻窦炎可于哮喘发生一年前起病。有必要对这类哮喘进行早期诊断，因为持续过敏原的接触可能导致不良转归的发生。
大约 5-20% 的成人新发哮喘是职业性哮喘。成人起病哮喘需要详细询问工作情况和过敏原接触情况，甚至包括爱好。询问患者是否在离开工作场所时症状有所缓解（周末或假期）是一个必要的筛选问题。
职业性哮喘的诊断必须客观，因为这会使患者更换工作，甚至对社会经济都可能会产生一定影响。专科转诊是必须的，工作场所中和非工作场所中 PEF 监测有助于明确诊断。第三章会详细介绍职业性哮喘。
（3）运动员
运动员哮喘的诊断需通过肺功能试验进行确诊，通常是支气管激发试验。哮喘诊断时需除外下列情况，包括：鼻窦炎、喉部疾病（如：声带功能障碍）、呼吸功能障碍、心脏疾病和过度训练。
（4）怀孕妇女
应详细询问怀孕和备孕妇女是否有哮喘病史，这样才能给予及时哮喘诊断和治疗（详见第三章）。不建议为明确诊断行支气管激发试验或哮喘降阶梯治疗。
（5）老年人
老年人很难自我感知气流受限，常将呼吸困难视为老年」正常「状态，健康状况较差，体力活动下降；因此哮喘常在老年人中出现漏诊。合并症的存在也使诊断变得困难。心血管疾病或左心衰也会出现劳力性呼吸困难或夜间喘息、呼吸困难和咳嗽，这在老年人中很常见。
详细询问病史和认真完成体格检查，同时结合心电图和胸片表现，有助于明确诊断。也可行血脑钠肽（BNP）检查，通过心超评估心功能。对于既往有吸烟史或者生物燃料接触史的老年人，需考虑 COPD - 哮喘重叠综合症（ACOS）。
（5）吸烟者和戒烟者
临床实践中很难对哮喘和 COPD 进行鉴别诊断，特别对于老年人、吸烟者和戒烟者。有时哮喘和 COPD 可同时存在，即 ACOS。慢性阻塞性肺部疾病诊断、治疗与预防全球策略（GOLD）将 COPD 定义为有慢性呼吸系统疾病症状、有危险因素（如：吸烟）、支气管扩张剂应用后 FEV1 / FVC < 0.7。COPD 患者也常出现肺功能可逆性改变（使用支气管扩张剂后，FEV1上升 > 12%，绝对值增加 > 200ml）。
相比哮喘，COPD 患者中弥散功能下降更常见。既往病史和发病时的临床症状有助于 COPD 和长期哮喘（已进展为固定、不可逆性气流受限）的鉴别诊断。当不能明确诊断时，应及时将患者转诊至专科医生处。因为相比单纯哮喘或 COPD 患者，ACOS 患者转归更差。
（6）已接受哮喘控制治疗患者的哮喘诊断
若患者尚未明确哮喘诊断，应首先通过诊断性试验以明确诊断。很多在一级医院被诊断为哮喘的患者其实并不是哮喘（25% - 35%）。
对于已接受哮喘控制治疗患者，需通过患者的症状和肺功能来明确诊断（图 1 - 4）。对于部分患者，可使用比现有剂量大或小的哮喘控制药物进行试验。如果哮喘诊断仍无法明确，需将患者转诊至专家处以明确诊断。
图 1 - 4：已接受哮喘控制治疗患者的哮喘诊断
图 1 - 5：如何通过降阶梯治疗明确哮喘诊断
（7）肥胖患者
虽然哮喘在肥胖人群中更常见，但是肥胖相关呼吸系统症状与哮喘临床症状类似。对于有劳力性呼吸困难的肥胖患者，需通过客观试验评估患者有无多变可逆气流受限来明确哮喘诊断。有研究发现，肥胖人群和非肥胖人群哮喘误诊率类似（都是 30%）左右。另一个研究发现，肥胖人群容易出现哮喘的漏诊和误诊。
（8）资源匮乏地区人群
在资源匮乏地区，呼吸系统疾病的诊断往往依赖于患者的症状。明确症状及症状持续时间，如：发热、寒战、出汗、体重减轻、呼吸时疼痛及咳血，有助于哮喘、COPD 和慢性呼吸道感染性疾病（如：结核、HIV/AIDS、寄生虫或真菌性肺部疾病）的鉴别诊断。可通过 PEF 监测明确多变气流受限。
在资源匮乏地区，对于疑似哮喘患者，在按需服用 SABA 和常规 ICS 的基础上，结合患者病史以及诊断性治疗（常为 1 周口服激素）前后 PEF 值，可明确哮喘诊断，然后开始长期哮喘治疗。